Lactoferrina y Lactoferrina y prevención del prevención del

cáncercáncer

Alumna: Erica Pitaro Alumna: Erica Pitaro HoffmanHoffman

Lactoferrina (LF):

• Glicoproteína multifuncional que Glicoproteína multifuncional que presenta la capacidad de unir hierropresenta la capacidad de unir hierro. .

• Compuesto de la familia transferrina.Compuesto de la familia transferrina.• Encontrada predominantemente en Encontrada predominantemente en

los productos de las glándulas los productos de las glándulas exocrinas localizadas en las entradas exocrinas localizadas en las entradas de los sistemas digestivos, de los sistemas digestivos, respiratorios, y reproductivos, respiratorios, y reproductivos, teniendo un papel en la defensa no teniendo un papel en la defensa no específica contra la invasión de específica contra la invasión de patógenos. patógenos.

• Varios papeles fisiológicos han sido Varios papeles fisiológicos han sido atribuidos a LF: atribuidos a LF: – Regula la homeostasis del hierroRegula la homeostasis del hierro– Recibe la defensa contra la infección y la Recibe la defensa contra la infección y la

inflamación. inflamación. – Regula el crecimiento celular y la Regula el crecimiento celular y la

protección contra el desarrollo de cáncer protección contra el desarrollo de cáncer y la metástasis.y la metástasis.

– Transporta metales. Transporta metales. – Actúa como proteína de defensa no Actúa como proteína de defensa no

específicaespecífica– Componente abundante de los Componente abundante de los

neutrófilos y puede ser liberada al neutrófilos y puede ser liberada al plasma sanguíneo por la acción de éstos. plasma sanguíneo por la acción de éstos.

Introducción:Introducción:Introducción:Introducción:• Varios compuestos provenientes de los alimentos que

comemos están entre los agentes quimiopreventivos más prometedores que están siendo evaluados.

• “Quimioprevención” :– Utilización de sustancias químicas con el objetivo de prevenir,

interrumpir, o invertir el proceso cancerígeno.

• La carcinogénesis es un proceso gradual, que por lo general lleva años en los individuos, hay una gran oportunidad de intervenir y prevenir el desarrollo de cáncer.

• Se espera que el uso de los agentes quimiopreventivos esté extendido por toda la población en general.

• Por lo tanto, ellos tienen que ser:– No tóxicos– Baratos– Disponibles para el empleo por vía oral.

• Forma parte de una proteína de la leche que Forma parte de una proteína de la leche que podría prevenir el cáncer.podría prevenir el cáncer.

• Es conocida por su acción inhibitoria sobre la Es conocida por su acción inhibitoria sobre la proliferación de las células, además de su proliferación de las células, además de su poder antiinflamatorio y capacidad poder antiinflamatorio y capacidad antioxidante.antioxidante.

• En estudios in vivo e in Vitro han sido descritos En estudios in vivo e in Vitro han sido descritos sus poderes anticancerígenos.sus poderes anticancerígenos.

• Sin embargo, no se sabe si su administración Sin embargo, no se sabe si su administración provoca absorción intestinal, y si esto ejerce provoca absorción intestinal, y si esto ejerce su efecto protector en el sitio donde se espera, su efecto protector en el sitio donde se espera, sobre todo en el caso de enfermedades que sobre todo en el caso de enfermedades que ocurren en sitios distantes de la extensión ocurren en sitios distantes de la extensión gastrointestinal.gastrointestinal.

Lactoferrina:Lactoferrina:

• Muchos componentes de alimentos biológicamente activos como proteínas, péptidos, lípidos, y otras sustancias, sobreviven los procesos digestivos y pueden entrar en la circulación. Así, es posible que al absorberse péptidos intactos puedan ejercer actividades biológicas durante la salud y la enfermedad.

• Lactoferricina (LFCIN) es un fragmento de péptido producido por la hidrólisis ácida de LF. Aunque LFCIN ha atraído un interés considerable debido a su actividad antimicrobiana, pruebas recientes indican que LFCIN administrado oralmente o subcutáneamente, posee una potente actividad in vivo contra células del cáncer, inhibiendo la metástasis, angiogenesis, y el crecimiento de tumor.

• Los mecanismos por los cuales LFCIN ejerce su acción son todavía desconocidos.

Presencia de Lactoferrina y Presencia de Lactoferrina y estructuraestructura

Presencia de Lactoferrina y Presencia de Lactoferrina y estructuraestructura

• Los miembros de la familia transferrina son: – LF– Suero transferrina– Ovotransferrina.

• Estas proteínas son glicoproteínas que tienen un 50- 70 % de identidad de la secuencia. Entre LF y suero transferrina la identidad de secuencia está alrededor del 60 % y entre LF diferentes especies está alrededor del 70 %, por ejemplo LF bovina (bLF) comparte un 69% de amino-ácido identidad con LF humana (hLF).

• Diversos estudios muestran que no existe diferencia entre la actividad antibacteriana de la lactoferrina humana (hLF) y la lactoferrina bovina (bLF). Es por ello que la principal fuente comercial de LF es la leche bovina.

• La tabla muestra una selección de las cantidades de LF en varios fluidos biológicos:

• Es en la leche y particularmente en su calostro, donde se encuentra en mayor concentración (7 g/L en calostro humano). La lactoferrina se encuentra también en los neutrófilos y en pequeñas cantidades en el plasma sanguíneo (0.2 μg/L).

• Se piensa que la LF plasmática tiene dos orígenes, el primero es la liberación por parte de los neutrófilos, en respuesta al ataque microbiano. Por otro lado, la LF que ha cumplido su vida media, es transportada a través de la sangre hacia el hígado, donde es reconocida por receptores específicos que la retiran de la circulación.

• La molécula de LF está integrada por una cadena polipeptídica simple, plegada en dos lóbulos globulares simétricos (lóbulos N y C) conectados por una región bisagra.

• Cada lóbulo es capaz de unir un átomo de Fe+2 o Fe+3, aunque también puede unirse a iones Cu+2, Zn+2 y Mn+.

Expresión génica y Expresión génica y regulaciónregulación

Expresión génica y Expresión génica y regulaciónregulación

• LF se encuentra en la superficie de la LF se encuentra en la superficie de la mucosa.mucosa.

• LF es un estrógeno inducible en el LF es un estrógeno inducible en el tejido uterino. tejido uterino.

• Se corrobora la presencia de LF en la Se corrobora la presencia de LF en la extensión reproductiva humana ya extensión reproductiva humana ya que ha sido localizada en la próstata que ha sido localizada en la próstata y la vesícula seminal de machos y es y la vesícula seminal de machos y es una proteína principal del esperma una proteína principal del esperma humano.humano.

• Hay pocos estudios sobre la regulación de Hay pocos estudios sobre la regulación de la expresión génica de LF mediada por la expresión génica de LF mediada por hormonas.hormonas.

• Múltiples caminos y diversas proteínas Múltiples caminos y diversas proteínas reguladoras regulan la expresión génica reguladoras regulan la expresión génica de LF en una manera positiva o en de LF en una manera positiva o en negativa. negativa.

• Aunque el mecanismo de regulación sea Aunque el mecanismo de regulación sea todavía desconocido, los factores todavía desconocido, los factores implicados en la expresión génica de LF implicados en la expresión génica de LF podrían proporcionar pistas en cuanto a podrían proporcionar pistas en cuanto a donde es necesaria LF y bajo que donde es necesaria LF y bajo que condiciones.condiciones.

Lactoferrina: Lactoferrina: metabolismo y metabolismo y

receptoresreceptores

Lactoferrina: Lactoferrina: metabolismo y metabolismo y

receptoresreceptores • En adultos humanos y animales,

parte de la lactoferrina administrada oralmente se degrada en péptidos bioactivos, debido a la acción de la pepsina. Adicionalmente, la absorción intestinal de LF que permanece intacta es muy pequeña.

• Se cree en estos casos, que el mecanismo de protección de la LF sea el de activar al sistema inmune.

• La lactoferrina es capaz de influir en la respuesta inmune sistémica de diferentes maneras a través de:

•Regulación de la actividad de los macrófagos y proliferación de linfocitos, mediante mecanismos aún no elucidados.

•Su acción más importante se relaciona con los neutrófilos polimorfonucleares; estas células, además de actuar como fagocitos, son capaces de descargar gránulos de lactoferrina en el plasma sanguíneo, poniéndolas en contacto con los microorganismos invasores

• Los gránulos de los neutrófilos de LF Los gránulos de los neutrófilos de LF pueden ser secretados en los tejidos pueden ser secretados en los tejidos circundantes o en la sangre, o pueden circundantes o en la sangre, o pueden fundirse con fagosomas.fundirse con fagosomas.

• Los niveles de LF en el plasma Los niveles de LF en el plasma generalmente aumentan en la generalmente aumentan en la sobrecarga de hierro, la inflamación, sobrecarga de hierro, la inflamación, enfermedades infecciosas, y durante enfermedades infecciosas, y durante el desarrollo de tumor, demostrando el desarrollo de tumor, demostrando ser un estimulador multifactor en el ser un estimulador multifactor en el mecanismo para la liberación de mecanismo para la liberación de neutrófilos de LF. neutrófilos de LF.

• Retiro de la circulación de LF:– LF puede ser quitada de la circulación, así

como de los espacios intersticiales, mediado por un receptor en células fagocitarias como macrófagos, monocitos, y otras células R (del sistema reticuloendotelial), con la transferencia subsecuente del hierro a ferritina.

– Sin embargo, hay un modelo alternativo que dice que las células de LF son limpiadas de la circulación por células del hígado y bazo.

– Todavía no se estableció si LF, como transferrina, es reciclada.

• La superficie de la molécula LF tiene varias regiones con altas concentraciones de carga positiva, este es uno de los rasgos que distingue LF de otra transferrina.

• Otras transferrinas no comparten la actividad bactericida, porque ellas carecen de los rasgos superficiales necesarios. Otra concentración principal de carga positiva está en la región de interlóbulo, asociada con la hélice que une los dos lóbulos

Lactoferrina: Lactoferrina: funcionesfunciones

Lactoferrina: Lactoferrina: funcionesfunciones

Rol fisiológico Mecanismo

Absorción del hierro Incremento de la solubilidad y de la respuesta mediada por receptores.

Antioxidante Limpiador de hierro

LF tiene la habilidad de mejorar las membranas de las células,

esta habilidad previene de la peroxidación lipídica mediada por hierro.

Antimicrobiano LF tiene una poderosa capacidad de unir hierro y muestra una fuerte

interacción con otras moléculas de la superficie de la célula.

Antiviral Previene del ataque de virus, inhibe la replicación de los mismos

Bloquea la interacción célula-virus

Anti-inflamatorio LF modula la migración, maduración y función de las células inmunes

Inmuno modulación a nivel molecular y a nivel celular.

Actúa sobre capa de LPS y estimulación de células NK.

Reduce las citoquinas proinflamatorias.

Anti cancer Regula la actividad de células NK (Natural Killer).

Modula la expresión de las proteínas G1

Inhibe el mediador de angiogenesis VEGF(165).

• LF además:– Colabora a elevar el número y aumentar

la actividad de linfocitos T, B (además de asegurar su maduración) y células NK

– Estimula la liberación de citoquinas– Aumenta la actividad fagocitaria y

citotoxicidad de monocitos/macrófagos– Eleva la expresión de varios tipos de

receptores celulares.• La habilidad de LF de adherirse a la

superficie de la célula podría aumentar la alterada respuesta inmune.

Lactoferrina y el Metabolismo de hierro

• No hay pruebas específicas de que LF No hay pruebas específicas de que LF juegue un papel como una molécula de juegue un papel como una molécula de transporte de hierro o esté implicada en el transporte de hierro o esté implicada en el metabolismo de hierro. Sin embargo, es metabolismo de hierro. Sin embargo, es consensual que LF influye en la consensual que LF influye en la disponibilidad de hierro.disponibilidad de hierro.

• El hierro es un elemento necesario para El hierro es un elemento necesario para muchas funciones metabólicas de las muchas funciones metabólicas de las células incluyendo la proliferación de la células incluyendo la proliferación de la misma. misma.

• Células y organismosCélulas y organismos::– Desarrollaron mecanismos implicados en la respuesta y Desarrollaron mecanismos implicados en la respuesta y

almacenaje de hierro para facilitar la utilización de este almacenaje de hierro para facilitar la utilización de este elemento en procesos metabólicos y en la proliferación de elemento en procesos metabólicos y en la proliferación de célula y al mismo tiempo mantener las concentraciones de célula y al mismo tiempo mantener las concentraciones de hierro libres a mínimo. hierro libres a mínimo.

– En procesos fisiológicos normales, la respuesta de hierro, el En procesos fisiológicos normales, la respuesta de hierro, el almacenaje, y la utilización son regulados con cuidado.almacenaje, y la utilización son regulados con cuidado.

• El daño celular que proviene de radicales libres, El daño celular que proviene de radicales libres, generados por el hierro disponible, es mantenido en un generados por el hierro disponible, es mantenido en un nivel bajo por las defensas celulares y sistemas de nivel bajo por las defensas celulares y sistemas de reparación de ADN.reparación de ADN.

• Aunque son aceptados la suplementación de hierro y el Aunque son aceptados la suplementación de hierro y el enriquecimiento con hierro de productos alimenticios, enriquecimiento con hierro de productos alimenticios, existen preocupaciones persistentes sobre efectos existen preocupaciones persistentes sobre efectos potenciales colaterales ya que:potenciales colaterales ya que:– El hierro realza la carcinogénesis mamario y de colon en El hierro realza la carcinogénesis mamario y de colon en

roedores. roedores. – Las cantidades elevadas de hierro en el cuerpo aumentan el Las cantidades elevadas de hierro en el cuerpo aumentan el

riesgo de varios tipos de cáncer porque la proliferación del riesgo de varios tipos de cáncer porque la proliferación del tumor requiere hierro, y por lo tanto en el tejido del tumor tumor requiere hierro, y por lo tanto en el tejido del tumor aumenta la cantidad del receptor de transferrina y los niveles aumenta la cantidad del receptor de transferrina y los niveles de ferritina.de ferritina.

Lactoferrina y cáncer humano

• Las propiedades de ligar hierro de LF Las propiedades de ligar hierro de LF pueden contribuir a sus capacidad de pueden contribuir a sus capacidad de ser “antitumor”, el hierro libre se ser “antitumor”, el hierro libre se puede interpretar como un promotor puede interpretar como un promotor mutagénico por inducir daño oxidativo mutagénico por inducir daño oxidativo en la estructura del ácido nucleico. en la estructura del ácido nucleico.

• Se piensa que LF puede unirse al hierro Se piensa que LF puede unirse al hierro en los tejidos, reduciendo el riesgo de en los tejidos, reduciendo el riesgo de oxidación. Además, las hormonas oxidación. Además, las hormonas estrogénicas parecen regular la estrogénicas parecen regular la respuesta de hierro y su utilización en respuesta de hierro y su utilización en procesos es proliferativo.procesos es proliferativo.

• Se necesitan investigaciones mas detalladas acerca de la regulación del metabolismo de hierro mediado por estrógenos.

• Los tumores así pueden surgir en células, que son dañadas por tales procesos y que al mismo tiempo son estimuladas para proliferar por la hormona en mecanismos mediados por receptor.

• La contribución posible de hierro a lesiones genéticas y a la proliferación de célula indica que este elemento juega un papel crucial en el desarrollo de neoplasmas dependientes del estrógeno como cánceres mamarios o uterinos.

• Tal desarrollo de tumor hormono-responsable puede ser prevenido por la quelación del hierro.

• Otra posibilidad es la restricción de entrada en la dieta de hierro y suplementos dietéticos con hierro, o la suplementación de dieta con LF, como la parte de una estrategia de reducir el desarrollo de tumor.

• Según diversos estudios la administración oral de LF aparece ser de interés potencial como una modalidad de tratamiento anti-angiogenesis.

LF además:• Colabora a elevar el número y

aumentar la actividad de linfocitos T, B (además de asegurar su maduración) y células NK.

• Estimula la liberación de citoquinas.• Aumenta la actividad fagocitaria y

citotoxicidad de monocitos/macrófagos

• Eleva la expresión de varios tipos de receptores celulares.

Lactoferrina como Lactoferrina como agente agente

quimiopreventivoquimiopreventivo

Lactoferrina como Lactoferrina como agente agente

quimiopreventivoquimiopreventivo • El empleo de agentes quimiopreventivos,

debería seguir indicaciones apropiadas basadas en la información confiable en cuanto a una beneficiosa promoción preventiva teniendo en cuenta los efectos adversos o tóxicos.

• Una continuación cuidadosa de pacientes o poblaciones durante y después de la administración de agentes quimiopreventivos es necesaria para la evaluación eficaz.

• Para el empleo masivo, los agentes requieren una aprobación segura basada en una toxicidad a largo plazo o en pruebas de carcinogenicidad.

• El empleo natural de este tipo de compuestos son ventajosos porque la mayor parte de ellos son ingeridos rutinariamente como componentes de alimentos tales como la fibra, los ácidos grasos insaturados, carotenoides, flavonoides, compuestos fenólicos, sobre todo polifenoles, y ahora bLF.-bLF como un ingrediente de alimentos, porque hay una historia larga dietética de su empleo.

• El efecto protector de LF contra carcinogénesis químicamente inducido, el crecimiento de tumor, y/o la metástasis ha sido demostrado en un número creciente de experimentos en animales, dirigido a órganos específicos, como el esófago, la lengua, el pulmón, el hígado, el colon, y la vejiga.

• A pesar de pruebas que se realizaron acerca de LF poco se conoce acerca de:Su actividad de anticáncer contra tumores

establecidos.Su capacidad de resistir a una quimioterapia.Los mecanismos inmunes por los cuales es

mediada su actividad de antitumor.

• LF también fue encontrado para estimular la producción y la activación de varias células inmunes, incluyendo linfocitos y células NK, además del aumento de la sensibilidad de célula objetivo frente a la lisis de NK.

La producción de La producción de lactoferrina y sus lactoferrina y sus

derivados:derivados:

La producción de La producción de lactoferrina y sus lactoferrina y sus

derivados:derivados: • Es muy difícil lograr una producción industrial Es muy difícil lograr una producción industrial

de LF.de LF.• Hay muchos problemas implicados en la Hay muchos problemas implicados en la

fabricación de LF de alta pureza, incluyendo:fabricación de LF de alta pureza, incluyendo:– La necesidad de la fabricación en serie.La necesidad de la fabricación en serie.– La reutilización de los materiales de leche La reutilización de los materiales de leche

residuales después del aislamiento de LF.residuales después del aislamiento de LF.– Un proceso relativamente simple de la fabricación.Un proceso relativamente simple de la fabricación.– Altos niveles de estabilidad y saneamiento del Altos niveles de estabilidad y saneamiento del

equipo de planta.equipo de planta.

• Hoy día, LF de alta pureza es fácil de Hoy día, LF de alta pureza es fácil de conseguir utilizando cromatografía y conseguir utilizando cromatografía y microfiltración, entre otras técnicas.microfiltración, entre otras técnicas.

• LF existe como una proteína catiónica LF existe como una proteína catiónica en la leche y el suero, fácilmente es en la leche y el suero, fácilmente es adsorbida a una resina y luego es adsorbida a una resina y luego es diluida usando soluciones salinas. La diluida usando soluciones salinas. La dilución cruda de LF es entonces dilución cruda de LF es entonces desalada y concentrada usando desalada y concentrada usando ultrafiltración y membranas de ultrafiltración y membranas de diálisis, luego es sometida a diálisis, luego es sometida a pasteurización.pasteurización.

• Mientras se realizan esfuerzos para Mientras se realizan esfuerzos para desarrollar la fabricación de la método desarrollar la fabricación de la método práctico para la pasteurización de LF, práctico para la pasteurización de LF, Abe et. Al encontraron que LF es Abe et. Al encontraron que LF es estable al tratamiento térmico en estable al tratamiento térmico en condiciones ácidas, mientras el condiciones ácidas, mientras el tratamiento térmico en un pH neutro tratamiento térmico en un pH neutro causa desnaturalización de la proteína.causa desnaturalización de la proteína.

• La suplementación de LF es utilizada y comercializada en:– Fórmulas infantiles– Leche– Leche desnatada– Yogur– Chicles– Suplementos alimenticios

ConclusionesConclusiones::

ConclusionesConclusiones::

• Existen evidencias de que la dieta es un factor exógeno clave que afecta la incidencia de muchas enfermedades crónicas.

• Existen varios compuestos que comemos están entre los agentes quimiopreventivos más prometedores que están siendo evaluados.

• El empleo natural de compuestos, como por ejemplo LF, es ventajoso porque la mayor parte de ellos son ingeridos rutinariamente como componentes de alimentos y por lo tanto ellos son seguros.

• Gran cantidad de aspectos interesantes de LF, a saber su papel sobre la homeostasis del hierro y la defensa de contra infecciones, inflamaciones y cáncer, ha conducido a una amplia gama de usos potenciales en el campo médico.

• El efecto protector de LF contra carcinogénesis químicamente inducido, el crecimiento de tumor, y/o la metástasis ha sido demostrado en un gran número de estudios en animales, sugiriendo así su potencial gran empleo terapéutico en la prevención de enfermedad de cáncer y/o el tratamiento.

• Sin embargo, muchos datos disponibles han sido sacados de estudios donde fueron usadas altas dosis de LF no homólogo de pureza desconocida y a las cuales los tejidos en nuestros cuerpos nunca podrían ser expuestos, por lo tanto todas las extrapolaciones requieren una interpretación cuidadosa de los resultados.

• A pesar de las pruebas de que LF posee actividad quimiopreventiva, su actividad de anticáncer contra tumores establecidos, capacidad a la potencial quimioterapia, y los mecanismos inmunes por los que su actividad de antitumor es mediada, todavía son en gran parte desconocidos.

MUCHAS GRACIAS!!!MUCHAS GRACIAS!!!