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La fisiología de la conducta: la experiencia de un laboratorio

Miriam Avendaño Pérez, Margarita Barajas Técotl, Ma del Carmen Cortés Sán-chez, Alfredo Díaz Rivera, Marilú Díaz Romero, J Ramón Eguibar Cuenca, M

Berenice Gavito Pérez, Alejandro Moyaho Martínez, J Carmen Romero Carben-te, Araceli Ugarte Rojano, Jaime Valencia Exiga.

Instituto de Fisiología Laboratorio de Neurofisiología de la Conducta y del Control Motor

Benemérita Universidad Autónoma de Puebla Apdo. Postal 406

Puebla Pue., C. P. 72000 México

Introducción

Quienes trabajamos en el labo-ratorio de Fisiología de la Conducta, investigadores y estudiantes, nos ocupamos en observar y medir lo que hacen las ratas que estudiamos. So-bre todo, ante dos situaciones: 1) cuando modificamos su medio habi-tual y 2) cuando manipulamos direc-tamente sus estados fisiológicos, a través de la aplicación de sustancias que afectan el funcionamiento del Sistema Nervioso Central (SNC). Por supuesto que la actividad de las ratas puede ser simple o com-plicada. Por ejemplo, podrían despla-

zarse en una caja o una jaula; en cu-yo caso, medir el tiempo y aproximar la distancia que recorren puede ser sencillo. Podrían, en cambio, acica-larse, y entonces, diferenciar las par-tes que se tocan y estimar el tiempo que lo hacen sería difícil. Como pare-ce, lo que los animales realizan son movimientos que al ensamblarse for-man pautas de complejidad variada a las que llamamos conductas, tales como la marcha, el apareamiento, el sueño, el acicalamiento o aseo, el bostezo y quizá el pensamiento mis-mo. Por lo tanto, observar y medir el repertorio conductual de uno o varios animales es complicado, por lo que sólo se estudian algunas conductas.

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Además, debe elegirse la pers-pectiva desde la que se estudia la conducta del o los individuos para orientar su análisis. Ésta puede abor-darse conforme a cuatro preguntas (49): 1) ¿Cuáles son los factores in-mediatos, internos y externos, que la originan? 2) ¿Cómo varía con el cre-cimiento del individuo? 3) ¿Cómo se conformó con la evolución de las es-pecies? 4) ¿Cuál es su función o utili-dad?

En nuestro laboratorio estu-

diamos un número limitado de con-ductas, sobre todo con base en la primera y segunda preguntas; esto es, buscando las causas internas y externas que originan las conductas que nos interesan, y cómo se des-arrollan. Lo hacemos estudiando a tres grupos de ratas, cuyo origen describimos a continuación.

Las ratas HY y LY

Con el propósito de tener un

grupo de ratas que bostezara mucho, y poder así estudiar con facilidad esta conducta, hicimos una selección arti-ficial (51). Se apareó a ratas que bos-tezaban con más frecuencia de lo común, cuando se encontraban en condiciones de estrés moderado. Después de algunas generaciones se obtuvo una sublínea que bosteza fre-cuentemente. Asimismo, obtuvimos la sublínea, cuyos individuos bostezan poco. A la primera la llamamos HY, del inglés high yawning, y la segunda LY, low yawning.

Las ratas HY y LY difieren en otras conductas. Por ejemplo, cuando se ponen en una jaula desconocida, las HY se acicalan más que las LY

(14). La composición de los movi-mientos empleados durante el aseo, también es diferente; las LY se acica-lan de la cabeza a las patas casi inva-riablemente. En cambio, las ratas HY varían e interrumpen ese orden. Cuando se ponen en una caja (60x60x60cm) que llamamos un campo abierto, las HY se desplazan por más tiempo, y se yerguen más veces; las LY, por el contrario, per-manecen en las esquinas y se mue-ven poco (32). En términos generales las ratas HY pueden calificarse de individuos muy activos, que conti-nuamente interrumpen lo que hacen; y las ratas LY de menos activas y que comúnmente completan sus conduc-tas. Las ratas taiep

En el transcurso de la selec-ción surgió de la sublínea HY una mutación que se manifiesta por una afección progresiva del SNC; los indi-viduos que mostraron esta mutación se separaron y por selección artificial se obtuvo una sublínea que llamamos taiep, acrónimo de temblor, ataxia*, inmovilidad, epilepsia, y parálisis de la parte trasera del cuerpo, que son los desórdenes que presentan (25). Adquieren el trastorno como un ca-rácter autosómico recesivo. Por tanto, es independiente del sexo y es nece-sario que ambos padres tengan la afección para que la progenie la pre-sente. El daño estructural más apa-rente del SNC de la rata taiep es una alteración de la vaina de mielina, un recubrimiento de los nervios que im-pide, como en los cables eléctricos,

* Véase el glosario al final del capítulo.

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que haya cortocircuitos. En las taiep el grosor del recubrimiento es menor que lo normal, por lo que se dice que tienen una hipomielinización. Con el tiempo pierden esa mielina, adqui-riendo lo que se llama desmieliniza-ción (13, 27). Parece que la alteración se debe a una acumulación de es-tructuras llamadas microtúbulos en el citoplasma de los oligodendrocitos, las células que forman la mielina. La acumulación de los microtúbulos afecta el transporte de proteínas y lípidos fundamentales para la forma-ción de la mielina (36). La sublínea taiep tiene un potencial clínico, pues la afección se parece, al menos en parte, a algunos trastornos que pade-cen los humanos.

Los trabajos que presentamos a continuación surgieron del estudio de estas tres sublíneas. En algunos casos se trata de resultados publica-dos o en vía de serlo, otros son resul-tados nuevos. En conjunto, los estu-dios reflejan la diversidad del trabajo del laboratorio. Esperamos que el lector los encuentre interesantes.

Ritmo circadiano del bostezo en las ratas HY y LY

Sabemos que algunas conduc-

tas varían en frecuencia con el día puesto que tienen periodos regulares de incremento, aproximadamente cada 24 horas; por ejemplo el sueño y la vigilia, la secreción de algunas hormonas y el bostezo en los huma-nos. Nos preguntamos si el bostezo de las ratas HY y LY también cam-biaba con el día.

Este trabajo estudió el ritmo

circadiano de la conducta de bostezo

en las ratas HY y LY, en especial du-rante los periodos de transición de la luz a la oscuridad y de la oscuridad a la luz. También estudiamos si algu-nas condiciones de laboratorio, en las cuales se observa el bostezo, cam-bian su expresión. Para lograr estos objetivos el trabajo experimental se dividió en tres etapas:

En la primera contamos duran-te una hora las veces que las ratas HY y LY bostezaban espontáneamen-te bajo las siguientes condiciones: a) En recipientes cilíndricos de vidrio

llamados cristalizadores (19 cm diámetro y 10 cm altura). Estos tienen un espacio reducido que limitaba la actividad del animal, propiciando la manifestación del bostezo.

b) En jaulas pequeñas de 27X37X15 cm, manteniendo un animal por jaula.

c) En sus jaulas colectivas donde viven cotidianamente (tres anima-les por jaula).

En la segunda etapa los

animales fueron observados 48 horas (tres animales por jaula), en las con-diciones en que viven ordinariamente: 12 horas de luz y 12 horas de oscuri-dad, con acceso libre al alimento y al agua. En la tercera etapa contamos por 8 horas el bostezo durante la transición de luz a oscuridad y de os-curidad a luz. Los resultados fueron los siguientes:

En la primera etapa experimen-tal encontramos que las diferencias entre las sublíneas se mantenían, y que ninguna de las condiciones inter-

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firió en la frecuencia espontánea del bostezo.

En las observaciones de 48 ho-

ras (ritmo circadiano) encontramos que las diferencias congénitas entre las sublíneas se mantuvieron, esto es, las HY bostezaron más que las LY aún durante los periodos de oscu-ridad. Sin embargo, cabe destacar que las ratas HY presentaron un in-cremento cuatro horas antes del os-curecimiento, y que disminuyó en las primeras horas de la oscuridad; en cambio las ratas LY presentaron un

incremento solo dos horas antes del oscurecimiento, manteniéndolo du-rante las dos primeras horas de la oscuridad (figura 1). Estos resultados coincidieron con las observaciones realizadas en la tercera etapa expe-rimental. Podemos concluir que la conducta de bostezo presenta un rit-mo circadiano similar en ambas sub-líneas con diferencias importantes solo en la transición de la luz a la os-curidad, y que otras condiciones de observación en el laboratorio no cambian con su frecuencia.

Tiempo (horas)

0 10 20 30 40 50

Bo

stez

os

/ ho

ra

0

5

10

15

20

25

30

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Machos HYMachos LY

Figura 1. Ritmo circadiano del bostezo espontáneo de ratas machos HY y LY. Los periodos de oscuridad están señalados con barras negras horizontales (tomado de Ugarte y León, 1990).

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Efecto de la hormona adenocorti-cotropa en el aseo, el bostezo y las erecciones del pene

La administración intracerebro-

ventricular (i.c.v.) de la hormona ade-nocorticotropa (ACTH1-24), produce aseo excesivo, bostezos, estiramien-tos del cuerpo, sacudidas semejantes a las de un “perro mojado” y ereccio-nes del pene (7, 18, 22). Como las ratas HY y LY difieren en algunas de estas conductas, el objetivo de nues-tro estudio fue analizar el efecto de la ACTH1-24 en ellas.

Implantamos una cánula en una cavidad llamada ventrículo lateral derecho del cerebro de ratas HY y LY adultas. Días después de la recupe-ración de los animales, administra-mos la ACTH1-24 en varias dosis y registramos por 2 horas los aseos y su duración total y promedio. Los aseos se consideraron independien-tes cuando transcurrieron 5 segundos en que el animal realizó otras conduc-tas.

La ACTH incrementó la dura-ción total del aseo en las ratas de ambas sublíneas con un efecto má-ximo con la dosis de 6 ?g/3? l. La res-puesta aumentó casi 7 veces en las ratas HY y 6 veces en las LY. Estos resultados concuerdan con lo repor-tado por otros investigadores (21, 22). Por otra parte, la misma dosis incre-mentó el número de aseos en las ra-tas HY un 60%, cambio que no sucedió con las LY. Este resultado contrasta con lo reportado por Gispen y sus colaboradores (1975), quienes indicaron que la ACTH1-24 no incre-menta la frecuencia de aseos. Una manera de explicar la discrepancia

entre nuestros resultados y los ellos es que las ratas HY ejecutaran más aseos cortos y las ratas LY menos de mayor duración. Efectivamente, la duración promedio de los aseos en las ratas HY fue menor que en las LY (figura 2A).

La dosis de 9 ?g/3? l de ACTH1-24, aumentó 700% la frecuen-cia de bostezo en las ratas LY, mien-tras que en las HY indujo un 60% (fi-gura 2B). Destaca que las ratas LY, aunque no las HY, presentaran una respuesta conductual dependiente de las dosis, como usualmente sucede con fenómenos producidos por la ac-ción de fármacos.

En las ratas LY las erecciones

del pene se incrementaron más de 16 veces, mientras que en las HY solo 2 veces, una diferencia como aquella presentada por el bostezo. Es impor-tante mencionar que, con ACTH1-24 se encontró una correlación positiva entre el número de bostezos y las erecciones del pene es decir; cuanto más bostezos más erecciones del pene, aunque el número promedio de las erecciones fue semejante entre sublíneas. Por lo tanto, las ratas HY y LY solo son distintas en cuán frecuentemente bostezan.

En resumen, el efecto de la ACTH1-24 en la conducta de aseo es similar en las sublíneas HY y LY, solo que las HY se asean más rápido o fragmentan esta conducta. Por otra parte el efecto, en porcentaje, de la ACTH1-24 en el bostezo es mayor en las ratas LY, que en las HY.

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ACTH(? g/3? l)0 3 6 9 12

Du

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LY

ACTH(? g/3? l)0 3 6 9 12

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0

100

200

300

400

500

600

700

Figura 2. Efecto de la ACTH en el aseo y bostezo de las ratas HY y LY. En A se muestra la duración promedio de los aseos. En B se presenta el efecto porcentual de la conducta de boste-zo. El bostezo y las erecciones del pe-ne comparten un mismo mecanis-mo de regulación: La oxitocina Péptidos como la ACTH, la hormona estimulante de los melanoci-tos (MSH), la ? -lipotropina (6) produ-cen bostezo cuando se inyectan di-rectamente en el cerebro de ratas. La oxitocina es otro péptido, descrito como el más potente para producir bostezo y erecciones del pene en ratas (29). Puesto que las ratas HY tienen más erecciones del pene que las LY (26), es probable que bostezo y erec-ciones dependan de la acción de la oxitocina. Esperaríamos encontrar que la oxitocina causase más bostezo en las ratas HY. Con el fin de probar esta hipótesis administramos en am-bas sublíneas de ratas diferentes do-

sis de oxitocina en el SNC, en una cavidad cerebral llamada ventrículo lateral. Minutos después contamos el número de bostezos y de erecciones del pene durante dos horas.

Las ratas HY bostezaron más que las LY con las dosis de 0.5, 1 y 5 ?g (figura 3A); mientras que las erecciones del pene aumentaron en las ratas HY con las dosis de 1 y 5 ?g (figura 3B). Este hallazgo nos indica que la regulación de estas conductas requiere de una baja concentración de oxitocina para ejercer su efecto. Como ya se mencionó el número de bostezos y de erecciones del pene, en las ratas HY fue mayor que en las ratas LY, indicándonos que una con-centración distinta de oxitocina pudie-se ser el origen de sus diferencias.

A B

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Por otra parte, la disminución de ambas conductas con dosis cre-cientes indica que existe una asocia-ción entre ellas (figura 3A y 3B). En las ratas HY como en las LY el in-cremento máximo de bostezo (HY=54.8, LY=27.3) y erecciones del pene (HY= 4.8, LY=5.6) ocurre con la dosis de 0.5 ?g, lo que nos hace su-poner, que ambas conductas compar-ten el mismo mecanismo de su gene-ración.

Con estos experimentos po-demos concluir que la oxitocina tiene un efecto mayor en las ratas HY que en las ratas LY. Una posible explica-ción de estos resultados es que la oxitocina se encuentra en mayor can-tidad en las ratas HY, por lo que bos-tezan y tienen más erecciones del pene. Sin embargo, no pensamos que sea la causa directa de las dife-rencias entre nuestras ratas, puesto

que se han realizado experimentos que señalan a otra sustancia química del cerebro, denominada dopamina, que tiene efectos similares a los en-contrados con la oxitocina (41). Argio-las y Melis, unos investigadores ita-lianos, propieron que la dopamina y la oxitocina están vinculadas con el in-cremento del bostezo y de las erec-ciones del pene, a nivel del hipotála-mo (5).

Proponemos que las ratas HY

pueden ser un modelo animal para estudiar la regulación y generación de las erecciones del pene, debido a que su regulación difiere con lo mostrado por las ratas normales. Si en condi-ciones normales presentan una fre-cuencia mayor ¿será posible que algo que inhiba las erecciones del pene, no funcione adecuadamente en las ratas HY? Si fuera así ¿qué sería?

Oxitocina (?g/2?l)

control 0.5 1.0 5.0 10.0

No.

pro

med

io d

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2 ho

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Oxitocina (?g/2?l)

control 0.5 1.0 5.0 10.0

No.

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n 2

hora

s

0

20

40

60

LY HY

?A

? ?

B ?

?

Figura 3. El efecto de la oxitocina sobre el bostezo y las erecciones del pene. En A la fre-cuencia de bostezos y B el número de erecciones del pene. Las barras representan la media y el error estándar de 6 ratas. * significa diferencias estadísticas entre sublíneas.

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La dopamina, el bostezo y las erecciones del pene

Para su reproducción, los ma-míferos macho necesitan de la erec-ción del pene, caracterizada por el engrosamiento, el incremento del ta-maño o el cambio a un color rojizo de los músculos que lo forman (46).

El uso de roedores para el es-

tudio de la erección del pene es apropiado por la similitud que existe entre los mamíferos en los mecanis-mos generales involucrados en su generación (46).

Las erecciones del pene de ratas se presentan en situaciones como el apareamiento, el sueño, o cuando se observan en un cristaliza-dor (denominadas erecciones espon-táneas), cuando se inyectan drogas como la apomorfina o péptidos como la oxitocina, por la retracción del pre-pucio (erecciones reflejas), y final-mente, se presentan también erec-ciones del pene cuando se coloca una hembra en estado de celo cerca del macho, sin que él pueda tocarla (erecciones psicogénicas) (11, 46).

Los trabajos de Holmgren y

cols. (1985) muestran la posibilidad de encontrar una correlación entre las frecuencias de bostezo y de las erec-ciones del pene; sin embargo, a la fecha no se ha determinado si existe una asociación funcional entre ambas conductas. Lo que se conoce, es que las dos conductas son provocadas en roedores no seleccionados por algu-na característica, cuando se adminis-

tran drogas como la apomorfina en una zona baja del cerebro, conocida como núcleo paraventricular del hipo-tálamo (6).

El mayor número de bostezos y de erecciones del pene que presen-tan las ratas HY, nos conducen a in-vestigar la asociación entre esas conductas.

Con las primeras generaciones

de la sublínea HY, se determinó la relación entre el bostezo y las erec-ciones del pene, observando a la rata en un cristalizador. En esta condición se ha mostrado que mientras más bostezan más erecciones del pene tienen, como se ilustra en la figura 4 (26), sin embargo, se desconoce si esta misma relación en las otras si-tuaciones en las que se han registra-do las erecciones del pene.

Figura 4. Correlación entre el número de bostezos y de erecciones del pene en las ratas HY. Los números en paréntesis son el total de animales que se observaron con esa frecuencia, los datos obtenidos son de las primeras 3 generaciones de la sublínea HY (tomada de Holmgren y cols., 1985).

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Con en fin de conocer la rela-ción entre ambas conductas induci-das con drogas, administramos quin-pirole, droga que tiene un efecto simi-lar al de la apomorfina, es decir, in-crementa el bostezo y las erecciones del pene. Después de la inyección colocamos a la rata en una caja (23X32X20cm) y contamos el número de bostezos y erecciones del pene que se presentaron durante 1.5 hr. Los resultados fueron un mayor nú-mero de bostezos y de erecciones del pene en la sublínea HY que en la LY (Tabla I).

La manera más sencilla de in-

ducir erecciones del pene es durante la cópula (28). Se utiliza un cilindro de plástico (60X60cm) colocado en for-ma horizontal, adentro colocando al macho y la hembra en celo, obser-

vando cuántas veces el macho intro-duce su pene en la vagina de la hem-bra. Ese número se considera como número de erecciones. Con este pro-tocolo, estudios preliminares mues-tran también que las ratas HY tienen más erecciones del pene que las LY antes de alcanzar una eyaculación (Tabla I). El número mayor de ereccio-nes espontáneas del pene en las HY en forma espontánea, inducida por el quinpirole y durante el apareamiento puede deberse a que esta sublínea pudiese tener más dopamina (DA). Se ha demostrado que la sublínea taiep (descendientes de las HY) tiene más DA en un grupo de neuronas en el cerebro anterior conocido como cuerpo estriado (8).

Tabla I. Comparación de la frecuencia del bostezo y de las erecciones del pene.

Sublínea LY Sublínea HY

Condición Bostezos Erecciones Bostezos Erecciones

Espontáneas 3.50 0.02 11.67 0.33

50µg quinpirole 49.33 0.83 129.50 2.50

Durante el apa-reamiento

nc 12.01 nc 21.01

Los datos son el número promedio de las erecciones y los bostezos en las sublíneas LY y HY en diferentes condiciones. nc = no cuantificado.

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Se sabe que la administración

de bajas dosis de DA incrementa la frecuencia de erecciones del pene, mientras que las dosis altas la dismi-nuyen (39). Pensamos que las HY tienen DA en cantidad tal que produ-cen más bostezos y erecciones del pene, pero esta cantidad no llega a ser tan alta que inhiba a estas con-ductas. El conocimiento del número de bostezos y de erecciones del pene presentados en diferentes condicio-nes experimentales, nos podrán ayu-dar a determinar si es cierta la suge-rencia funcional de la asociación del bostezo y de las erecciones del pene. En conclusión, las ratas HY bostezan más y tienen más ereccio-nes porque probablemente tienen más dopamina que las ratas LY.

La función del sistema noradre-nérgico en la rata taiep como mo-delo de narcolepsia-cataplejia

El sueño es un proceso rítmico

y activo que involucra varios procesos fisiológicos. Es un estado reversible en el que el organismo disminuye su percepción sensorial y no responde a los estímulos externos. Mediante he-rramientas electrofisiológicas se ha podido caracterizar tres estados de la actividad cerebral: 1) el activo, cuan-do la persona se encuentra despierta, 2) el de sueño de ondas lentas (SOL), durante el cual el sujeto se encuentra en sueño y es fácil que pueda ser despertado y 3) el de sueño con mo-vimientos oculares rápidos (MOR), caracterizado por actividad cerebral, disminución del tono muscular y un umbral alto para despertar al sujeto.

En condiciones normales el

sueño MOR y no MOR se presentan alternadamente durante la noche, con la característica de que el primer epi-sodio MOR aparece 80 min. después de haberse iniciado el sueño no MOR (2).

La narcolepsia se clasifica co-

mo trastorno de hipersomnia; se ca-racteriza por excesiva somnolencia durante el día con episodios de sueño incontrolable durante la vigilia. A este síntoma se pueden asociar otros co-mo los episodios de cataplejia, la pérdida parcial o total del tono muscular; parálisis del sueño, que consiste en una pérdida temporal del tono muscular y somnolencia; alucinaciones auditivas o visuales, las cuales se presentan poco antes de dormir (alucinaciones hipnagógicas) o despertar, (alucinaciones hipnopómpicas).

Nosotros estudiamos la narco-lepsia-cataplejia de la rata taiep. La inmovilidad la presentan a los 7 me-ses de edad y alcanza su límite entre los 8 y los 9 meses (15, 37). Los epi-sodios de inmovilidad (EI) tienen una distribución bimodal: se presentan de las 7 a las 9 hrs. y de las 23 hrs. a la 1 hrs. en ratas macho de ocho meses de edad (10).

Prieto y colaboradores, mostra-

ron en 1991 que durante los EI la ac-tividad eléctrica de la corteza cerebral está desincronizada y que el hipo-campo presenta ritmo theta (actividad eléctrica de 5 a 7 Hz) (40). Estos pa-rámetros son semejantes a los que se presentan en el sueño (MOR) y en los pacientes con narcolepsia-cataplejia. Por estas similitudes propusimos a la

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25 50 100 200 400 800

Frec

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2

3

4

5

6

7

8

9

?

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Prazosina (?g/kg)

?

??

rata taiep como un modelo animal de narcolepsia-cataplejia.

Estudios farmacológicos reali-zados en perros narcolépticos han señalado que los sistemas catecola-minérgicos y colinérgicos regulan y controlan los episodios de inmovilidad de estos animales (30). En nuestro laboratorio hemos estudiado, la fun-ción del sistema noradrenérgico en los EI administrando agonistas y an-tagonistas de los receptores noradre-nérgicos, ? 1 y ? 2.

Las drogas empleadas fueron: metoxamina y cirazolina (agonistas ? 1); clonidina y xilacina (agonistas ? 2); prazosina y WB-4101 (antagonis-tas ? 1); yohimbina e idazoxan (anta-gonistas ? 2). Los resultados mostra-ron que los EI se incrementaron tanto con los antagonistas ? 1 como con los agonistas ? 2. La figura 5 muestra el efecto de la prazosina, que coincide con el reportado en los pacientes narcolépticos, en quienes dicho me-dicamento (Minipres, Pfizer) ha sido prohibido porque produce un estado denominado “status catapléxicus”. En este estado, los episodios de pérdida del tono muscular ocurren continua-mente y el sujeto es incapaz de reali-zar cualquier actividad física.

Acerca de la función del siste-

ma noradrenérgico central en la cata-plejia, así como en el control del sue-ño paradójico, nuestros hallazgos concuerdan con los obtenidos en los perros y en los humanos narcolépti-cos. Con estos resultados obtenidos podemos concluir que el sistema no-radrenérgico central interviene en la inducción de los EI en la rata taiep.

Figura 5. El efecto de la prazosina en la frecuencia de los EI en ratas macho taiep. La curva muestra el incremento de la fre-cuencia de los EI con todas las dosis. Los asteriscos muestran diferencias significativas respecto al grupo control (ANOVA seguido de la prueba de Dunnet p< 0.05)

Existen estructuras en el cere-bro, localizadas a nivel del puente del encéfalo que estarían activando a la vía denominada tálamo-cortical, pro-moviendo que el animal este despier-to. Por el contrario, cuando bloquea-mos químicamente se pueden produ-cir estados conductuales similares al adormecimiento.

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Los inhibidores de la recaptura de aminas biogénicas en los episo-dios de inmovilidad en la rata taiep

Los sistemas de neurotransmi-

sión noradrenérgico,dopaminérgico, serotoninérgico y colinérgico partici-pan en los episodios de cataplejia de humanos y de perros (34). Experi-mentos preliminares en nuestro labo-ratorio indican que estos sistemas de neurotrasmisión, también participan en la generación de los EI (10, 52).

El uso de drogas inhibidoras de

la recaptura de las aminas biogénicas (dopamina, noradrenalina y serotoni-na) ha resultado útil en el tratamiento de los pacientes que presentan esta enfermedad, por lo que sería relevan-te conocer su efecto en nuestras ra-tas (1, 30). Las drogas inhibidoras de la recaptura de estos neurotransmiso-res aumentan la concentración del neurotransmisor en el espacio sináp-tico, prolongando su efecto sobre su receptor (4).

Este estudio analiza los efectos 1) de la D-anfetamina, que es una droga inespecífica que afecta a los tres sistemas de aminas (17, 47); 2) la nomifensina, que ejerce su efecto sobre el sistema dopaminérgico (45) y 3) la fluoxetina que inhibe la recap-tura de la serotonina (20).

Los resultados indican que la D-anfetamina casi abole la frecuencia de los EI (figura 6A, lo cual concuer-da con lo obtenido en los humanos y en los perros narcolépticos). La nomi-fensina produce también una dismi-nución de la frecuencia de los EI, siendo este efecto significativo con las dosis de 10, 30 y 100 ?g/kg (figu-ra 6B). La fluoxetina disminuyó la frecuencia de los EI; el efecto es más grande con la dosis de 30 ?g/kg lo cual indica que el sistema serotoninérgico tam-bién participa en la generación de los EI (figura 7).

A B Figura 6. Efectos farmacológicos sobre los EI. El Efecto de la administración de la D-anfetamina (A) y la nomifensina (B) en la frecuencia de los EI en la rata taiep.

D-Anfetamina (µg/kg)

Frec

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1

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0 1 3 10 30 100 300 1000 3000

Nomifensina (µg/kg)

Frec

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1

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0 1 3 10 30 100 300 1000

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Fluoxetina (µg/kg)

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0 1 3 10 30 100 300 1000

Figura 7. El Efecto de la administración de fluoxetina en la frecuencia de los EI en la rata taiep.

Los resultados muestran que estas drogas disminuyen la frecuen-cia de los EI, lo cual confirma la parti-cipación de los sistemas dopaminér-gicos, noradrenérgicos y serotoninér-gicos en la generación de los EI en las ratas taiep. Estas ratas podrían ser un modelo para el estudio de la narcolepsia-cataplejia, no sin antes realizar otros estudios que confirmen los resultados previos. Por ejemplo, se podría ampliar el número de dro-gas inhibidoras de la recaptura de aminas biogénicas, o realizar trata-mientos crónicos como en los pacien-tes que presentan esta enfermedad; o bien, administrar agonistas y antago-nistas de los receptores colinérgicos y corroborar los resultados con estu-dios electroencefalográficos.

El sistema dopaminérgico central de un roedor con desmielinización crónica de su sistema nervioso central

La neurotransmisión dopami-nérgica del SNC en los roedores par-ticipa en la regulación de varias fun-ciones fisiológicas, e inclusive en ac-tos y pautas motoras. Resaltan las funciones endócrinas, la regulación de la temperatura, de la actividad mo-triz y de la postura, así como los me-canismos emocionales y de alerta (16). Algunos estudios orientados a entender la importancia de esta neu-rotransmisión utilizan modelos expe-rimentales en animales a los que se les provoca déficits mediante la ad-ministración de neurotoxinas especí-ficas (3, 31) o bien, se desarrollan organismos con deficiencia en la pro-ducción de alguna proteína necesaria para este tipo de comunicación, “ani-males knock-out” (23). Sin embargo, es posible también contar con anima-les que han sufrido alguna mutación que deriva en alteraciones funciona-les que aparentemente se relacionan con una transmisión dopaminérgica deficitaria, como en el caso de la rata taiep (13, 42). La rata taiep se distin-gue de otros roedores mutantes de la mielina en que su alteración desmie-linizante se presenta aún teniendo las proteínas principales de la mielina. No obstante el déficit tan agudo en el contenido de mielina de su SNC, el animal logra sobrevivir alrededor de 18 meses. Esta última característica, lo coloca como un modelo animal ex-cepcional para estudiar los factores crónicos de la desmielinización cen-tral en mamíferos y evaluar nuevas opciones terapéuticas como son los transplantes de células gliales.

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De acuerdo a este marco de conocimientos, consideramos que conocer el estado funcional de siste-mas neurotransmisores, relacionados con el déficit neurológico de la rata taiep, permitirían entender su partici-pación en el origen y desarrollo de tal deficiencia, así como de su interrela-ción con otros procesos patológicos como la desmielinización del SNC. Con base en la ubicación que tienen los ganglios basales (GB) en el control motor y postural, se decidió determinar el contenido de DA en algunos núcleos neuronales relacio-nados con la vía dopaminérgica ni-gro-estriatal; esta vía neuronal repre-senta el principal aporte de DA a los GB que controlan la actividad motriz y postural (procesamiento somatosen-sorial). Contrariamente a lo esperado, encontramos un aumento de DA en el Neoestriado (NSt) y Globo Pálido (GP), núcleos blanco de las aferentes dopaminérgicas provenientes de la Sustancia Negra (SN) (52), Tabla II. Puesto que los animales se caracteri-zan por una pérdida de actividad lo-comotriz (acinesia), el incremento de

DA, lo interpretamos como una acu-mulación del neurotransmisor en las terminales nerviosas producida por una inhibición o enlentecimiento del impulso nervioso, el cual se originaría de un incremento de las aferencias inhibidoras y/o una reducción de las excitadoras que inciden en las neuro-nas dopaminérgicas de la SN. Sin embargo, un estudio posterior que cuantificó la liberación de DA en el NSt, detectó incrementado este neu-rotransmisor en el espacio extracelu-lar y de su metabolito DOPAC (ácido 3,4-dihidroxifenilacético), Tabla II; concluyendo, además, que gran parte de la DA se libera independiente del calcio circundante a la terminal ner-viosa (8, 9). También, fue descartada la posibilidad de que la DA se libera-se a través del transportador funcio-nando en forma invertida, ya que al administrar el bloqueador específico nomifensina, a través de la cánula de diálisis, se produjo el aumento extra-celular del neurotransmisor, sugirien-do que el transportador de DA captu-ra a la monoamina y la interna en la terminal nerviosa, como sucede nor-malmente.

Tabla II. Indicadores de la sinapsis dopaminérgica deficitaria en el cerebro de la rata taiep.

Cambio detectado Sitio o acción promotora del cambio

Contenido incrementado de dopamina NSt, GP

Liberación aumentada de dopamina y DOPAC NSt

Densidad aumentada de receptores D1 NSt, GP y SN Inducibilidad incrementada de EIs Administración de agonistas D2

Inhibición/Activación locomotriz Administración de agonistas D2/D3

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La cuantificación de receptores dopaminérgicos D1, D2 y D4, mediante autorradiografía cuantitativa, en el cerebro de ratas taiep de 9 meses de edad, reveló que la densidad de los receptores D1 se encuentra elevada en núcleos neuronales de los GB re-lacionados con el procesamiento so-matosensorial (NSt, GP y Sustancia Negra –SN-) y no con los que forman parte del control emocional (sistema límbico) como el Tubérculo Olfatorio, el Núcleo Acumbens y el Pálido Ven-tral (19), véase la Tabla II. Tal incre-mento se manifiesta desde los 3 me-ses de edad en el GP y SN lo cual pudiese asociarse con el temblor y la ataxia que muestra el mutante alre-dedor de esta edad. Es importante señalar que cambios plásticos como el incremento en los receptores si-nápticos, mencionado anteriormente, se presentan en el cerebro de roedo-res al producírsele una deficiencia dopaminérgica acentuada de más del 90% en la vía nigroestriatal (54). La densidad de los receptores D2 y D4 no fue distinta a la presentada por los animales sanos. Al caracterizar de manera far-macológica los EI de la rata taiep se observó la influencia importante que tiene la activación de los receptores dopaminérgicos D2 en su producción. Así, cuando el animal recibió dosis sistémicas de agonistas D2 (quinpiro-le, R[+]-3-PPP y lisuride), los EI au-mentaron su frecuencia y duración, acortándose el tiempo de presenta-ción del primer evento, (53), Tabla II. Esta inducibilidad se revertió cuando el animal recibió previamente el anta-gonista dopaminérgico específico pa-ra los receptores D2, sulpiride. Los anteriores resultados concuerdan en buena medida con los obtenidos al

estudiar los ataques catapléjicos de perros afectados con la enfermedad del sueño conocida como narcolepsia (33), sugiriendo que los EI de la rata taiep pudiesen ser ataques catapléji-cos sin atonía muscular.

Observaciones preliminares nos sugerían que, no obstante el dé-ficit tan agudo mostrado por el mutan-te taiep en el control postural y motriz podría existir cierto sustrato neuro-muscular con posibilidades funciona-les. Así, evaluamos el impacto que pudiesen tener agonistas dopaminérgicos D2/D3 (quinpirole y 7-OH-DPAT) y el agonista indirecto anfetamina en la acinesia, postura erecta y actividad locomotriz a los 8 meses de edad del mutante (12). La anfetamina indujo la activación loco-motriz y disminuyó significativamente la acinesia de las ratas taiep a niveles equivalentes a los mostrados por los animales sanos. En cambio, los ago-nistas D2/D3 pusieron de manifiesto un efecto bifásico en la locomoción, inhibiéndola a dosis bajas e inducién-dola con dosis mayores, Tabla II. Este cambio no fue observado en los animales sanos. Los resultados po-nen de relieve la influencia de la neurotransmisión dopaminérgica deficitaria en la acinesia mostrada por la rata taiep, la presencia de sustrato neuro-muscular capaz de restituir aunque parcialmente la actividad locomotriz y la participación de receptores D2 sobresensibilizados en la regulación de dicha actividad. Tomando conjuntamente las características de la transmisión do-paminérgica en el mutante taiep ante-riormente mencionadas y los déficits neurológicos que manifiesta este roe-dor, nos inducen a pensar que su sis-tema dopaminérgico se encuentra

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funcionando de manera deficitaria. El incremento paradójico de dopamina en el espacio extracelular pudiese ser parte, junto al aumento en la densi-dad de receptores D1 y la sobresen-sibilización de los D2, de los meca-nismos plásticos compensatorios de tal deficiencia. Diferencias en la conducta mater-nal entre las ratas LY, HY y taiep

Una conducta fundamental para la supervivencia de los mamífe-ros es la conducta maternal (CM). La CM es el comportamiento de la hem-bra hacia sus crías (44); su curso completo aumenta la probabilidad de que la camada sobreviva para alcan-zar la madurez (35). En la rata de laboratorio la CM se caracteriza por la construcción del nido, el acarreo de las crías, el aseo y amamantamiento de las mismas y la protección de la camada, que se presenta con la agresión hacia cualquier intruso (43).

La CM es relativamente fija,

pero puede variar entre subpoblacio-nes. Nosotros nos interesamos por esta conducta porque las crías de las madres taiep homocigotas eran más pequeñas y al destete (30 días des-pués del nacimiento) sobrevivían muy pocas comparadas con las de las otras sublíneas. Por esto, nos pre-guntamos si su CM era diferente, ya que también las madres taiep homo-cigotas frecuentemente se comían a sus crías al momento del parto (38).

Al investigar sobre este hecho, hemos encontrado que aspec-tos como el tiempo que transcurre antes de acarrear crías alejadas del nido, la construcción del nido, el

tiempo de amamantamiento, y la ga-nancia de peso diaria de las crías difieren entre las sublíneas. Los expe-rimentos que nos revelaron estas di-ferencias fueron los que se describen enseguida: 1. Evaluación de la CM. Los experimentos los realizamos 8 horas después de que se encendía la luz en el bioterio (encendido, 7:00 A. M.), ya que a esa hora la CM es in-tensa (24). Observamos a la madre con su camada (de 6 a 8 crías) 15 minutos y calificamos la construcción del nido (que varió de 1 a 4 puntos), medimos el tiempo de amamanta-miento y el aseo a las crías. 2. Con-ducta de acarreo. Los días 2, 6 y 10 después del nacimiento, quitamos a la madre momentáneamente, disper-samos a las crías alrededor del nido y luego tomamos el tiempo que le to-maba a la madre regresarlos al nido. 3. Conducta de defensa. En los días 4, 8, 12, 16 y 20 posteriores al parto se midió el tiempo que tardaba en atacar a un macho introducido a la jaula y las veces que lo hacía durante el ensayo (5 minutos). 4. Registro de peso. Pesamos cada tercer día a la camada.

Encontramos que las ratas taiep homocigotas, a pesar de su de-ficiencia motora y de las pocas crías que tenían en cada parto, construye-ron mejores nidos por mayor tiempo que las ratas HY. El tiempo que pasó antes de recolectar a la primera cría, el día 10, fue significativamente me-nor que en las ratas LY y HY, (figura 8); pero no hubo diferencias significa-tivas en el tiempo que les tomó reco-lectar a la camada completa; tampoco hallamos diferencias en el tiempo que tardaba en atacar al macho intruso.

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Días después del parto

2 6 10

Tie

mp

o (

min

)

0

2

4

6

8

10

12

14

LYHYtaiep heterocigotastaiep homocigotas

?

La ganancia de peso diaria de las crías taiep homocigotas, 10 días después del nacimiento es menor que las camadas de las otras sublíneas. Las crías de hembras taiep heteroci-gotas tienen más peso el día del des-tete, ya que su tasa de crecimiento es de 14.7 gr, mayor que 12.5 gr de las demás sublíneas.

Con lo anterior concluimos que las ratas taiep homocigotas muestran una mejor CM que las ratas LY, HY y taiep heterocigotas; y probablemente se deba a que sus crías necesitan más cuidados para poder llegar a la madurez. Figura 8. Comparación entre sublíneas del tiempo de acarreo de la primera cría. Note que, al día 10, a diferencia de las madres de las sublíneas LY, HY y taiep heterocigotas, las madres taiep homocigotas tardan menos tiempo en acarrear a su primera cría. Las barras muestran el promedio y el error están-dar de 6 hembras por cada sublínea; * signi-fica diferencias estadísticas entre sublíneas (ANOVA, seguido de una prueba de Tukey, p<0.05).

Conclusiones Los resultados que presenta-

mos fortalecen las hipótesis que guí-an las líneas de investigación del la-boratorio, y son aportaciones valiosas al conocimiento general de las con-ductas que estudiamos. La mayoría de los estudios presentados son comparativos, cuyo poder analítico sólo se logra cuando se cuenta con subpoblaciones de animales como nuestras sublíneas de ratas. Éstas, por ser grupos genéticamente aisla-dos ofrecen oportunidades que no poseen otros animales de estudio. Nuestra meta es continuar aportando evidencias experimentales que apo-yen la propuesta de que estas sublí-neas pueden servir como modelos de trastornos conductuales o neurológi-cos.

La manutención de los tres

grupos de ratas ha sido financiada por la DGICSA-SEP, y la Vicerrecto-ría de Planeación, Presupuesto e In-vestigación Institucional, a cargo del Mtro. José Jaime Vázquez; el finan-ciamiento más reciente (VPPII-2000) fue otorgado a J. R. Eguibar.

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Glosario Administración Intracerebroventri-cular (i.c.v.).- Administración de sus-tancias en cavidades del cerebro, llamadas ventrículos. Acinesia.- Pérdida o carencia notable de actividad locomotora. Agonista.- Sustancia sintética que produce los efectos de su contraparte endógena propia del organismo. Aminas biogénicas.- Sustancias producida por los organismos deriva-das del amoniaco, muchas se utilizan en concentraciones diminutas como transmisores de las señales del sis-tema nervioso. Anfetamina.- Fármaco que promue-ve la liberación de aminas biogénicas y evita su recaptura; produciendo despertar y activación conductual en los organismos. Ataxia.- Trastorno caracterizado por una disminución en la capacidad de coordinar movimientos corporales, afectando la posición y el desarrollo de los movimientos del organismo despierto. Autorradiografía.- Técnica que utili-za sustancias radioactivas para esti-mar la densidad o distribución de pro-teínas. Autosoma.- Se refiere a los cromo-somas que no están ligados al sexo. Cánula.- Tubo de diámetro muy pe-queño que se inserta en el cerebro para hacer pasar sustancias.

Células gliales.- Grupo de células del sistema nervioso que sirven para proteger y nutrir a las células nervio-sas. Colinérgico.- Referente al sistema neuronal que utiliza acetilcolina como neurotransmisor. Cromosoma.-Estructura conformada por ácidos nucleicos y proteínas don-de se localizan los genes. Electroencefalográfico.- Registro o grabación de la actividad eléctrica del cerebro mediante electrodos. Ganglios basales.- Conjunto de nú-cleos cerebrales (Globo pálido, Neo-estriado, Sustancia negra) que inter-vienen en la regulación de los movi-mientos corporales. Glucocorticoides.- Sustancias quí-micas que participan en la regulación del metabolismo de los carbohidratos, proteínas y grasas. Heterocigota.- En este trabajo, las ratas taiep son las que portan los ge-nes de su enfermedad pero que no la expresan; es decir, parecen ratas normales. Hipnagógicas.- Alucinaciones que ocurren entre la vigilia y el sueño, poco antes de quedar dormido. Hipnopómpicas.- Alucinaciones que ocurren al fin del sueño, poco antes del despertar. Homocigota.- Los animales homoci-gotos son aquellos que portan los genes de la enfermedad y la expre-san.

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Hormona adrenocorticotrópica (ACTH).- Hormona secretada en la hipófisis del cerebro, regula la secre-ción de los glucocorticoides en situa-ciones de estrés físico y fisiológico. Neurotransmisor.- Sustancia quími-ca del cerebro que sirve para comu-nicar a las células nerviosas; como por ejemplo la dopamina (DA), sero-tonina (5HT), noradrenalina (NA), acetilcolina (Ach), etc. Nigroestriatal.- Vía neuronal que comunica a la sustancia negra y al estriado, ambas, regiones del cere-bro. Noradrenérgico.- Se refiere al siste-ma neuronal que utiliza noradrenalina como su neurotransmisor. Péptido.- Biomoléculas formadas por dos o más aminoácidos unidas se-cuencialmente. Psicogénicas.- Actividad o conducta que se genera sin la participación de estímulos físicos aparentes. Puente cerebral.- Aquella parte del tronco encefálico que se encuentra entre el bulbo y el mesencéfalo.

Receptor.- Proteínas localizadas en la superficie de las neuronas que re-conocen a las sustancias neuro-transmisoras. Ritmo theta.- Actividad eléctrica de 5 a 7 Hertz de las células cerebrales. Serotonina.- También nombrada 5HT. Neurotransmisor que participa en diversas funciones, entre ellas el sueño. Sinapsis.- Espacio entre dos neuro-nas por el cual se comunican, me-diante corriente eléctrica o sustancias químicas llamadas neurotransmiso-res. Sistema dopaminérgico.- Sistema conformado por el conjunto de neuro-nas dopaminérgicas (que producen y liberan dopamina). Somatosensitivo.- Parte sensorial del cuerpo. Sueño paradójico.- Conocido tam-bién como sueño MOR. Etapa del sueño que presenta movimientos rá-pidos de los ojos y activación de la corteza cerebral.