2013-02 Art G40 Crónicas Espeleología Córdoba GESAC Gota a Gota
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LA GOTA: UN MANEJO INNOVADOR PARAUNA PATOLOGÍA DE SIEMPRE
Fernando Perez Ruiz, Doctor en MedicinaEspecialista Senior
Servicio de ReumatologíaHospital de Cruces, Vizcaya
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Consultor •Ardea Biosciences•Menarini
•Novartis
Conflictos de interésPonente•Menarini
•Novartis
Investigador Principal•Ministerio de Sanidad, Gobierno de España
•Sociedad Española de Reumatología
•Ardea Biosciences
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•Combine •Cambios en hábitos y fármacos
•reducción de la uricemia•Considere
•Extensión del depósito de urato•Uricemia basal•Número de ataques previos•Co‐morbilidades
Siempre persiga un tratamiento óptimo
Zhang W y cols. Ann Rheum Dis 2006
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El objetivo final es CURAR la gota
•Conseguir niveles de uricemia•Mantenidos•A largo plazo•Por debajo del nivel de saturación < 6 mg/dL
•Objetivos clínicos asociados•Reducción progresiva de episodios agudos•Reducción progresiva de los tofos•Mejoría de la Percepción de Salud (HRQoL)
PerezRuiz & Lioté F. Arthritis Rheum 2007Dinnesh P, Perez-Ruiz F y cols. Rheumatology 2011
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•Considere•Uricemia diana más baja en depósitos extensos•Dependiente de las características del paciente
Cuanto más bajo, mejor
Perez-Ruiz F y cols. Arthritis Rheum 2002Zhang W y cols. Ann Rheum Dis 2006
Perez-Ruiz F & Lioté F. Arthritis Rheum 2007
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Hande KR y cols. Am J Med 1984Dalbeth N y cols. J Rheumatol 2006
Alopurinol y CKD: ajuste de dosis
0102030405060708090100
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www. AEMPS.es
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FEBUXOSTAT
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Febuxostat: farmacodinámicaCompuesto no purínico
Inhibidor selectivo de la XO (SIXO)Inhibe ambas (oxidada y reducida) isoformasRedución lineal e intensa de la uricemia, dosis‐dependiente
NC
S
N
CO2H
CH3
O
CH 3
H3C
N
N
NH
N
OH
FebuxostatAllopurinol
Khosravan R y cols. Clin Pharmacokinet 2006
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Febuxostat: farmacocinéticaBiodisponibilidad
> 80% PO, Tmax: 1.0‐1.5 hora, t1/2: 5‐8 horasNo alterada por la ingesta
MetabolismoHepáticoExcreciónmayoritaria comometabolitos inactivos
Renal y hepática
Sin interaciciones relevantes conTiazidas, Anticoagulantes, AINE, Colchicina
Sin cambios PK relevantes en presencia deDisfunción renal leve‐moderada (CKD > 4)Disfunción hepática leve (Child A)
Perez-Ruiz F y cols. Future Medicine 2008
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RESUMEN DE DESARROLLO CLÍNICO
EnsayosFase II
Ensayo 004153 pacientes
1 mes
FACT760 pacientes
1 año
APEX1.072 pacientes
6 meses
CONFIRMS2.269 pacientes
6 meses
Becker MA y cols. Arthritis Rheum 2005; 52:916‐23.Becker MA y cols. N Engl J Med 2005;353:2450‐61.
Schumacher HR y cols. Arthritis Rheum 2008;59:1540–8.Schumacher HR y cols. Rheumatol 2009;48:188–94.
Becker MA y cols J Rheumatol 2009;36:1273–82.Becker MA y cols. Arthrits Res Ther 2010; 12: R63
EnsayosFase III
EXCELExtensión abierta1.086 pacientes
3 años
FOCUSEnsayo de extensión abierta
116 pacientes5 años
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0102030405060708090100
Placebo 40 mg/day 80 mg/day 120mg/day
< 6 mg/dl (360 mcmol/l)
< 5 mg/dl (300 mcmol/l)
< 4 mg/dl (240 mcmol/l)
Porcentaje de pacientes con uricemia < 6 mg/dl en 4ª semana
Becker MA, et al. Arthritis Rheum 2005
Clinical efficacy in Phase II RCTsEnsayo 004 en Fase II
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ENSAYOS FASE III:POBLACIÓN
•Predominio masculino (94%)
•Media de ≥10 años de evolución
•63%: sobrepeso u obesidad (BMI>30 Kg/m2)
•50%: hipertensión arterial
•38%: hiperlipidemia
•23%: tofos subcutáneos
•59%: Acl. Creatinina < 90 ml/min; 16% < 60 ml/min
•Uricemia media basal: 9,97 mg/dlTakeda, New Drug Application N. 21-856. Febuxostat. Noviembre 2008.
Disponible en: www.fda.gov
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01020304050607080
APEX
FACT
CONFIRMS
Porcentaje de pacientes con uricemia < 6 mg/dlAnálisis por IT, última visita
Eficacia Clinica, ensayos en Fase III
*40 mg/d no registrado en la UE**145/757 pacientes en CONFIRMS con 200 mg/d
**10/263 pacientes en APEX con 100 mg/d
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0102030405060708090100
< 6 mg/dl (US RCTs) < 6 mg/dl (EU RCTs)
Allo 300 mg/d
Feb 40 mg/d
Feb 80 mg/d
Feb 120 mg/d
Allo 300 mg/d2
Benzbr 100 mg/d
Allo 600 mg/d
Benzbr 200 mg/d
Porcentaje de pacientes que alcanzan objetivo de uricemia < 6 mg/dl
Jansen TL y cols. Clin Rheumatol 2010Reinders MK y cols. Ann Rheum Dis 2009
Eficacia Clinica comparada
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0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0‐4 4‐8 8‐12 12‐16 16‐20 20‐24 24‐28
Porc
enta
je a
cum
ulad
o de
ata
ques
agu
dos
inci
dent
es
Seguimiento (semanas)
APEX
Febuxostat 80 mg
Febuxostat 120 mg
Febuxostat 240 mg
Alopurinol
Placebo
Ataques agudos incidentes, profilaxis 8 semanasEffect of prophylaxis
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05
101520253035404550
0‐4 4‐8 8‐12 12‐16 16‐20 20‐24
Porc
enta
je a
cum
ulad
o de
ata
ques
agu
dos
inci
dent
es
Seguimiento (semana)
CONFIRMS
Febuxostat 40 mg
Febuxostat 80 mg
Alopurinol
Ataques agudos incidentes con profilaxis 6 meses
Effect of prophylaxis
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Reasignación de tratamiento y causas
0
10
20
30
40
50
60
Global Sur> 6mg/dl
Sur< 3mg/dl
EfectosAdversos
Rea
sign
ación de pac
ient
es (%
)
Estudio de extensión: EXCEL, 1.086 pacientes
Feb 80 mg
Feb 120 mg
Allopurinol
Becker MA, y cols J Rheumatol 2009; 36:1273‐1282.
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Ensayos en Fase III
012345678910
Placebo Feb 40mg/day
Feb 80mg/day
Feb 120mg/day
Allo 300mg/day*
APEX
FACT
CONFIRMS
Global
% Pacientes con efectos adversos graves (SAEs)
*145/757 pacientes en CONFIRMS con 200 mg/d*10/263 pacientes en APEX con 100 mg/d
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Efectos Adversos (AEs) Efectos adversos Graves (SAEs)
0
2
4
6
8
10
AesSAEs
Even
tos po
r 100‐pac
ient
es‐año
Estudio de extensión : EXCEL, 1.086 pacientes
Feb 80 mg
Feb 120 mg
Allopurinol
Becker MA, y cols. J Rheumatol 2009; 36:1273‐1282.
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Descenso del número de ataques
0
5
10
15
20
25
0‐2 6 12 18 24 30 36
Episoido
s incide
ntes (%
)
Seguimiento (meses)
Estudios de extesión: FOCUS y EXCEL
FOCUS
EXCEL
Clinical efficacy Extension Studies
Schumacher HR, y cols. Rheumatology 2009; 48:188‐194. Becker MA, y cols J Rheumatol 2009; 36:1273‐1282.
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Resolución de los tofos
01020304050607080
0 1 2 3 4Pac
ient
es con re
solución com
pleta
(%)
Seguimiento (años)
Estudios de extensión: FOCUS y EXCEL
FOCUS
EXCEL FEB
EXCEL ALLO
Clinical efficacy Extension Studies
Schumacher HR, y cols. Rheumatology 2009; 48:188‐194.
Becker MA, y cols J Rheumatol 2009; 36:1273‐1282.
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Aplicabilidad clínica
Depósito de urato extensoUricemia diana < 4‐5 mg/dL
Uricemia basal muy elevadaDisfunción renal
Ajuste dificultoso de dosis de alopurinolBenzobromarona limitada por prescripción
Intolerancia a otros fármacosPrecaución especial si EAs graves con alopurinol
Perez-Ruiz F, Future Rheumatology 2008
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Manejo clínico (I)
No se requiere ajuste de dosisAncianosDisfunción renal leve a moderadaDisfunción hepática leve a moderada (precaución)
Nose requiere ajuste de dosis por tratamientoColchicina, indometacina, naproxenoAnticoagulantes oralesHidroclortiazidaSustratos de CYP2D6
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Manejo clínico (II)
Dosis registradas en la UE: 80 y 120 mg PO qd
Dosis inicial: 80 mg/d
Dosis máxima: 120 mg/d
EfficaciaEvaluable a las 2‐4 semanas de exposición a 80 mg qdIncremento de dosis a 120 mg si uricemia > 6 mg/dl)
SaguridadProfilaxis al menos 6 meses (12 en gota tofácea)Pruebas de función hepáticaEvitar la ingesta de bebidas alcohólicas
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Precauciones especiales
Febuxostat no se recomienda en pacientes:• Con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca• En tratamiento con AZA o MP• Con insuficiencia renal severa o dialisis (sin experiencia)• Con insuficiencia hepática moderada o severa
Precauciones:• Pacientes es tratamiento con teofilina• Pacientes con trastornos tiroideos
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Conclusiones (I)• Febuxostat es un potente inhibidor selectivo de la XO
• Farmacocinética independiente de la función renal
• La efectividad de Febuxostat 80 mg/día
• Es superior a alopurinol 300 mg/día
• El éxito para alcanzar la diana terapéutica (efectividad)
• Menor necesidad de cambio de fármaco
• Perfil de eficacia mantenido a largo plazo
Perez‐Ruiz F. Future Rheumatol 2008 3(5).421‐427Becker MA. N Engl J Med 2005;353:2450‐61.
Schumacher HR. Arthritis Rheum 2008;59(11):1540–8.Becker MA. Arthrits Res Ther 2010; 12: R63
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Conclusiones (II)
• Febuxostat muestra una buena tolerabilidad
• comparable a de alopurinol 300 mg/día
• Sin cambios a largo plazo del perfil de seguridad
• Febuxostat puede ser una opción a considerar
• Para alcanzar la diana terapéutica de uricemia
Perez‐Ruiz F. Future Rheumatol.2008 3(5).421‐427Becker MA. N Engl J Med 2005;353:2450‐61.
Schumacher HR. Arthritis Rheum 2008;59(11):1540–8.Becker MA. Arthrits Res Ther 2010; 12: R63
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