EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO

Ed Cont Lab Clín 2006;9:49-56 LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO Santiago Rodríguez-Segade Villamarín Laboratorio Central, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela INTRODUCCIÓN El líquido cefalorraquídeo es una solución compleja producida por las células que revisten los plexos coroideos y por las células ependimales que revisten las superficies ventriculares. En el adulto, el volumen total oscila entre 90 y 150 mL, la mitad intracraneal y la otra mitad intraespinal. En el recién nacido estas cifras oscilan entre 10 y 60 mL. En el adulto cada día se producen aproximadamente unos 500 mL de líquido cefalorraquídeo (20 mL/h), con un recambio aproximado de unas tres veces por día. En condiciones normales, el líquido cefalorraquídeo está bajo una presión de 7 a 15 mm Hg. El líquido cefalorraquídeo tiene cuatro funciones principales: (1) es un amortiguador mecánico que impide traumas, (2) regula el volumen de los contenidos intracraneales, (3) es un medio nutriente del sistema nervioso central, y (4) es un canal excretor para productos metabólicos del sistema nervioso central. El líquido cefalorraquídeo, se diferencia de los fluídos serosos y sinoviales, en la permeabilidad selectiva de las membranas y tejidos adyacentes. Esto se denomina barrera hematoencefálica. Consecuentemente, el líquido cefalorraquídeo no es un ultrafiltrado del plasma. Existe por tanto, un transporte activo entre la sangre, líquido cefalorraquídeo y cerebro, en ambas direcciones, lo que da lugar a que existan concentraciones diferentes de sustancias en cada lugar. Muchos fármacos no pasan al líquido cefalorraquídeo desde la sangre. Electrolitos cómo el sodio, magnesio y cloruro están más concentrados en el líquido cefalorraquídeo que en el plasma, mientras que el bicarbonato, glucosa y urea están menos concentrados. Las proteínas sólo pasan al líquido cefalorraquídeo en cantidades muy pequeñas. Por otra parte, sólo

existen muy pocas células en el líquido cefalorraquídeo normal. OBTENCIÓN DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO Frecuentemente el líquido cefalorraquídeo se obtiene por punción lumbar. El procedimiento, que ha de realizar un médico, implica un daño potencial para el paciente. Las indicaciones para una punción lumbar son las siguientes: - el diagnóstico de la meningitis (bacteriana,

fúngica, micobacteriana y amébica), - el diagnóstico de hemorragia (subaracnoidea,

intracerebral e infarto cerebral), - el diagnóstico de enfermedades neurológicas,

tales cómo: esclerosis múltiple, enfermedades desmielinizantes y el síndrome de Guillain-Barré,

- el diagnóstico y evaluación de una sospecha de malignidad, tal como leucemia, linfoma y carcinoma metastásico

- la introducción de fármacos, medios de contraste radiográficos y anestésicos.

En pacientes con una presión intracraneal aumentada, el mayor riesgo de la punción lumbar es la parálisis o muerte debido a una hernia tonsilar. También existe riesgo de infección por la realización del procedimiento. Una vez que se lleva a cabo una limpieza adecuada de la piel, se anestesia tópicamente y se inserta un catéter en la zona lumbar en el espacio L3-4 o L4-5. Al realizar la punción, se mide manométricamente la presión de apertura. El volumen de la muestra obtenida, va desde unos pocos mL en un niño a 10-20 mL en un adulto. En la Tabla 1, se presenta la lista de pruebas que se solicitan frecuentemente.

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Bioquímica general (volumen: 0,5 a 1,0 mL) Glucosa Proteínas Albúmina Inmunoquímica (volumen: > 2 mL) Cuantificación de inmunoglobulinas totales Perfil electroforético de proteínas Bandas oligoclonales Inmunofijación Microbiología (volumen > 2 mL) Tinción rápida: Gram, tinta china, bacilos ácidorresistentes Aglutinación látex: análisis de bacterias corrientes Cultivo: bacterias (anaeróbico, aeróbico), virus, micobacterias, hongos Reacción en cadena de la polimersa (PCR): algunos organismos virales (virus del herpes simple), tuberculosisVDRL: neurosífilis Hematología (volumen: 0,5-1,0 mL) Recuentos celulares Evaluación leucemia / linfoma Citopatología (volumen: 2 a 4 mL) Evaluación de células malignas

Tabla 1. Recogida de líquido cefalorraquídeo para pruebas frecuentes. La investigación del líquido cefalorraquídeo puede realizarse para evaluar marcadores específicos de una enfermedad, o bien para descartar enfermedades neurológicas, en particular la enfermedad infecciosa. Típicamente, el líquido se recoge en una serie de tres o cuatro tubos estériles, numerados del 1 al 4. Puesto que antes de alcanzar el espacio subaracnoideo se lesiona algún vaso sanguíneo y estructuras de tejido blando, es adecuado descartar una pequeña cantidad de líquido cefalorraquídeo antes de iniciar la recogida del líquido cefalorraquídeo. En cualquier caso, el primer tubo suele estar contaminado con algo de sangre periférica y otros elementos, y aunque suele utilizarse para las determinaciones bioquímicas o serológicas, no se debe utilizar para una evaluación microbiológica. Los recuentos hematológicos suelen hacerse en el primer y cuarto tubo, para comparar los dos por si existe una punción traumática. EXAMEN: EVALUACIÓN DE LOS COMPONENTES Apariencia El líquido cefalorraquídeo es claro e incoloro como el cristal. Se asemeja al agua destilada. El color y la claridad del tubo de la muestra debe

compararse al lado de un tubo con agua frente a una hoja de papel limpia y blanca. Turbidez. La turbidez, es el resultado de la presencia de leucocitos en cantidades elevadas (recuento de leucocitos superior a 200 /µL), o bien de la existencia de bacterias, o de un incremento en las proteínas o en los lípidos. Si se ha inyectado medio de contraste radiográfico, el líquido aparece aceitoso y si se agita aparece turbio. Esta falsa turbidez no se informa. Coágulos. Los coágulos pueden ser el resultado de un aumento del fibrinógeno por una punción traumática. Raramente, los coágulos pueden deberse a un bloqueo subaracnoideo o a una meningitis. Color. Un líquido sanguinolento puede deberse a una punción traumática o a una hemorragia subaracnoidea. Si la sangre del espécimen se debe a una punción traumática, los sucesivos tubos de recogida son cada vez menos hemorrágicos y los últimos casi claros. Si la sangre del espécimen se debe a una hemorragia subaracnoidea, el color del líquido será igual en todos los tubos y presentará xantocromía. Xantocromía. Consiste en la presencia de un color pálido (naranja o amarillo) en el sobrenadante. Entre 1 y 4 horas después de la

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hemorragia subaracnoidea empieza a tener lugar la liberación de hemoglobina desde los eritrocitos hemolizados. Una xantocromía rosa pálido o naranja pálido se debe a la liberación de oxihemoglobina y alcanza el máximo entre 24 y 36 horas, desapareciendo de forma gradual en 4-8 días. Hay que tener en cuenta, que la hemólisis tiene lugar tanto in vivo cómo in vitro, por tanto la valoración de la xantocromía debe de hacerse en la primera hora después de la obtención del líquido cefalorraquídeo para evitar resultados falso-positivos. Si la hemorragia es antigua, el líquido sobrenadante muestra una xantocromía amarilla. El color amarillo se debe a la bilirrubina que se forma a partir de la hemoglobina de los eritrocitos lisados. Aparece a las 12 horas de un episodio hemorrágico, alcanza el máximo en 2-4 días y desaparece luego de forma gradual en 2-4 semanas. Cuando la concentración de proteínas es superior a 1,5 g/L, se puede observar un color similar al color del suero o el plasma. Finalmente, la hemorragia subaracnoidea se asocia con la observación microscópica de eritrofagia, es decir, la ingestión de eritrocitos por macrófagos. Recuentos de eritrocitos y leucocitos De forma general, para los líquidos corporales no se utilizan los recuentos electrónicos, ya que estos instrumentos no están estandarizados para recuentos tan bajos como los que se ven en el líquido cefalorraquídeo. Además existen problemas derivados de la viscosidad (especialmente los líquidos articulares), de la variación en el tamaño celular (especialmente cuando están presentes células tumorales) y de residuos (que generalmente son más elevados que las células). Ya que frecuentemente estos líquidos suelen estar contaminados por microorganismos patógenos, hay que ser cuidadosos para evitar la contaminación, especialmente con las pipetas de dilución y con las cámaras de recuento. Las cámaras deben de desinfectarse antes de su utilización. Si el líquido cefalorraquídeo es de apariencia clara, el recuento de células debe de hacerse sin utilizar líquido de dilución. El recuento ha de hacerse lo más rápido posible, ya que las células se lisan si se prolonga el tiempo de procesamiento. Lo adecuado, es realizar los recuentos en los 30 primeros minutos después de la obtención del espécimen.

Normalmente no existen eritrocitos en el líquido cefalorraquídeo. El valor de referencia de leucocitos en líquido cefalorraquídeo es de 0 a 5/µL. Más de 10/µL se considera patológico. Si el predominio de las células es polinuclear, indica generalmente una infección bacteriana, mientras que la presencia de células mononucleares indica una infección viral. Examen morfológico Cuando el recuento celular es superior a 30 leucocitos/µL, debe hacerse un recuento diferencial de células. El mejor método es utilizar una preparación citocentrifugada. Con éste método, la fracción celular del líquido se concentra y posteriormente se tiñe con colorante de Wright o con otros colorantes para estudios citológicos. Si no se dispone de citocentrifuga, se centrífuga el líquido cefalorraquídeo a 3.000 rpm durante 5 minutos en una centrífuga normal y se hace un frotis con el sedimento. Se seca rápidamente y se tiñe con colorante de Wright. La recuperación de células no es tan buena cómo en el caso de la citocentrifuga, además las células tienden a distorsionarse o dañarse. Independientemente del método de concentración, se cuentan 100 células y se da el porcentaje de cada tipo celular. En algunos casos, las células se identifican sólo cómo polinucleares o mononucleares. Con la citocentrifugación la identificación es más específica. Cualquiera de las células de la sangre pueden identificarse en el líquido cefalorraquídeo. También pueden verse células originales del sistema nervioso central, tales cómo células coroidales, ependimales y otras células mesoteliales. Si se encuentran células tumorales o células poco usuales deben de remitirse para un examen citológico. Examen bioquímico Glucosa La concentración de glucosa en el líquido cefalorraquídeo es un reflejo de la concentración en suero, ya que deriva del mismo por transporte a través de los plexos coroideos y también depende de la utilización intracraneal. De forma general, la concentración de glucosa es aproximadamente un 50-75 % de la concentración en suero. Para una evaluación adecuada de la concentración de glucosa en el líquido cefalorraquídeo, debe de valorarse paralelamente la concentración de glucosa en suero, para evitar errores de interpretación en casos de hipoglucemia o de hiperglucemia.

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Aunque no es un indicador sensible, una glucorraquia reducida puede verse en una meningitis infecciosa (bacteriana, tuberculosa o fúngica), una meningitis neoplásica y una hemorragia subaracnoidea (Tabla 2). En general, se considera que la reducción se debe a la mayor utilización por las células inflamatorias y por el parénquima cerebral adyacente, más que por los organismos microbianos. Proteínas Al igual que en el suero, existe en el líquido cefalorraquídeo una variedad de proteínas en diversas concentraciones: prealbúmina, albúmina, α2-macroglobulina, fibrinógeno, transferrina, ceruloplasmina e inmunoglobulinas. La mayoría de estas proteínas, derivan de la sangre y se transportan al líquido cefalorraquídeo. Otras proteínas son sintetizadas de novo por las células epiteliales de los plexos coroideos. Típicamente, la medida de las proteínas totales en líquido cefalorraquídeo se hace junto con una medida de proteínas totales en suero. Aunque algo inespecífico, la elevación de la proteinorraquia puede indicar o bien una ruptura de la barrera hematoencefálica o bien una síntesis intratecal elevada de inmunoglobulinas. Esto último es de gran significado cuando se quiere hacer el diagnóstico de una enfermedad infecciosa o inflamatoria que implica al sistema nervioso central y diferenciarlo de una participación sistémica. En adultos, las proteínas totales en el líquido cefalorraquídeo oscilan entre 0,15 y 0,45 g/L, pueden llegar hasta 1,50 g/L en recién nacidos y hasta 4 g/L en niños prematuros. La electroforesis de proteínas permite la evaluación de las proteínas que se encuentran en concentraciones elevadas. El líquido cefalo-rraquídeo se distingue del suero en la presencia de una banda de prealbúmina prominente y dos bandas de transferrina (una de las cuales es la forma desializada, conocida cómo proteína tau y se debe a la presencia de neuraminidasa) (Figura 1). Esta técnica, también puede identificar la presencia de “bandas oligoclonales” de inmunoglobulinas. Para descartar la posibilidad de que las proteínas reflejen una producción sistémica, debe hacerse en paralelo una electroforesis en suero. Si se quiere caracterizar de forma más sensible una población de proteínas, debe realizarse una inmunofijación con identificación de proteínas

específicas: transferrina e inmunoglobulinas. Los geles pueden explorarse por densitometría y calcular la concentración de proteínas en las bandas. Alternativamente, puede determinarse la concentración de estas proteínas individuales. Evaluación de la barrera hematoencefálica. Puede utilizarse clínicamente la concentración diferencial de proteínas en el líquido cefalorraquídeo y en el suero. La integridad de la barrera hematoencefálica puede valorarse calculando el índice de la albúmina en líquido cefalorraquídeo y suero. albúmina LCR x 1000 Índice albúmina = ------------------------------------ albúmina suero Un índice albúmina de 9 es consistente con una barrera hematoencefálica intacta, si oscila entre 9 y 14 indica un ligero compromiso de la barrera hematoencefálica, de 14 a 30 un compromiso moderado y de 30 a 100 un compromiso severo. En niños, el índice está elevado hasta aproximadamente los 6 meses de edad. Síntesis intratecal de inmunoglobulinas. Para las inmunoglobulinas en general, o bien para IgG o IgM específicas frente a un antígeno (por ejemplo, el virus herpes simplex), pueden realizarse los siguientes cálculos: IgG líquido cefalorraquídeo Índice IgG = --------------------------------------- IgG suero Un índice IgG mayor de 0,003 es consistente con una síntesis intratecal elevada de inmuno-globulinas. Sin embargo, este cociente no tiene en cuenta la filtración de la barrera hemato-encefálica. Para evitar esto, se calcula el índice IgG/albúmina. IgG LCR /IgG suero IgG/albúmina= --------------------------------------------- Albúmina LCR /albúmina suero Con este cálculo, al incorporar la concentración de albúmina, se corrige la pérdida de proteínas por la barrera hematoencefálica. El intervalo de referencia habitual es de 0,3 a 0,7. Se considera que un índice IgG mayor de 0,7 es consistente con una síntesis intratecal aumentada de inmunoglobulinas.

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Figura 1. Bandas oligoclonales en la esclerosis múltiple. A: suero del paciente, B: líquido cefalorraquídeo del

paciente. C: control con una gammapatía monoclonal. El líquido cefalorraquídeo del paciente contiene dos bandas distintas que no aparecen en el suero. Se observa una banda prominente de prealbúmina. La banda de transferrina, representa la transferrina desializada, también llamada proteína tau y β2-transferrina, es de mayor densidad y migra

hacia la región gamma, hecho característico del líquido cefalorraquídeo. La pequeña cantidad de transferrina dializada apenas se observa en este gel de agarosa.

En individuos normales, la velocidad diaria de síntesis de IgG puede calcularse utilizando la fórmula de Tourtelotte, que tiene en cuenta los cocientes del suero frente al líquido cefalorraquídeo, de la IgG y la albúmina, el volumen de líquido cefalorraquídeo formado en 24 horas que es de 0,5 L y que el cociente de masa molar albúmina/IgG es de 0,43: Síntesis IgG = 0,5 L/día x [(IgGLCR – IgGs/369) – (AlbLCR – Albs/230)] x [(IgGs / Albs) x 0,43] Un valor de síntesis de IgG superior a 8 mg/día (para algunos autores es de 3,5), se interpreta cómo una tasa de síntesis intratecal aumentada. Detección de extravasación Ocasionalmente, surge la cuestión de un escape de líquido cefalorraquídeo y se plantea el diagnóstico diferencial con posibles secreciones de los lagrimales y glándulas serosas. Para distinguir estos dos líquidos, puede evaluarse el líquido recogido de la cavidad nasal o de otros lugares. El líquido cefalorraquídeo es rico en la isoforma desializada de la transferrina (proteína tau, β2-

transferrina), mientras que prácticamente no se detecta en las secreciones serosas: nasales, saliva, lágrimas y sudor. Debe de analizarse paralelamente el suero, por si el paciente presenta esta variante genética anómala en sangre o bien si consume grandes cantidades de alcohol, ya que en esta circunstancia aumenta en sangre la fracción desializada de la transferrina. Examen microbiológico Una evaluación rápida puede realizarse utilizando pruebas de aglutinación en látex, para causas bacterianas corrientes de meningitis y para infecciones por Cryptococcus. También pueden realizarse cultivos bacterianos (aeróbicos y anaeróbicos), fúngicos y víricos. Otros exámenes, tales cómo cultivos de micobacterias, evaluación de la PCR para tuberculosis y entidades víricas (por ejemplo, virus Epstein-Barr) y evaluación serológica para anticuerpos frente a especies de Borrelia.

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El ensayo VDRL es una prueba serológica bien conocida para la sífilis y que se realiza en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, puede ser negativa en el 40 – 50 % de los casos. La prueba fluorescente de absorción del anticuerpo treponémico es más sensible pero menos específica. PATOLOGÍA Meningitis Los neutrófilos son un indicador significativo de meningitis bacteriana, sin embargo también aparecen precozmente en una infección fúngica. Por otra parte, los linfocitos pueden estar elevados junto con los neutrófilos en el escenario de una meningitis bacteriana aguda. Las isoenzimas 4 y 5 de la lactato deshidrogenasa se encuentran elevadas en el líquido cefalorraquídeo en el caso de una meningitis bacteriana, debido a su producción por los granulocitos; mientras que en la meningitis vírica pueden observarse elevaciones de las isoenzimas 1 y 2 debido a su producción en los linfocitos. La concentración de lactato en líquido cefalorraquídeo aumenta en la meningitis bacteriana, pero típicamente no lo hace en las meningitis víricas o asépticas. Encefalitis viral A diferencia de la meningitis, donde la mayor parte del proceso infeccioso y de la respuesta inflamatoria asociada se limita a las meninges, en la encefalitis hay además afectación del parénquima cerebral. La amplificación por PCR de los ácidos nucleicos virales se ha convertido en el procedimiento diagnóstico de elección para muchos tipos de encefalitis viral. Así, un resultado negativo del virus del herpes simple mediante PCR excluye el diagnóstico de encefalitis por virus del herpes simple, a menos que la prueba se haya realizado en una fase muy avanzada de la enfermedad. Con otros virus los resultados son menos claros. Sin embargo, la PCR es hoy día la prueba diagnóstica principal para las infecciones del sistema nervioso central producidas por citomegalovirus, virus Epstein-Barr, virus varicela zoster y enterovirus.

Esclerosis múltiple En la mayoría de los pacientes con esclerosis múltiple se observa un índice IgG / albúmina mayor de 0,27, un índice IgG mayor de 0,7 y una tasa de síntesis de IgG mayor de 8. La sensibilidad es elevada en pacientes clasificados clínicamente como esclerosis múltiple “definitiva”, pero es más baja en pacientes con esclerosis múltiple “posible”. Para el diagnóstico de esclerosis múltiple se hace un estudio de bandas oligoclonales por electroforesis. Para descartar la posibilidad de que el paciente tenga una gammapatía monoclonal que aparecería en el líquido cefalorraquídeo, debe realizarse paralelamente un proteinograma en suero. En el 75 al 90 % de los pacientes se identifican dos o más bandas oligloconales. Al comienzo de la enfermedad pueden no encontrarse bandas oligoclonales, y en algunos pacientes el número de bandas puede aumentar con el tiempo. Tumor pineal o hipotalámico En el escenario de un tumor pineal con o sin un tumor hipotalámico concomitante, y particularmente si es un niño, el diagnóstico diferencial incluye un tumor germinal. Si la α-fetoproteína o la gonadotropina coriónica en suero no están claramente elevadas, es de interés su determinación en el líquido cefalorraquídeo para descartar claramente un tumor germinal. Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob En el diagnóstico de la demencia, el uso de la evaluación de la proteína 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo se ha considerado útil para confirmar o rechazar el diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. Concentraciones elevadas de esta proteína neuronal se ha encontrado que correlacionan razonablemente bien con el desarrollo de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. Sin embargo, elevaciones de la proteína 14-3-3 en líquido cefalorraquídeo también están presentes en casos de infarto y encefalitis y ocasionalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia fronto-temporal, enfermedad de Lewy y meningitis carcinomatosa, de tal forma que la interpretación debe hacerse con cautela.

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Hemorragia subaracnoidea En la evaluación del líquido cefalorraquídeo en algunos pacientes con hemorragia subaracnoidea es muy importante el diagnóstico diferencial con una punción traumática. Aparte de lo ya indicado, se ha demostrado que la cuantificación espectrométrica de productos de la degradación de la hemoglobina es una herramienta útil para el diagnóstico diferencial. Algunos estudios sugieren que la determinación del dímero-D sería importante en el diagnóstico diferencial de la punción lumbar traumática (negativo) y de la hemorragia subaracnoidea (positivo) y posiblemente de otras hemorragias intracraneales. Encefalopatía hepática En el sistema nervioso central una gran proporción del amonio es secuestrado por el α-cetoglutarato para formar glutamina. El intervalo

de referencia de glutamina en líquido cefalorraquídeo es de 0,3 a 1,4 mmol/L, concentraciones superiores a 2,45 mmol/L casi siempre se asocian con síntomas de encefalopatía metabólica. El coma hepático puede verse con concentraciones entre 1,75 y 6,65 mmol//L. Las concentraciones de glutamina también pueden encontrarse significativamente incremen-tados en la sepsis y en la insuficiencia respiratoria hipercápnica, por tanto, las concentraciones elevadas de glutamina en el líquido cefalorraquídeo no son patognomónicas de enfermedad hepática. El amonio y el α-cetoglutarato en el líquido cefalorraquídeo también se han utilizado para evaluar la encefalopatía hepática, sin embargo, ya que no son más sensibles ni específicos que la glutamina, generalmente se prefiere la glutamina, que por otra parte es más fácil de medir.

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EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO COMITÉ DE EDUCACIÓN D. Balsells (presidenta), F. Canalias, M. Gassó, A. Moreno, P. Munujos, M. Rodríguez, MC. Villà Depósito legal: B-4063912005 ISBN: 84-89975-20-5 Imprenta: Multitex SL Mayo 2006