La señalización celular en la esquizofrenia

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La sealizacin celular en la esquizofrenia

JOS MANUEL GIMNEZ AMAYA

RESUMEN

La esquizofrenia es un trastorno psiquitrico devastador que afecta al1% de la poblacin mundial. En esta breve revisin, este grave cuadro psi-copatolgico se encuadra dentro de los recientes descubrimientos experi-mentales sobre las causas de la enfermedad y las posibles explicaciones fi-siopatlogicas que influyen en su manifestacin clnica, haciendo especialhincapi en las rutas de sealizacin celular que podran estar afectadas. Sinembargo, esta breve nota pretende tambin enmarcar estos hallazgos expe-rimentales en un objetivo ms amplio, que nos permita acercarnos cientfi-camente a esta enfermedad mental y a cuestionarnos diversos aspectos deltratamiento de estos pacientes.

SUMMARY

The schizophrenia is a very disabling psychiatric disorder that affects 1%of the population worldwide. In this brief revision, this severe psychopatholo-gical alteration is framed in the recent experimental research on the causes ofthis disease and in the possible physiopathological explanations that influenceits clinical manifestations. The different cellular signaling pathways affected inthis disease are especially kept in mind. However, this revision is also aimed toframe these experimental results in a wider goal that allows us to scientificallyapproach to this mental disease and to ask ourselves about the different aspectsof its treatment.

1. LA ESQUIZOFRENIA: UN ENIGMA NEUROBIOLGICO EN EL SIGLO XXI

La esquizofrenia es quiz una de las alteraciones ms graves que puede pade-cer un ser humano (1). Este proceso psiquitrico se encuadra dentro de los tras-tornos psicticos, procesos morbosos que llevan a estos pacientes a desconectar dela realidad o a interpretarla inadecuadamente (2). La sintomatologa caractersticade este trastorno se basa en la presencia de alucinaciones, delirios y desorganiza-cin del pensamiento. El trmino de esquizofrenia viene de observaciones inicia-les que hacan pensar que existan en ellos algn tipo de desconexin o separacinde las funciones psquicas, planteando esta enfermedad como una forma caracte-rstica de separacin de la personalidad, que no es el caso en absoluto (3).

Este trastorno afecta a 1% de la poblacin mundial, sin presentar variacio-nes en este porcentaje en funcin de la raza o la extraccin social. Slo en Es-tados Unidos existen ms de 2 millones de pacientes esquizofrnicos, siendouna alteracin muy discapacitante y costosa para el entramado social. Si toma-mos tambin a los Estados Unidos como ejemplo didctico, segn la Society forNeuroscience, en un da cualquiera, las personas con este trastorno psiquitricopueden ocupar alrededor de unas 100.000 camas hospitalarias con un costo anualde aproximadamente 32,5 mil millones de dlares.

1.1. Sintomatologa positiva y negativa. Cognicin

La esquizofrenia presenta una gran variedad de signos y sntomas tambin pre-sentes en otras enfermedades psiquitricas. Esto complica enormemente una cata-logacin adecuada y exacta del trastorno. En realidad cada vez se acepta con msrigor la existencia de un verdadero espectro esquizofrnico que vara desde losestados psicticos ms o menos puros de la enfermedad hasta los trastornos de lapersonalidad que participan tambin de alguna sintomatologa esquizofrnica, y quehay que tener en cuanta a la hora de realizar el diagnstico diferencial psiquitri-co. Se acepta, sin embargo, de forma general la presencia en estos enfermos de unasintomatologa positiva, negativa y cognitiva. Como sntomas positivos entende-mos aquellos que representan excesos en la conducta normal, mientras que por ne-gativos entenderamos disminucin o prdida sobre esa misma conducta.

Entre la sintomatologa positiva lo ms caracterstico son las alucinaciones,los delirios, los trastornos del pensamiento reflexivo o articulado, lgico y cre-ativo y, finalmente, las conductas o los comportamientos anormales. Por otra


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parte, la sintomatologa negativa presenta como ms propio el embotamientoafectivo, la prdida de vitalidad y la pobreza de pensamiento.

Las alucinaciones son percepciones sensoriales en ausencia de un estmu-lo. Suelen ser auditivas y es ste un sntoma cardinal de gran importancia parael diagnstico de esquizofrenia (4). Los delirios son creencias falsas derivadasde la interpretacin incorrecta de la realidad, no producidas por una alteracinde la capacidad intelectual del sujeto y que no derivan de las propias creenciasculturales del individuo. Los trastornos sociales derivados del resto de sinto-matologa positiva vienen al producirse un rechazo por parte del entorno del en-fermo que se acompaa tambin de una inhibicin del propio sujeto.

Por otra parte, cada vez se da ms importancia en el estudio de esta afec-tacin psiquitrica a los cambios cognitivos que presentan estos pacientes. Aun-que las alteraciones cognitivas no son en s mismas un rasgo distintivo de lapropia enfermedad mental, han sido detectados en la casi totalidad de las per-sonas esquizofrnicas que presentaban un dficit en diferentes dominios cogni-tivos como la memoria de trabajo o la funcin ejecutiva. Muchas veces estostrastornos no son detectados como primarios en el diagnstico, pero en bastan-tes casos puede tener un importancia capital en el enfoque teraputico de rein-sercin de estos enfermos (2).

1.2. Cmo se diagnostica la esquizofrenia?

Segn la Clasificacin Internacional de Enfermedades y Problemas Rela-cionados con la Salud (5), los criterios diagnsticos de la esquizofrenia son lossiguientes:

1. Al menos uno de los siguientes sntomas presentes de forma continadurante un mes:

Eco en el pensamiento, con presencia de inserciones o retiradas de co-mentarios o que su pensamiento es retransmitido de forma general.

Delirios de que se le controlan partes de su cuerpo, sus acciones o sen-saciones.

Percepcin delirante. Alucinaciones auditivas que proporcionan un comentario o que discu-

ten con el paciente o que surgen de alguna parte de su cuerpo. Delirios extraos o inapropiados culturalmente.

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LA SEALIZACIN CELULAR EN LA ESQUIZOFRENIA

2. O, tambin, al menos dos de los siguientes presentes de forma conti-na durante un mes:

Alucinaciones diarias persistentes acompaadas de delirios. Lenguaje hablado incoherente o irrelevante. Conductas catatnicas como, por ejemplo, el estupor o alteraciones pos-

turales.

Presencia de sintomatologa negativa como, por ejemplo, una clara apa-ta o un estado de nimo incongruente o embotado.

Segn el Manual Diagnstico y Estadstico de la Asociacin Americana dePsiquiatra (DSM-IV-TR) (6), los criterios diagnsticos de la esquizofrenia sonlos siguientes:

1. Uno o dos de los siguientes sntomas caractersticos presentes de for-ma repetida y significativa durante un mes:

Ideas delirantes. Alucinaciones.

Lenguaje hablado de forma desorganizada. Conductas desorganizadas o catatnicas. Sntomas negativos.2. Deterioro social u ocupacional.

3. Signos continuos de alteracin por, al menos, seis meses, pero al me-nos presentes un mes para los sntomas referidos en el apartado 1 a no ser quehayan sido tratados.

1.3. Por qu la esquizofrenia es una enfermedad tan compleja?

Esta es una pregunta que cada vez se hace con ms vigor y determinacin lamoderna neurobiologa. Una alteracin sintomatolgica de esta entidad cual-quiera que haya tratado con enfermos esquizofrnicos puede experimentarlo lle-va a pensar que debera existir un trastorno cerebral de gran entidad, tambin, engran medida, para poder actuar teraputicamente sobre algo que percibimos tandevastador. Pero la realidad no es tan gratificante. Como veremos en los aparta-dos siguientes, las alteraciones neurobiolgicas de la esquizofrenia son en muchoscasos ms sutiles de lo esperado, con una cobertura gentica que presenta asi-


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mismo algunos problemas de interpretacin. Esto ha llevado a muchos a pensarque estas enfermedades psiquitricas han desplazado a la ciencia neural hacia lasfronteras ms profundas y distantes de la comprensin del enfermar en el hom-bre, ya que desarticulan, precisamente, aquello que nos hace ms humanos.

En esta breve revisin apuntaremos unas consideraciones sobre la etiopatoge-nia de la enfermedad, para seguir con unos comentarios forzosamente generalesy no exhaustivos sobre la neurobiologa de esta alteracin, haciendo especial hin-capi en los mecanismos de sealizacin celular que podran verse alterados y deesta manera no separarnos del marco en que se mueve esta monografa.

2. EXPLORACIN ETIOPATOGNICA DE LA ESQUIZOFRENIA:ALGUNAS PERPLEJIDADES A UN PROBLEMA COMPLEJO

En esta primera parte de nuestro rastreo por las causas de la esquizofreniavamos a hacer unas referencias a los estudios genticos as como a algunas hi-ptesis de inters que han ido surgiendo en los ltimos aos referentes al neuro-desarrollo o a la alteracin de algunos neurotransmisores. Sobre esto ltimo ysobre las alteraciones morfolgicas neuropatolgicas, celulares o sinpticas pro-fundizaremos con ms detenimiento en los apartados posteriores de este trabajo.

2.1. Es la esquizofrenia una enfermedad hereditaria?

Como ya hemos analizado previamente, la esquizofrenia es una alteracin cl-nica muy compleja. La pregunta de este apartado es pertinente por el hecho de quesiendo el riesgo de padecer esta alteracin psiquitrica de un 1% en la poblacingeneral, asciende al 6,5 % en familiares de primer grado en estos pacientes (7) ya ms del 40% en gemelos monozigticos (8). Todo ello sugiere que existe un fac-tor de riesgo de padecer la enfermedad ligado a la transmisin gentica (2).

Podramos concluir que los familiares de personas esquizofrnicas tienenms posibilidades de padecer la enfermedad y esto es mayor en los de primergrado. Es claro, por tanto, que no se trata sencillamente de una tpica enferme-dad hereditaria con el esquema de organizacin mendeliana que implica a unsolo gen, sino ms bien una alteracin compleja en la que tambin estn impli-cados factores genticos diversos. Adems, aunque estos ltimos podran jugarun papel en el desarrollo de la esquizofrenia, no explican por s solos su modode presentacin en la poblacin afectada por esta enfermedad mental.

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2.2. Neurogentica de la esquizofrenia: genes candidatos a estaralterados en este trastorno psiquitrico

En los ltimos aos, se ha conseguido con xito identificar algunos genesque podran estar implicados en el aumento del riesgo de padecer la esquizo-frenia (2, 9). En el ao 2002, un grupo en Islandia identific un haplotipo en elgen de Neurorregulina 1 (NRG1) en el cromosoma 8p que pareca doblar el ries-go de padecer esquizofrenia y que fue replicado en estudios llevados a cabo enEscocia y Gales en el Reino Unido as como en Sudfrica y China (2, 10). Otrosgenes candidatos identificados en los ltimos aos han sido Disbindina(DTNBP1) en el cromosoma 6p, activador D amino oxidasa (DAOA) en el cro-mosoma 13, catecolmetil transferasa (COMT) en el cromosoma 22q11 y otrosrelacionados con translocaciones de cromosomas como NPAS3 o DISC1. Esteltimo estara muy implicado en el desarrollo de las neuronas y en su adecua-do funcionamiento en el adulto merced a su implicacin en el transporte intra-celular mediado por los microtbulos (9).

Aunque se acepta que existen una serie de genes que podran estar impli-cados en el riesgo de padecer la enfermedad y algunos de estos estn alteradosen la poblacin normal, los pacientes esquizofrnicos podran heredar estas al-teraciones que sumadas a otros factores de riesgo podran disparar la floracinsintomtica de este desorden psquico.

2.3. Hay factores ambientales implicados en la esquizofrenia?

El hecho de que el riesgo de padecer la esquizofrenia en gemelos monozi-gticos sea cercana al 50% y no del 100% nos hace pensar que existen otrosfactores epigenticos o quiz tambin ambientales implicados en la fisiopatolo-ga de esta enfermedad (2). As, un meta-anlisis ha demostrado que los pa-cientes esquizofrnicos experimentan con una mayor frecuencia trastornos obs-ttricos, de forma especial, nacimiento prematuro, bajo peso al nacimiento ohipoxia perinatal (11). Tambin se ha visto que estos enfermos nacen con msfrecuencia en el final del invierno o al comienzo de la primavera, reflejando,quiz, alguna exposicin viral intrauterina. Todos estos factores podran alterarel correcto desarrollo del sistema nervioso central de estas personas.

En las personas adultas se han podido identificar como factores de riesgoel aislamiento social, la inmigracin, el consumo de drogas o la vida en la ciu-dad (12). Finalmente, y a modo conclusivo en este apartado, podramos decir


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que todos estos factores de riesgo apuntan a una compleja interaccin entre fac-tores biolgicos (genticos o de neurodesarrollo), psicolgicos y sociales quepodran llevar a un desajuste en el balance de desarrollo de la infancia y pri-meros aos de la juventud que daran como resultado la aparicin de la psico-sis en el final de la juventud o primeros aos de la edad adulta (13).

2.4. Hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia

La dopamina, uno de los neurotransmisores cerebrales ms conocidos, esun precursor de la adrenalina y noradrenalina. Durante mucho tiempo esta ca-tecolamina ha sido implicada en la fisiopatologa de la esquizofrenia, a travsde un aumento de su accin en el sistema mesolmbico (2). Existen evidenciasexperimentales en esta direccin ya que: a) las personas que ingieren grandesdosis de anfetamina, que favorece la liberacin de dopamina a nivel sinptico,puede dar lugar a la produccin de delirios y alucinaciones auditivas en gentesana; b) pequeas dosis de anfetamina puede empeorar la sintomatologa psi-ctica en pacientes esquizofrnicos, c) los frmacos antipsicticos tpicos pue-den producir como efecto secundario una alteracin de los ganglios basales (ex-trapiramidal) al bloquear la neurotransmisin dopaminrgica en la substancianegra mesenceflica, al tiempo que se ha observado que la eficacia antipsicti-ca se correlaciona muy directamente con su capacidad bloqueante de la neuro-transmisin dopaminrgica; d) antagonistas dopaminrgicos son capaces de re-ducir la sintomatologa positiva de la esquizofrenia; y, e) se ha observado pormtodos farmacolgicos y fisiolgicos que existe una influencia de la neuro-transmisin dopaminrgica en el procesamiento de las redes corticales de la cor-teza prefrontal (9, 14-16).

2.5. Hiptesis glutamatrgica de la esquizofrenia

Aunque existe evidencia experimental sobre la posible implicacin de la do-pamina en la esquizofrenia, tambin hay algunos datos que dan lugar a ciertasinconsistencias a la hora de plantear esta hiptesis como nica. De esta mane-ra, mientras que los frmacos antipsicticos pueden a menudo controlar en unprimer momento la sintomatologa positiva de este trastorno psiquitrico comoes el caso de los delirios y las alucinaciones, se ha observado tambin una ten-dencia a ser menos efectivos en aquellos que han sufrido esta sintomatologadurante muchos aos. Adems estos frmacos son mucho menos exitosos en el

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control de la sintomatologa negativa o de las alteraciones cognitivas, como esel caso del dficit de memoria (2).

La hiptesis de la existencia de una hipofuncin de los receptores gluta-matrgicos NMDA (segn las siglas inglesas de N-metil-D-cido asprtico) haintentado superar estas dificultades experimentales de la hiptesis dopaminrgi-ca. Esta hiptesis glutamatrgica de la esquizofrenia se basa, entre otros, en lossiguientes hallazgos experimentales: a) la ketamina y la fenciclidina, antago-nistas de los receptores NMDA, pueden inducir un estado que es indistinguiblede la esquizofrenia, presentando una sintomatologa positiva y negativa; b) es-tos efectos psicticos de los frmacos antes referidos pueden ser tratados efec-tivamente con haloperidol, un potente antipsictico (17); c) la administracin deketamina se asocia con un aumento del recambio de glutamato, de forma parti-cular en la corteza cingular anterior y con una prdida de interneuronas ga-bargicas en el hipocampo y en el tlamo. Estos cambios pueden ser reversiblescon tratamientos que incluyen haloperidol o clozapina (2).

Sin embargo, los intentos teraputicos de modificar el sistema glutamatr-gico en la esquizofrenia se han visto acompaados de resultados poco convin-centes, probablemente ligados tambin a las posibles interacciones con el siste-ma dopaminrgico (18, 19).

2.6. Ha sido una exploracin fallida?

Cmo la alteracin de la neurotransmisin dopaminrgica o glutamatrgi-ca en un entorno gentico y ambiental con posibilidades de verse afectado pue-de llevar a una sintomatologa tan florida desde el punto de vista perceptivo ycognitivo? Esta pregunta va al fondo de una cuestin central en la Neurocien-cia actual: que la accin neurobiolgica de diferentes sustancias (neurotransmi-sores, receptores o protenas ligadas a ellos) a travs de diferentes caminos desealizacin celular podra llevar anclado una distorsin profunda de la percep-cin, del pensamiento y de la conducta. No es fcil, por lo tanto, contestar aesta pregunta, que adems debe esperar a la exposicin del apartado posteriorde este trabajo. Pero vaya por delante una consideracin necesaria, y de algunamanera parcialmente conclusiva, despus de haber repasado los aspectos cen-trales de la fisiopatogenia de la esquizofrenia: la anatoma morfofuncional quecada vez cuenta ms en el estudio del sistema nervioso de las enfermedades psi-quitricas es la celular y molecular; y es ah especialmente en esta ltimadonde forma y funcin se confunden (20).


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3. ALTERACIONES MORFOFUNCIONALES EN LOS CEREBROSESQUIZOFRNICOS

3.1. Neuropatologa de la esquizofrenia

No existen patrones neuropatolgicos que desde el punto de vista macros-cpico sean observables de forma sistemtica en estos enfermos. Esto planteaun gran problema para un anlisis fisiopatlogico certero en este punto. Sin em-bargo, tambin podemos decir que existen estudios que confirman que el volu-men ventricular est con frecuencia agrandado y que el volumen cortical dis-minuido. Es claro que estos rasgos morfolgicos no parecen representar unproblema focal, aunque tambin existe cierta unanimidad en que la perdida vo-lumtrica en la corteza cerebral, tiene cierta preferencia por la hipocampal y laprefrontal. A qu obedece este ltimo hecho referido? No se sabe con certezaaunque se sospecha que el problema podra estar en anormalidades dendrticascon ausencia de gliosis y en la prdida neuronal. Al hablar de los cambios ce-lulares en la esquizofrenia en el apartado siguiente volveremos a retomar estetema con ms detenimiento (2).

3.2. Neuroimagen (funcional) en la esquizofrenia

Las modernas tcnicas de neuroimagen estn ofreciendo a la neurocienciaclnica una valiossima ayuda para el estudio de los trastornos psiquitricos, yde forma muy especial la enfermedad que venimos tratando. Las anormalidadesque se observan con ms frecuencia en la esquizofrenia son el aumento del losventrculos laterales y del tercer ventrculo, reduccin del volumen en el lbu-lo temporal (formacin del hipocampo, giro parahipocampal, giro temporal su-perior) y, en menor medida, en los lbulos frontal (corteza orbitofrontal) y pa-rietal (9, 21). Tambin se han referido en la literatura alteraciones en el tlamo,los ganglios basales, el cuerpo calloso o el cerebelo (9). Se ha sugerido que al-gunos de estos cambios, aunque no todos, podran ser progresivos con el des-arrollo de la enfermedad (22).

Los recientes avances en la tecnologa de la neuroimagen como es el casode la resonancia magntica funcional (functional magnetic resonance imaging,fMRI) o la imagen difusin de la tensin del agua (diffusion tensor imaging,DTI) han permitido que los neurocientficos se hayan movido desde las medi-ciones estructurales que buscan anomalas regionales a otros paradigmas que ex-ploren con ms precisin ese binomio funcional que implica la asignacin de

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funciones a estructuras localizadas en amplias redes corticales y subcorticales,y que podran estar implicadas en la esquizofrenia (9).

De esta manera, utilizando fMRI para valorar la funcin ejecutiva o la me-moria de estos pacientes, se ha podido observar alteraciones en la corteza pre-frontal dorsolateral, lbulo temporal medial, formacin del hipocampo y giro pa-rahipocampal, cortezas cingular anterior y parietal posterior, estriado, tlamo ycerebelo (23). Recientes estudios de fMRI estn buscando integrar datos genti-cos y neuroimagen (24). Estos resultados estn poniendo de manifiesto la impor-tancia de entender y de estudiar el sistema nervioso central desde la perspectivade la neurobiologa de sistemas, aspecto este que debera complementar los estu-dios ms moleculares o celulares con el objetivo de proporcionar cosmovisionesde comprensin de cmo se conectan entre s las estructuras en el sistema ner-vioso y de sus posibles alteraciones. As, estos estudios con fMRI sugieren quecuando observamos una prueba que realizan pobremente los pacientes esquizo-frnicos, existe una red de zonas cerebrales alteradas, ms que una estructura de-terminada. Ello explicara por qu los hallazgos neuropatolgicos que antes he-mos comentado no sean algo comn en todos los pacientes examinados.

La moderna tcnica de neuroimagen DTI se basa en la deteccin de la di-fusin de agua y puede mostrar anormalidades en la sustancia blanca. Los estu-dios primeros que se hicieron y los que se llevan a cabo en estos momentos po-nen de manifiesto la posibilidad de que exista una desorganizacin en la sustanciablanca de estos pacientes en regiones cerebrales tales como las cortezas prefrontaly temporal as como en el cuerpo calloso o en el fascculo uncinado (9, 25, 26).Aunque hacen falta ms anlisis que confirmen esta posible alteracin de la sus-tancia blanca en estos pacientes, en la actualidad las tcnicas de neuroimagenaplicadas a la esquizofrenia intentan combinar fMRI y DTI con el objetivo depoder identificar esa posible disrupcin sistmica cortical y subcortical que cadavez con ms agudeza apuntan los estudios de neuroimagen funcional.

4. BIOLOGA CELULAR DE LA ESQUIZOFRENIA: LAS INTER-NEURONAS PODRAN JUGAR UN PAPEL IMPORTANTE

A pesar de mostrar uno de los cuadros clnicos ms devastadores de toda la psi-copatologa, no se ha encontrado an un fenotipo celular especfico para la esqui-zofrenia. Las investigaciones sobre la biologa celular de este trastorno realizadashasta la fecha se han centrado en el estudio de las clulas gliales, as como en elnmero, distribucin y tamao de las neuronas a nivel cortical y subcortical.


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Con respecto al estudio de las clulas gliales, la mayor parte de los traba-jos sealan una ausencia de proliferacin de gla (27-29), aunque hay autoresque sugieren una disminucin en la densidad glial a nivel cortical (30-32). Es-tos datos en conjunto han llevado a favorecer la hiptesis de que la esquizo-frenia podra entenderse como un trastorno del neurodesarrollo, abandonandotoda adscripcin de este trastorno al captulo de las enfermedades neurodege-nerativas.

Si pasamos a resumir los trabajos que estudian el nmero y la distribucinde neuronas en el cerebro esquizofrnico, vemos que a nivel cortical no se hanencontrado datos de prdida neuronal significativa, salvo en algunas subpobla-ciones celulares que adems no son sealadas de forma constante (28, 33-40).Por el contrario, los resultados obtenidos a nivel subcortical sugieren una dis-minucin significativa en el nmero de neuronas en dos estructuras que han sidoimplicadas en la fisiopatologa de la esquizofrenia: el ncleo accumbens septidel estriado ventral y el ncleo mediodorsal del tlamo, este ltimo de formams controvertida (41-46).

Si ahora nos centramos en la biologa celular de los sistemas de neu-rotransmisin implicados en la fisiopatologa de la esquizofrenia, es preci-so destacar que las alteraciones encontradas en el sistema gabargico de lospacientes esquizofrnicos es uno de los hallazgos ms consistentes de estetrastorno psiquitrico. As, la enzima responsable de la sntesis del princi-pal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central, la descarboxi-lasa del cido glutmico (GAD), se encuentra reducida en la corteza pre-frontal dorsolateral de los pacientes esquizofrnicos (47), sin que exista unaalteracin significativa en el nmero total de interneuronas corticales. Estedato experimental nos hace pensar que estos cambios observados han deatribuirse posiblemente a alteraciones en algunas de las distintas subpobla-ciones gabargicas corticales, por ejemplo de aquellas que son inmunore-activas tambin para la protena ligadora del calcio intracelular, la parval-bmina (48).

Finalmente, por lo que respecta al anlisis de los somas neuronales, se hadescrito una reduccin significativa en el tamao de las clulas piramidalestanto en la corteza prefrontal dorsolateral como en el hipocampo (49-51), aun-que estos datos tampoco son absolutamente concluyentes (30, 52). En gene-ral, se acepta tambin que puede haber una perdida global del neuropilo cor-tical (35, 53) y tambin alteraciones en la forma y organizacin de los distintosprocesos neuronales que indicaran un trastorno subyacente de conectividadsinptica (54, 55).

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5. EL ESTUDIO DE LA SEALIZACIN CELULAR EN LA ESQUI-ZOFRENIA EST APORTANDO DATOS VALIOSOS A LA NEU-ROBIOLOGA DE LOS TRASTORNOS PSIQUITRICOS

Antes hemos sealado la posible implicacin de varios neurotransmisoresen la fisiopatologa de la esquizofrenia, y entre ellos de una manera especial ladopamina y el glutamato, que a su vez han sido objeto de hiptesis sobre el ori-gen de este trastorno psiquitrico. Pero cada uno de estos sistemas neuroqumi-cos no son sistemas estticos y aislados. Numerosas molculas con funcionesmuy diversas (receptores, transportadores, molculas estructurales o regulado-ras de funcin, etc.) a travs de interacciones protena-protena dan lugar a cas-cadas de sealizacin intracelular y desempean un papel imprescindible en laneurotransmisin celular (56, 57). Estudios recientes han demostrado que estossistemas neuroqumicos, aparentemente dispares, que regulan la neurotransmi-sin cerebral convergen a travs de sus cascadas de transduccin de seales,proporcionando un nuevo modelo integrado de los sistemas neuroqumicos ce-rebrales (58).

Pero tampoco la complejidad de los sntomas de la esquizofrenia cabe ex-plicarla como un modelo neuroqumico aislado y esttico (59). Estudios postmrtem, han puesto de manifiesto alteraciones en la expresin transcripcional yproteica de los receptores y de sus protenas de interaccin a distintos nivelesde la regulacin y sealizacin de los sistemas neuroqumicos, mostrando alte-raciones especficas de determinadas regiones cerebrales en la esquizofrenia (60-63). A nivel del sistema dopaminrgico, se ha visto un aumento de la expresinde los receptores D2 en el estriado en esquizofrenia (61, 64), as como un in-cremento significativo de la expresin de los receptores D3 en el estriado ven-tral (61, 65).

Por otro lado no se ha encontrado ninguna alteracin en estructuras cere-brales de la protena encargada del transporte de dopamina al interior celular, elllamado transportador de dopamina (dopamine transporter, DAT) (61, 66) peros se ha visto alterada la enzima tirosina hidroxilasa, que clave de la sntesis dela dopamina. Estudios recientes del laboratorio de la Dra. Akil en Estados Uni-dos han descrito una disminucin del nmero de axones marcados positivamentepara la tirosina hidroxilasa en las cortezas entorrinal y prefrontal (61, 67, 68),resultado que sugiere un dficit de dopamina en las cortezas prefrontal y ento-rrinal. Tambin se ha visto en la corteza prefrontal un descenso en los nivelesde expresin proteica del compuesto DARPP-32, un potente inhibidor de la pro-tena fosfatasa 1, molcula que modula la actividad de distintos receptores y ca-


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nales inicos de los distintos sistemas neuroqumicos dopaminrgicos y gluta-matrgicos (69).

Pero es en este ltimo sistema en donde se han descrito las mayores alte-raciones en tejido post mrtem de la expresin de los receptores y protenas im-plicadas en la neurotransmisin del glutamato. Dependiendo de la estructura cor-tical o subcortical estudiada se han observado cambios en pacientesesquizofrnicos en la expresin transcripcional y proteica de los receptores io-notrpicos y metabotrpicos y los transportadores y molculas que interactancon ellos modulando su funcionamiento. La variabilidad de los resultados ob-tenidos probablemente es debida a las distintas metodologas empleadas para suestudio, as como a la variabilidad entre cohortes utilizadas con distintas carac-tersticas, de edad, condiciones clnicas, tratamiento, etc. (62, 70-74). As, en elestudio de la expresin de los receptores ionotrpicos NMDA y AMPA en es-quizofrenia no se han descrito cambios en el nmero de receptores, pero s sehan observado alteraciones en la expresin de sus subunidades sugiriendo queexisten cambios en la estequiometra de los receptores en distintas reas cere-brales (74, 75).

Por otro lado se han comprobado cambios en la expresin de las llamadasprotenas de trfico que interactan con el receptor NMDA, sugiriendo alte-raciones a niveles intracelulares que afectan de manera distinta a las diferentesreas cerebrales. De esta manera, se han descrito cambios en la expresin dePSD95 y NF-L tanto en el tlamo como en la corteza cerebral excepto en el hi-pocampo y se han visto cambios en la expresin de SAP102 nicamente en eltlamo de pacientes esquizofrnicos (62, 76). Tambin se han observado dife-rencias en la expresin de las protenas que regulan el trfico de AMPA en es-tructuras corticales y subcorticales como es el caso de la expresin de PICK1,que disminuye en la corteza prefrontal pero no en el tlamo (77).

Pero la neurotransmisin glutamatrgica no solo est regulada por los re-ceptores y sus protenas asociadas. Los transportares de glutamato juegan tam-bin un papel primordial en la organizacin funcional de la sinapsis glutama-trgica. Alteraciones en la regulacin o en la cantidad de estos transportadorespuede dar lugar a excitotoxicidad o a un dficit de glutamato en la hendidurasinptica. Esta es la razn por la que se han estudiado con detalle en la esqui-zofrenia la expresin de estas molculas, as como de sus protenas regulado-ras. As, en el tlamo de pacientes esquizofrnicos se ha descrito un aumentode la expresin del ARN mensajero de EAAT2, pero no de EAAT1 o EAAT3,as como el aumento de la expresin de las protenas reguladoras JWA yKIAA0302. Sin embargo, en la corteza prefrontal se ha observado un incremento

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en la expresin del ARN mensajero de EAAT1 y en las protenas KIAA0302 yGPS1, y un descenso de la cantidad de EAAT3; sin embargo, no se han com-probado cambios en la expresin de EAAT2 y de JWA (78-80).

Todos estos datos sugieren posibles alteraciones a distintos niveles de la se-alizacin celular de la transmisin glutamatrgica en el cerebro esquizofrni-co. Dado que cada estructura cerebral desempea un papel diferente en las co-nexiones corticales, cortico-subcorticales y subcorticales que utilizan elglutamato como principal neurotransmisor excitatorio cabe esperar que estoscambios observados en la expresin de las molculas implicadas directa o indi-rectamente en este tipo de sinapsis sean distintos segn la estructura cerebraldonde han sido estudiados.

6. HACIA UNA RESTAURACIN SINPTICA Y MOLECULARCOMO ESTRATEGIA ESPERANZADORA EN ESTOS PACIENTES

6.1. Psicofarmacologa: lecciones fisiopatolgicas de una historiaapasionante

El descubrimiento, a mitad del siglo XX, de la psicofarmacologa representauna importante piedra miliar en el estudio de los trastornos mentales y de la neu-rociencia en general. Para muchos, se podra decir que, junto con el advenimien-to de las poderosas tcnicas de neuroimagen, es responsable en gran medida delrelieve cientfico y social de que goza en nuestros das la ciencia neural.

Hasta 1950 no exista una terapia efectiva para tratar la esquizofrenia. Elprimer frmaco que result til para este propsito fue la clorpromacina, cuyohallazgo es otra pieza fascinante de la historia de la neurociencia. El neuroci-rujano francs Henri Laborit (1914-1995) pens que la ansiedad que sufran suspacientes antes de la ciruga se deba a la liberacin masiva de la sustancia his-tamina, lo que tambin tena el efecto adverso de interferir con la anestesia yprovocar en ocasiones una muerte sbita. Para bloquear la liberacin de estaamina bigena prob varios antihistamnicos intentando encontrar uno que cal-mase a los enfermos. Descubri, tras varios intentos, que la clorpromacina erala ms efectiva. Y con ello empez a pensar que esa accin sedante de este com-puesto podra ser til tambin en algunos trastornos psiquitricos. En 1952, estaidea de Laborit fue investigada por Jean Delay (1907-1987) y Pierre Deniker(1917-1998), que encontraron que la clorpromacina en dosis altas poda ser muyeficaz para calmar a personas con sintomatologa esquizofrnica o maniaco de-


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presiva que se mostraban agitados y agresivos. En 1964, tras aos de estudio,qued claro que la clorpromacina y otros compuestos de la familia de las feno-tiazinas tenan efectos especficos sobre la sintomatologa psictica en la esqui-zofrenia. Estos frmacos mitigaban o abolan los delirios, las alucinaciones y al-gunos tipos de pensamientos complejos y desorganizados; y, adems, si semantena esta medicacin durante la remisin de la sintomatologa psictica, larecada de los enfermos se reduca muy significativamente. La terapia antipsi-ctica haba entrado en la historia de la Psiquiatra, revolucionando de formaradical esta especialidad mdica (81).

6.2. Mecanismos de accin en la restauracin de las rutas desealizacin celular

Es objetivo que con los datos que hemos referido en la segunda parte de estabreve nota sobre la esquizofrenia, la restauracin de rutas de sealizacin celularque estuviesen afectadas sera un abordaje teraputico a tener en consideracin enel futuro. De forma general, podemos establecer dos estrategias teraputicas enesta direccin: una dirigida a la potenciacin de mecanismos de sealizacin ce-lular en neuronas que han sobrevivido a la enfermedad y que podran suplir laperdida celular mejorando el funcionamiento de las sinapsis en puntos crticos delsistema nervioso central; y otra, reparando esos caminos funcionales en los queel trastono podra haber alterado de forma selectiva determinadas unidades de se-alizacin haciendo inefectiva la accin de los neurotransmisores.

Para que estas estrategias sean ciertamente efectivas necesitaramos sabercon seguridad los puntos nodales lesionados en las redes neuronales afectadasen la esquizofrenia. Evidentemente, la corteza cerebral, especialmente la aso-ciativa multimodal, debera ser el objeto ms inmediato de nuestra atencin.Sin embargo, sin despreciar en absoluto esa diana teraputica, me gustara aven-turar aqu otra hiptesis que podramos tener en cuenta en futuras investiga-ciones: la de las relaciones cortico-subcorticales, y entre estas, especialmentelas centradas en el tlamo, como punto nodal de las relaciones cortico-cortica-les a travs de proyecciones subcorticales (46, 82-84). En estos ncleos tal-micos se podra actuar de forma muy eficaz, por ejemplo, directamente sobrelas interneuronas. Es por ello que nos parece urgente acotar un mapa talmicoen el cerebro humano sobre la distribucin de las neuronas de proyeccin y delas interneuronas en los diferentes ncleos talmicos, estudiando las posiblesvariaciones en el nmero de estos subgrupos celulares en las alteraciones psi-quitricas.

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La potenciacin o reparacin de rutas celulares o moleculares en la esqui-zofrenia nos introduce de lleno, pienso yo, en la regulacin gnica de los dis-tintos caminos de accin de la facilitacin e inhibicin de receptores de mem-brana en la neurotransmisin cortical y subcortical de GABA, glutamato ydopamina. Para ello es necesario tambin en este caso un verdadero mapa mor-fofuncional de la distribucin temporal y espacial de estas substancias relacio-nadas con la funcionalidad sinptica.

7. UNA VISIN HOLSTICA DE LA ESQUIZOFRENIA: LAS ALTERACIONES MENTALES EN LAS FRONTERAS BIOLGICAS DE LA MENTE

Entender las enfermedades mentales, y entre ellas de forma muy prominentela esquizofrenia, es quiz el reto ms alto que tiene la neurociencia en nuestrosdas (84-86). En este breve resumen sobre la neurobiologa de este trastornomental hemos visto que existen datos biolgicos que nos muestran alteracionesen estos enfermos en su procesamiento cerebral. Las preguntas claves estaranencaminadas a saber si la enfermedad se reduce exclusivamente a eso. Es laesquizofrenia una enfermedad ms del sistema nervioso como lo son, por ejem-plo, la enfermedad de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrfica? Podra tra-tarse sencillamente con un conjunto de medidas neurobiolgicas que permitanredisear genes, sinapsis o redes corticales que estn daadas? Sera posiblereconstruir de nuevo ese cerebro alterado por el peso de la enfermedad men-tal? En definitiva, todo esto nos podra llevar tambin a cuestionarnos si, en re-alidad, podramos cambiar el ncleo de lo que somos nosotros mismos o si eso,en el caso de los enfermos esquizofrnicos, supone curar su enfermedad.

En este punto es donde, en mi opinin, conviene recuperar una visin msholstica del trastorno mental. Holismo es entendido de forma clsica comola doctrina filosfica que propugna la concepcin de cada realidad como un tododistinto de la suma de las partes que lo componen. Desde esta perspectiva, unavisin holstica de la esquizofrenia nos llevara necesariamente a tener unacomprensin sumativa o aditiva de las distintas alteraciones que hemos ex-puesto aqu, centrando todo el proceso en la persona misma que est enfermaque abarca una comprensin mayor que la suma de las distintas disfuncionesneurobiolgicas por separado.

Pienso que esto s es una buena estrategia de accin, porque todo indica queestamos ante cuadros clnicos que desde el punto de vista biolgico son difci-


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les de atacar en su comprensin precisamente por su holismo fisiopatolgi-co. Me intentar explicar mejor. Consideremos las alteraciones gnicas que he-mos esbozado aqu como punto de partida. Esos genes pueden desencadenar mo-dificaciones en las protenas sinpticas que regulan la neurotransmisin, lomismo que en la sntesis o degradacin de receptores sinpticos. Todo ello pue-de alterar la comunicacin celular en reas nerviosas especialmente de la cor-teza cerebral y de la comunicacin corticocortical directa o a travs de estruc-turas subcorticales como el tlamo o los ganglios basales (46, 84, 86, 87). Pero,eso es todo?

El psiquiatra y filsosofo alemn Thomas Fuchs ha puesto de manifiesto enlos ltimos aos los problemas que pueden surgir si se considera la enfermedadmental nicamente desde una perspectiva neurobiolgica (86, 89-91). Este autorha sealado que el peligro de incrustarse en este reduccionismo neurobiolgico po-dra llevar a olvidar aspectos tan bsicos como confundir los efectos con las cau-sas. Por ejemplo, tomando como paradigma la neurociencia de sistemas, se ha des-crito muy recientemente que en la esquizofrenia hay una disminucin de la jerarquacortical frontal y la presencia de ms puntos nodales extrafrontales (88). Sin em-bargo, este hecho no indica por s mismo la etiologa del proceso psictico.

Es decir, las causas parciales que nos ofrece la neurobiologa no son capacesde explicar proporcionadamente los efectos patolgicos de dicha enfermedad. Slotomadas en conjunto y comprendindolas en un paradigma que las supera puedecomprenderse el proceso entero. Puesto que en la esquizofrenia se da sobre todoun trastorno de la relacin con la realidad (la realidad del entorno, la realidad deotras personas y la realidad de uno mismo), ese paradigma debe tener en cuentacuestiones como qu significa estar en relacin con la realidad?, o qu esuna relacin adecuada o trastornada con la realidad?. Claramente, la neurobio-loga no puede por s misma responder a estas preguntas, a no ser que se inserteen un horizonte ms amplio e interdisciplinar; un horizonte que permita conectarlas observaciones neurobiolgicas parciales e interpretarlas psquicamente.

Sin embargo, hoy en da la tendencia, en gran medida, no recoge esta ne-cesidad, como lo demuestra el hecho del declive de la prctica de la psicotera-pia por parte de los psiquiatras (90). Esto supone muchas veces una reduccinde la experiencia de la enfermedad y, en general, de su realidad a la di-mensin bioqumica-molecular, lo cual es contrario a toda evidencia, tanto porparte del paciente como del psicoterapeuta.

A la vista de todo esto, parece conveniente rescatar un aspecto muy olvi-dado y abandonado en todo este itinerario de localizacin cerebral psiquitrica

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que es el hecho de la existencia de unas relaciones de la persona enferma consu entorno, algo que Fuchs ha denominado relacin ecolgica. Esta nueva for-ma de entender la enfermedad mental y su abordaje teraputico, podra jugar unpapel nada despreciable en la compresin de las complejas relaciones entre neurobiologa y fenomenologa psiquitrica, y en el establecimiento de pautaspsicoteraputicas ms eficaces (91, 92).

En definitiva, los datos aportados en esta breve nota muestran la existenciade alteraciones neurobiolgicas en los enfermos esquizofrnicos que deben sertenidos en cuenta para abordar estrategias teraputicas eficaces en el entorno re-lacional de estos enfermos que presentan un trastorno tan devastador con la re-alidad material circundante y/o con otras personas.

AGRADECIMIENTOS

El autor agradece al Dr. Sergio Snchez-Migalln la lectura crtica de estetrabajo y a sus colaboradores Ral Alel-Paz e Ibone Huerta la valiosa ayudaprestada en la redaccin del manuscrito con sus sugerencias y aclaraciones. Enlos ltimos aos el autor ha sido financiado con la ayuda BFU2006-01189 delMinisterio de Ciencia e Innovacin para el estudio de la neurobiologa celulary sinptica de la esquizofrenia.

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La señalización celular en la esquizofrenia

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