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Validación del Índice de Salud Prostática en un modelo predictivo de

Cáncer de Próstata

ANGELES SANCHÍS BONET

Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

“IMPORTANCIA

del Cáncer de Próstata


TASAS ESTANDARIZADAS DE INCIDENCIA Y MORTALIDAD

X 100.000 VARONES/AÑO

Tasa estandarizada deINCIDENCIA

Tasa estandarizada deMORTALIDAD


“El HITO

en el Cáncer de Próstata


INCONVENIENTES

• Número elevado de biopsias innecesarias

• Su uso como screening ha dado lugar a un

aumento en la incidencia de diagnóstico y

sobretratamiento del Cáncer de Próstata

(PLCO, ERSPC)

• Discreta diminución en la mortalidad por

Cáncer de próstata. ERSPC 0.79 (0.69-0.91)

ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECIFICO

PSA

SEGUIMIENTO DE LA

ENFERMEDAD

La FDA aprobó su uso en 1986

DIAGNÓSTICO PRECOZ

La FDA aprobó su uso en 1991

Marcador ORGANO-

ESPECÍFICO

pero NO CÁNCER ESPECÍFICO


“Búsqueda de

NUEVOS Biomarcadores


QUÉ ESproPSA o [-2] proPSA

• DÓNDE SE DETERMINA: En suero

• INDICE DE SALUD PROSTÁTICA: PHI=p2PSA / fPSA x 𝐭𝐏𝐒𝐀antígeno próstatico total (tPSA), fracción libre de PSA (fPSA), [-2] proPSA (p2PSA)

• PRECAUCIONES

No puede usarse cuando hay

antecedentes de toma de la 5 α-

reductasa en los 6 meses previos, y

antecedentes de infección de tracto

urinario inferior o manipulación de

mismo también en los 6 meses previos.


ESCENARIOS EN LOS QUE [-2] proPSA HA MOSTRADO SU

UTILIDAD

1

2

3

Predicción hallazgos biopsias

Disminución en la tasa de falsos positivos

Predicción hallazgos piezaprostatectomía radical

AHORRO EN BIOPSIAS

CÁNCER VS NO CANCER

GRADO DE GLEASON

MEJORA CLASIFICACION

DEL TUMOR


PRINCIPALES ESTUDIOS PUBLICADOS DIAGNÓSTICO

CÁNCER DE PRÓSTATA

Referencia N PSA (ng/ml)

Área bajo la curva

PSA PSAl %PSAl p2PSA %p2PSA PHI

Griffin 2010

Jansen 2010

Guazzoni 2011

Stephan 2013

Catalona 2011

Na 2014

Perdona 2013

Lazzeri 2012

Ng 2014

74

756

268

1362

892

636

160

222

230

1,5-10

2-10

2-10

1,6-8

2-10

Anormal

Anormal

Anormal

4-10

0,50

0,58

0,53

0,56

0,52

0,61

0,51

0,52

0,55

-

0,58

0,58

-

0,61

-

0,59

0,59

0,54

0,68

0,67

0,58

0,60

0,65

0,65

0,61

0,60

0,57

-

0,61

0,59

0,63

0,56

-

0,57

0,56

0,65

0,76

0,71

0,76

0,72

-

0,72

0,68

0,72

0,77

0,77

0,75

0,76

0,73

0,70

0,88

0,71

0,67

0,78

Adaptado de Lin et al : Eur Urol 2017; 72(3):448-54


RELACIÓN PHI Y GRADO DE GLEASON DE LA BIOPSIA

Rango PHI Grado Gleason biopsia

< 7 ≥ 7

0-24,9

25- 34,9

35-54,9

≥ 55

34 (73,9)

74 (71,8)

116 (69,9)

66 (57,9)

12 (26,1)

29 (28,2)

50 (30,1)

48 (42,1)

Adaptado de Catalona et al : J Urol 2011; 185(5):1650-

5

PHI for high-grade

PCa


Validación del Índice de Salud Prostática en un modelo predictivo de

Cáncer de Próstata


OBJETIVOS

OBJETIVO PRINCIPAL

Validar un modelo predictivo de

Cáncer de Próstata que incorpora el

biomarcador [-2] proantígeno

prostático específico a través del

Índice de Salud Prostática (PHI) en

la toma de decisión para realizar una

biopsia de próstata

OBJETIVO SECUNDARIO

Analizar la utilidad clínica de dicho

modelo


MATERIAL Y MÉTODOS

VARONES

Se aisló suero de 197 varones con indicación de biopsia de próstata.

INCLUSIÓN

Como criterio de inclusión en este estudio se fijó un PSA 2-20 ng/ml y/o la presencia de un tacto rectal sospechoso en varones de más de 45 años.

EXCLUSIÓN

Se excluyeron para el estudio a los pacientes con antecedentes de toma de inhibidores de la 5-αreductasa en los últimos 6 meses y pacientes con antecedentes de infección de tracto urinario y/o manipulación del tracto urinario inferior en los 6 meses previos a la indicación de biopsia.

DETERMINACIÓN

Se determinó antígeno próstatico total (tPSA), fracción libre de PSA (fPSA), [-2] proPSA(p2PSA) y PHI mediante el test de inmunoanalisis Access Hybritech de Beckman Coulter.

PHI=p2PSA / fPSA x tPSA

MODELOS

Se crearon dos modelos predictivos:- Modelo PSA (edad, tacto

rectal, biopsia previa y tPSA- Modelo PHI (edad, tacto

rectal, biopsia previa y PHI).

ANÁLISIS

Se analizó el rendimiento de PHI mediante índices de fiabilidad, análisis de discriminación, regresión logística, calibración interna, gráficos de dispersión y curvas de decisión.


RESULTADOS


DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA

Todos Sin Cáncer Con Cáncer p

Número de pacientes 197 (100) 112 (57) 85 (43)

Edad (años) 68 (62-71) 67 (61-70) 70 (65-74) < 0.001Tacto rectal n(%)

No sospechosoSospechoso

112 (57)85 (43)

88 (66)24 (38)

46 (54)39 (46)

< 0.001

Biopsia previa n(%)No

Sí171 (87)26 (13)

96 (86)16 (14)

75 (88)10 (12)

0,6

Volumen prostático (cc) 39 (27-54) 44 (28-58) 37 (26-46) 0,005Grado de Gleason n (%)

≤ 67

≥ 8

N/AN/AN/A

N/AN/AN/A

41 (48)25 (29)19 (23)

tPSA (ng/ml) 5.8 (4.4,0-7.8) 5.7 (4.1-7.7) 6.2 (4.6-7.9) 0.10

fPSA (ng/ml) 0.67 (0.45-1.03) 0.67 (0.4-1.1) 0.69 (0.47-0.96) 0.90

%fPSA 0.11 (0.08-0.16) 0.13 (0.09-0.18) 0.10 (0.07-0.13) < 0,001

p2PSA (pg/ml) 16.9 (11.4-26.8) 13.8 (9.3-23.6) 20.3 (13.6-31.6) <0.001

%p2PSA 25.94 (17.6-39.2) 20.94 (14.4-32.8) 34.2 (24.9-43.9) <0.001

PHI 57.5 (36.5-90.0) 41.3 (32.5-57.5) 85.8 (64.7-114.0) <0.001


ÍNDICES DE FIABILIDAD

ALTA SENSIBILIDAD ALTA ESPECIFIDAD

MEJOR EQUILIBRIO ENTRE SENSIBILIDAD Y ESPECIFIDAD

S E VPP VPN RVP RVN

tPSA (ng/ml) ≥ 3.53 91 18 75 78 1.11 0.50

fPSA (ng/ml) ≤ 1.40 90 16 45 68 1.07 0.63

%fPSA ≤ 0.25 95 10 44 72 1.06 0.50

p2PSA (pg/ml) ≥ 8.58 95 20 47 84 1.19 0.25

%p2PSA ≥ 0.13 92 20 46 77 1.15 0.40

PHI ≥ 27.07 97 20 48 90 1.21 0.15

S E VPP VPN RVP RVN

tPSA (ng/ml) ≥ 9.7 15 90 50 61 1.50 0.94

fPSA (ng/ml) ≤ 0.30 9 88 69 63 3 0.80

%fPSA ≤ 0.07 27 91 48 80 1.25 0.33

p2PSA (pg/ml) ≥ 32.1 23 90 47 75 1.17 0.43

%p2PSA ≥ 0.47 14 89 46 71 1.11 0.55

PHI ≥ 93.1 38 90 62 83 1.46 0.26

S E VPP VPN RVP RVN

tPSA (ng/ml) ≥ 5.90 54 55 44 64 1.2 0.84

fPSA (ng/ml) ≤ 0.71 55 46 43 57 1.02 0.98

%fPSA ≤ 0.11 60 60 53 66 1.50 0.67

p2PSA (pg/ml) ≥ 17.29 65 66 6 94 2.79 0.08

%p2PSA ≥ 0.27 70 70 64 75 2.33 0.43

PHI ≥ 61.24 80 79 74 84 3.81 0.25

S: SensibilidadE: EspecificidadVPP: Valor predictivo positivoVPN: Valor predictivo negativoRVP: Razón de verosimilitud positiva,RVN: Razón de verosimilitud negativa


CAPACIDAD DE DISCRIMINACIÓN DE LOS

MARCADORES Y DE LA COMBINACIÓN DE

MARCADORES

AUC de los marcadores (IC95%)

CaP CaP agresivo

tPSA 0,56 (0,48-0,64) 0,61 (0,49-0,73)

fPSA 0,50 (0,42-0,58) 0,46 (0,34-0,59)

%fPSA 0,65 (0,57-0,73) 0,56 (0,44-0,69)

p2PSA 0,67 (0,60-0,75) 0,67 (0,56-0,79)

%p2PSA 0,71 (0,63-0,78) 0,65 (0,53-0,77)

PHI 0,82 (0,75-0,88) 0,66 (0,54-0,77)

AUC de la combinación de marcadores (IC95%)

CaP CaP agresivo

tPSA + fPSA 0,66 (0,58-0,73) 0,59 (0,46-0,71)

tPSA + %fPSA 0,65 (0,58-0,73) 0,59 (0,47-0,71)

fPSA + p2PSA 0,76 (0,69-0,83) 0,67 (0,55-0,78)

%fPSA + %p2PSA 0,72 (0,65-0,79) 0,65 (0,53-0,77)

tPSA + %fPSA + %p2PSA 0,73 (0,66-0,80) 0,71 (0,60-0,82)

PHI 0,82 (0,75-0,88) 0,66 (0,54-0,77)


CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE LOS MARCADORES

Univariado vs Multivariado modelo basal

Univariado

OR (IC 95%);p

MultivariadoModelo BasalOR (IC 95%); p

tPSA 1.03 (0.98-1.04); p=0.13 1.07 (0.95-1.25); p=0.23

fPSA 0.88(0.68-1.14); p=0.34 0.64 (0.22-1.8); p=0.41

%fPSA 0.92 (0.84-1.03); p=0.21 0.94 (0.86-1.04); p=0.25

p2PSA 1.04(1.01-1.07); p<0.001

%p2PSA 1.04 (1.02-1.06); p<0.001

PHI 1.03 (1.02-1.04); p<0.001

AUC modelosmultivariados (IC 95%) 0.66 (0.58-0.74)

Ganancia en exactitudde predicción (IC 95%)


CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE LOS MARCADORES

Univariado

OR (IC 95%);p

MultivariadoModelo BasalOR (IC 95%);p

tPSA 1.03 (0.98-1.04); p=0.13 1.07 (0.95-1.25); p=0.23

fPSA 0.88(0.68-1.14); p=0.34 0.64 (0.22-1.8); p=0.41

%fPSA 0.92 (0.84-1.03); p=0.21 0.94 (0.86-1.04); p=0.25

AUC modelosmultivariados (IC 95%) 0.66 (0.58-0.74)

MultivariadoModelo basal + p2PSA

OR (IC 95%);p

MultivariadoModelo basal + %p2PSA

OR (IC 95%);p

MultivariadoModelo basal + PHI

OR (IC 95%);p

tPSA 1.02 (0.89-1.19); p=0.20 1.05 (0.96-1.14); p=0.23 1.04 (0.88-1.24); p=0.59

fPSA 0.34 (0.05-1.03); p=0.06 1.01 (0.56-1.80); p=0.50 0.98 (0.44-2.51); p=0.45

%fPSA 0.93 (0.89-1.09); p=0.17 0.91 (0.89-2.09); p=0.21 0.17 (0.00-3.01); p=0.56

p2PSA 1.08 (1.04-1.12); p<0.001%p2PSA 1.04 (1.02-1.06); p<0.001

PHI 1.03 (1.02-1.04); p<0.001AUC modelosmultivariados

(IC 95%)0.77 (0.70-0.84); p<0.001 0.73 (0.65-0.80); p<0.001

0.82 (0.76-0.88); p<0.001

Ganancia enexactitud de

predicción (IC 95%)0.10 (0.11-0.12) 0.05 (0.04-0.06) 0.16 (0.04-0.18)Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

RENTABILIDAD DE LOS MARCADORES

Biopsias que se

pueden evitar

n (%)

Cánceres

perdidos

n (%)

Gleason ≥ 7

perdidos

n (%)

%fPSA0.11 73 (37) 40 (47) 19 (22)

p2PSA17.2 73 (37) 29 (34) 9 (11)

%p2PSA27.4 78 (40) 25 (29) 9 (11)

PHI 61.24 88 (44) 17 (20) 4 (5)

Análisis con el mejor equilibrio entre Sensibilidad y Especifidad

PSA ≤ 10 ng/ml

Biopsias que se

pueden evitar

n (%)

Cánceres

perdidos

n (%)

Gleason ≥ 7

perdidos

n (%)

%fPSA0.11 60 (35) 39 (54) 15 (50)

p2PSA14.8 61 (35) 27 (37) 12 (38)

%p2PSA 0.27 67 (39) 23 (32) 13 (39)

PHI 59.87 77 (45) 16 (22) 7 (21)

Análisis con el mejor equilibrio entre Sensibilidad y Especifidad


CALIBRACIÓN DE LOS DISTINTOS MARCADORES PARA EL DIAGNÓSTICO DE


tPSA fPSA %fPSA

p2PSA %p2PSA PHI


CURVAS DE DECISIÓN MOSTRANDO EL BENEFICIO NETO DE CADA UNO DE LOS

MARCADORES

CÁNCER DE PRÓSTATA CÁNCER DE PRÓSTATA AGRESIVO

▸ El beneficio neto de PHI es superior al resto de los marcadores, pero no en cáncer de próstata agresivoCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

CURVAS DE DECISIÓN MOSTRANDO EL BENEFICIO

NETO Y EL NÚMERO DE BIOPSIAS QUE SE PUEDEN AHORRAR PARA

CADA MODELO EN PACIENTES

CON PSA ≤ 10

Modelo 3 = Modelo 1 + %p2PSAModelo 4 = Modelo 1 + PHI

Modelo 1 = tPSA + fPSA + %fPSAModelo 2 = Modelo 1 + p2PSA

▸ La incorporación de PHI al modelo basal supuso un beneficio neto superior y una mayor reducción del número de biopsiasCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

BENEFICIO NETO Y NÚMERO DE BIOPSIAS QUE SE PUEDEN

AHORRAR

Beneficio neto y el número de biopsias que se pueden ahorrar con distintos umbrales de probabilidad del modelo que incorpora PHI en pacientes con PSA ≤ 10


Modelo PSAEdad, Tacto rectal, Biopsia previa, tPSA

Modelo PHIEdad, Tacto rectal, Biopsia previa, PHI


CURVAS ROC COMPARANDO MODELO PSA Y MODELO PHI


▸ El ABC del Modelo PHI fue superior al ABC del Modelo PSA para predecir Cáncer de próstata pero no para predecir Cáncer de próstata agresivoCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

RELACION EXISTENTE ENTRE LA PREDICCIÓN DE

PROBABILIDADES DEL MODELO PSA Y EL MODELO PHI


▸ Modelo PHI muestra beneficio sobre Modelo PSA para el diagnóstico de Cáncer de próstata, pero no en Cáncer de próstata agresivoCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

CALIBRACIÓN DEL MODELO PSA Y DEL MODELO PHI

Cáncer de

Próstata

Cáncer de

Próstata

agresivo

MODELO PSA MODELO PHI


CURVAS DE DECISIÓN

BENEFICIO NETO


BENEFICIO NETO

CÁNCER DE PRÓSTATA AGRESIVO

% DE AHORRO DE BIOPSIAS

▸ Modelo PHI: mayor beneficio neto, mayor % ahorro de biapsia,


“La incorporación de p2PSA a través de PHI a los modelos predictivos

diagnósticos de cáncer de próstata

- Mejora la exactitud en la estratificación del riesgo

- Ayuda en la toma de decisión sobre la realización de una biopsia

- Permite un mayor ahorro en el número de biopsias

PHI aporta un menor beneficio adicional en la predicción de enfermedad

de alto riesgo

CONCLUSIONES


GRACIAS

Validación del Índice de Salud

Prostática en un modelo

predictivo de Cáncer de Próstata


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