1. Sospecha de AutoinmunidadLupus Eritematoso SistmicoDr. Jos AntonioOrtega MartellColegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunologa Clnica y Alergia

2. Lupus eritematoso sistmico Objetivos: Historia Fisiopatogenia Diagnstico Tratamiento 3. Historia Descrito por primera vez en el siglo XII Rogerius nombr la enfermedad Lupus(Latn = lobo) Por la semejanza de las manifestacionescutneas con la mordedura de un lobo 4. Historia del Lupus 1828, Biewtt Lupus discoide 1851, Cazenave "lupus eritematoso" coloracin rojiza 1875, Hebra y Kaposi Posible afeccin de rganos internos 1895 a 1903, William Osler Enfermedad multisistmica 5. William Osler (1849 1919)Ensear Medicina junto al enfermo. 6. Historia del Lupus 1932, Marion W. Ropes Primera clnica en artritis y lupus 1941, Paul Klemperer "Enfermedades de la Colgena 1948, Malcolm Hargraves Descubre la clula LE en la medula sea deun paciente con lupus en la clnica Mayo 7. Clulas LE Neutrfilo Ncleo picnticofagocitado Neutrfilos Eritrocitos Plaquetas 8. Historia del Lupus 1949, Philip S. Hench Clnica Mayo Descubri la cortisona (compuesto E) Uso en artritis reumatoide y en lupus 1950 Premio Nobel en Medicina 9. Cambio en Sobrevida de pacientes con LES 90% de Mortalidad 90% de Sobrevida1 de cada 10 sobrevive 1 de cada 10 fallece1950 Esteroides + Inmunosupresores 10. Fisiopatogenia del LES Desarrollo en 3 Fases: Fase I Fase I Falla en regulacin de clulas autorreactivas Fase II Fase II Expansin en sntesis de autoanticuerpos Fase III Fase III Dao a rganos y manifestaciones clnicas Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265283 11. Fisiopatogenia del LES Fase II:Falla en regulacin de clulas autorreactivas Factores Genticos Factores Ambientales Factores HormonalesKyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265283 12. Supresin de linfocitos en el Timo(Seleccin positiva / Seleccin negativa) 13. Supresin de linfocitos T y B(Seleccin negativa: clulas autorreactivas) Induccin de apoptosis: Unin fuerte a Ag propios HLA-I/CD8 HLA-II/CD4 Clulas T reguladoras: Regulacin T y B perifricos 14. Factores Genticos Concordancia en gemelos: Dicigticos= 2 5% Monocigticos= 24 56% Riesgo 8 29 veces mayor Asociaciones con genes: HLA clase II (HLA-DR3) Complemento(C1q, C4, C2) Fc RII, STAT4, IFN- , IL-10, TLR-3, 7, 9 Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265283 15. Factores Ambientales Radiacin solar Luz ultravioleta Infecciones virales Virus Epstein-Barr Hiperactividad clulas B (CD40) Seropositividad en > 90% Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265283 16. Factores Hormonales Mayor frecuencia en en edad frtil Radio : = 6:1 hasta 14:1 No predominio en nios o enancianos Desproporcin hormonal: Estrgenos AndrgenosKyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265283 17. Fisiopatogenia del LES Fase III:Expansin de sntesis de autoanticuerpos Falla en depuracin (apoptosis y CIC) Activacin de TLR con DNA y/o RNA Presentacin de auto Ag y sntesis de auto AbKyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265283 18. Macrfagos y Apoptosis Cambios celulares: Salida de Citocromo C Degradacin citoesqueleto Inversin de fosfatidilserina Fagocitosis Cpos. apoptticos Receptores depuradores (SRA) 19. LESa. Falla en depuracin de CIC y cuerpos apoptticosb. Activacin de TLR por DNA o RNA con liberacin de IFN-c. Presentacinde AutoAg yformacin deAutoAb 20. Hiptesis de autoinmunidad ambiente GenticaFc RIIbLuz U/VDepuracinIgGSRAVirusApoptosisC1q, C2Qumicos Necrosis InflamacinLiberacin de Auto AgPresentacin de Auto AgChen X, et al. Arthritis Research Therapy. 2011;13:1-9 21. Fisiopatogenia del LES Fase IIII:Dao a rganos y manifestaciones clnicas Inflamacin sistmica(constitucionales) Inflamacin local(dao permanente) Exacerbaciones y remisiones Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265283 22. Clasificacin de hipersensibilidadTipo NombreMecanismoEjemplo IInmediata Mediada x IgE Anafilaxia Mediada xIICitotxica Anemia hemolticaIgG/IgM Mediada xIII CICVasculitisIgG/IgMTarda Dermatitis xIV Mediada x cel. Tcelular contactoCoombs R and Gell P. Clinical Aspects of Immunology. Blackwell Sci Pub, Oxford 1963 23. Nueva Clasificacin de hipersensibilidadTipoMecanismoEjemplos Mediada por clulas cebadas Anafilaxia, AsmaI dependiente de IgEalrgica atpicaCitotoxicidad mediada por CitopeniasIIa IgG/IgM y complemento autoinmunes Estimulacin celular mediada Enf. de Graves,IIb por anticuerpos Urticaria autoinmuneMediada por complejos Enf. del suero, III inmunes y complementoVasculitisUzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9 24. Nueva Clasificacin de hipersensibilidadTipo MecanismoEjemplos Mediada por linfocitos Th1 yDiabetes tipo I,IVaMacrfagos Dermatitis x contacto Mediada por linfocitos Th2 y Asma alrgica noIVb EosinfilosatpicaMediada por linfocitos Tc y S. de StevensIVc Apoptosis Johnson y NET Mediada por linfocitos Th17 y Pustulosis exantemticaIVd Neutrfilosy Enf. de Behcet Uzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9 25. Hipersensibilidad en LES Tradicionalmente: Tipo III Actualmente: Tipo I Tipo IIa, IIb Tipo III Tipo IVa, IVb, IVc, IVd 26. Manifestaciones clnicas 27. Inflamacin y dao en LESCrisis convulsivas Glomrulonefritis,Psicosis, mielitis Insuficiencia renal Anemia, Leucopenia, Trombocitopenia, S. antifosfolpidoDerrame pleural, Neumonitis Derrame pericrdico, Infarto, arritmias 28. Criterios para Dx de LES1.Eritema malar2.Lupus discoide3.Fotosensibilidad4.lceras orales5.Artritis no erosiva6.Serositis (pleura, pericardio)7.Alteraciones renales8.Alteraciones neurolgicas9.Alteraciones hematolgicas10. Alteraciones inmunolgicas11. Anticuerpos antinuclearesTan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, et al. Arthritis Rheum 1982;25:1271-7 29. Nefritis Lpica 30-50% de los pacientes Causa ms frecuente de muerte Biopsia renal (Actividad, Cronicidad) Clasificacin OMS (I a VI) 30. Glomerulonefritis de cambios mnimos Ausencia de podocitos 31. Glomerulonefritis membranosaEspculas 32. GN con necrosis focal y semilunas 33. Auto anticuerpos en LES Dirigidos contra productos del ncleo: DNA (doble cadena, una sola cadena) Ribonucleoprotenas Histonas Dirigidos contra coagulacin: Anticoagulante lpico Antiplaquetas Antifosfolpidos 34. Sndrome antifosfolpido Trombosis venosa o arterial SNC, miocardio Perifrica Abortos repetitivos Trombocitopenia Tratamiento =anticoagulantes, PDN, CFA, etc 35. Exmenes Inmunolgicos Auto anticuerpos Anticuerpos antinucleares Anticuerpos anti DNA nativo Anticuerpos anti Sm Anticuerpos antifosfolpido Complemento C3, C4, CH50 36. Anticuerpos antinucleares 37. Anticuerpos Antinucleares 80 90% LES = + Productos del ncleo: Sm DNA nativo SS-A (Ro) DNA desnaturalizado SS-B (La) Histonas RNP Centrmero Scl-70 Ag extrables del ncleo Jo-1 38. Anticuerpos Antinucleares LES, Artritis reumatoide, Uvetis, Sjgren,Esclerodermia, Dermatomiositis, EMTC, Lupusinducido por medicamentos, Infecciones porVirus, Micobacterias, Esquistosomas, SanoANA PositivosTtulo (Dilucin) Poblacin normal Riesgo de autoinmunidad 1:40 30% Poco probable1:1605% Muy probable 39. Anti DNA nativoInmunofluorescencia: Cualitativo Cuantitativo 40. Toma de decisionesAnti Ro +Anti La +Pb S. de SjgrenANA Anti DNAn +positivosAnti Sm + Pb L.E.S. > 1:160Anti histona +Pb lupus like 41. Toma de decisionesResultado Posibilidades ConductaANA + < 1:160 Sano vs Pre-LupusVigilanciaAnti DNAn -InactivoDisminuir TxCH50 normalAnti DNAn + Activo Aumentar TxCH50 bajoAnti DNAn +++Recada Cambiar TxCH50 muy bajo 42. Tratamiento 43. Lupus Eritematoso Sistmico Tratamiento Esteroides Pulsos de Met PDN, PDN VO Inmunosupresores Cloroquina, MTX CFA, Azatioprina, Ciclosporina, Micofenolato mofetil Anticuerpos monoclonales (Rituximab, Belimumab) Gammaglobulina IV, Transplante de clulas madre 44. Micofenolato de Mofetil Precursor del Ac. Micofenlico Inmunosupresor Usos clnicos: Nefritis lpica Uvetis autoinmune Vasculitis de Churg Strauss CellCept (Roche) 45. Interfiere en lasntesis depurinas (Guanina)Bloquea lasntesis del DNA 46. Micofenolato de mofetilo en LES 2007, Moder K. Recadas: Aos previos = 155 Aos de Tx = 9937% Recadas graves: Aos previos = 98 Aos de Tx = 5445% 47. Evolucin del TratamientoCBiofrmacosalMicofenolatoida Ciclofosfamidad EsteroidesdeVida1960 1980 1990 2000 48. Transplante de clulas madre LES grave refractario Estabilizar con MetPDN, CFA, Rituximab GM-CSF para aumentar clulas madre Separar clulas CD34+ Rituximab + Fludarabina + CFA Deplecin leucocitaria Infusin de clulas madre Vigilancia 49. Anticuerpos monoclonales Deplecin linfocitos B(1) rituximab, (2) epratuzumab Reduccin de AbdsDNA(3) LJP 394/abetimus Bloqueo de coestimulacin(4) CTLA4-Ig (abatacept),(5) CD40L (IDEC131) Bloqueo de estimulacin BBhat P, Radhakrishnan J.(6) belimumabKidney Int 2008 Feb;73(3):261-8 50. Nuevos biofrmacos en LES Haubitz M. Biologics. 2010; 4: 263271 51. www.lupus.org 52. www.nlm.nih.gov/medlineplus/tutorials/ 53. drortegamartell@prodigy.net.mx 54. Mensaje Final Exmenes en sospecha de Autoinmunidad: Anticuerpos Antinucleares Anticuerpos anti DNA nativo Anticuerpos anticitoplasma de Neutrfilo C3, C4, CH50 55. www.compedia.org.mx 56. drortegamartell@prodigy.net.mx