La coagulacion sanguínea y su farmacología
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LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA Y SU
FARMACOLOGÍAJuan Camilo Rodríguez Vélez
10º semestreFac. Medicina – U de A
Introducción: Apuntes históricos…
Pequeño repaso de la coagulación sanguínea
¿Cómo evaluar la coagulación? Algunos trastornos de la coagulación
FÁRMACOS QUE ALTERAN LA COAGULACIÓN y ¿Qué hay en el POS?
CONTENIDO
APUNTES HISTÓRICOS S. XVII: Malpighi describe fibras del coágulo 1771: W. Hewson observa que provienen de
la parte líquida de la sangre 1830: Se descubre la fibrina y su precursor
y la trombina Ya para el siglo XX se sabia como frenar la
coagulación (quelando el calcio) y como iniciarla (en heridas y con tejido macerado)
1916: Jay McLean descubre la Heparina, al mezclar extractos de hígado con éter y alcohol
1938: Primer uso medico heparina: TEP
1921: Se reportan muertes por hemorragia en el ganado en Canadá relacionadas a la siembra de 1910 de trébol dulce en Alberta
1940’s: Paul Link aisla el Dicumarol del trébol dulce tras ser colonizado por hongos, ya que la cumarina, aunque olía dulce, sabia amargo. Luego fue cristalizado y producido y en 1941 comienza su utilizacion en la Clinica Mayo y Hospital General de Winsconsin
1945: Se le ocurre utilizar la dicumarina como un mata ratas y sintetiza la Warfarina, llamada así por que se encontraba trabajando para
1922: Henrik Dam analiza enfermedades hemorrágicas en pollos que habían sido sometidos a dietas bajas en grasas y que no corregía con las vitaminas conocidas.
Utilizó alfalfa y espinacas y llamó a esta vitamina “K” de “Koagulation”
Mecanismo de defensa que protege al organismo de pérdidas sanguíneas que se producen tras una lesión vascular
Clásicamente: hemostasia primaria vs secundaria
Plaquetas: adhesión, reclutamiento, activación y agregación= Tapón Hemostático
HEMOSTASIA
Tres etapas interrelacionadas:
… VISIÓN ACTUAL DE LA HEMOSTASIA
FACTORES DE LA COAGULACIÓN
CASCADA DE LA COAGULACIÓN
Extendido de sangre periférica
Tiempo de sangría Duke (1-9min): prolongado en: trombocitopenia, tromboastenia, Enf de vW, síndrome Bernard-Soulier
Tiempo de sangría de Ivy (2-8 min): 40mmHg. Def vit K, ictericia obstructiva, sobredosis anticoagulantes orales
¿Cómo evaluar la coagulación?
Deficiencia de VII – V – X - II Niveles altos de heparina y anticoagulantes
patológicos Estudio de coagulopatías y monitoreo
anticoagulantes Recalcificación del plasma con adición de
tromboplastina tisular INR= ( TPpaciente / TPcontrol ) ISI
Donde ISI es el valor de la tromboplastina de referencia mundial y el de mayor sensibilidad es 1.
Tiempo de protrombina (TP)
Factores del sistema intrínseco y PK y K-APM
Plasma sin Calcio y libre de plaquetas
Plasma+calcio+material electricamente negativo (caolín)= Activación
Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)
TIEMPO DE TROMBINAEvalúa la cantidad y la calidad del fibrinógeno y detecta presencia de heparina
SOLUBILIDAD DEL COÁGULO EN SOLUCIÓN DE ÚREA 5MEvalúa deficiencia del factor XIII (inestabilidad del coágulo)
DETECCION DE INHIBIDORES ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN
SINTESIS DISMINUIDA DE LOS FACTORES VIT K DEPENDIENTES
- Ingesta inadecuada, Enf hemorrágica del recién nacido
- Terapias con agentes bacteriostáticos o bactericidas, especialmente por vía oral
- Síndrome de malabsorción- Obstrucción biliar- Anticoagulantes orales (uso terapéutico,
pesticidas)
ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
ENFERMEDADES HEPÁTICAS
- Aguda- Crónica
CONSUMO DE FACTORES- CID- Fibrinólisis primaria
(hiperplasminemia)- Púrpura
Trombocitopénica Trombótica
PÉRDIDA DE FACTORES- Síndrome nefrótico
INHIBIDORES PATOLÓGICOS
- Acs contra factores- Anticoagulante del Lupus- Anticoagulante
parenteral (Heparina)
DEFICIENCIA DE FACTORES
- Hemofilias- Deficiencia del FvW
FISIOLOGÍA DEL TROMBO
El ADP controla la agregación plaquetaria
Es regulado por TXa2 y prostaciclinas
El TXa2 producido en las plaquetas, incrementa la liberación y por tanto la agregación
Las PGI2 sintetizadas en las células endoteliales disminuyen la agregación
Agregación plaquetaria
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
Ácido acetilsalicílico: inhibidor de la síntesis del TXA2
Acetilación irreversible e inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria (7-10 días)
A dosis elevada (1gr/dia) también inhibe la COX2 que incita la síntesis de prostaciclina (vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria)
Reduce un 25% riesgo de morir por complicaciones cardiovasculares
Indicacion para la prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares
DOSIS: 75-325mg diarios DU
EFECTOS ADVERSOS: - Gastrointestinales: dispepsia, gastritis, úlcera- Riesgo hemorrágico aumenta con warfarina- Sobredosis es hepato y nefrotóxica
POS:- 100 mg tabletas- 500 mg tabletas, grageas, cápsulas
Tienopiridinas: antagonistas de los receptores de ADP
Clopidogrel y ticlopidina Son profármacos por lo tanto comienzan a
actuar 8-11 días después Bloqueo irreversible a P2Y12
Clopidogrel mas efectivo que ASA en reducción del riesgo cardiovascular pero mas costoso
Combinar clopidogrel con ASA aumenta el riesgo de hemorragia a 2% al año.
DOSIS: 75mg día de clopidogrel, que es más potente
Dosis carga de 300mg (600-900 actúa mas rápido)
Efectos adversos:- Digestivos- Más importante: Neutropenia por
ticlopidina, el clopidogrel no
NO POS
Antagonistas de los receptores GPIIB/IIIA Abciximab, tirofiban, eptifibatide Abciximab: anticuerpo monoclonal, une el
receptor de gp IIb/IIIa y vitronectina. Tirofiban: inhibidor no peptídico. Eptifibatide: péptido cíclico inhibidor del
sitio de unión al fibrinógeno
Dosis: Bolos intravenosos, excresión renal Efectos adversos: Hemorragias y
trombocitopenia
NO POS
Inhibidores de la PDE-3 y la recaptación de adenosina
Dipiridamol y Cilostazol Vasodilatadores Aumentan cAMP plaquetario, lo que reduce el
calcio intracelular e inhibie la activación plaquetaria.
Su accion es debil, por eso hay una presentacion con ASA: Aggrenox®
Dosis: Cap. 200mg de dipiridamol+25mg ASA, 2 por día
Efectos adversos: Cefalea, mareos, hipotension.
NO POS
ANTICOAGULANTES Anticoagulantes parenterales:- Heparina no fraccionada- Heparina de bajo peso molecular- Fondaparinux- Inhibidores parenterales de la trombina
directa
Anticoagulantes orales:- Warfarina
Heparina no fraccionada Mezcla heterogénea de polisacáridos
sulfatados, se aísla de tejidos de mamíferos ricos en mastocitos
Activa a la antitrombina (ATIII), aumenta su actividad 2000 veces, inhibiendo el factor IIa (trombina) y al Xa
Peso molecular de 15000 – 30000 Administración parenteral (SC o IV) Eliminación extrarrenal, supeditada a la dosis Se une al endotelio y a otras proteínas fijadoras
de heparina
Requiere vigilancia con el TTPa y posee propensión de unirse a proteínas y células plamáticas
No atraviesan placenta Dosis: 5000 U SC 2-3/día
Efectos adversos:- Hemorragia: Tratada con sulfato de protamina que
se une a la heparina con gran afinidad- Trombocitopenia: mediada por Acs contra
neoantígenos en PF4 cuando la heparina se une a esta. 5-14 días despues. Qx.
- Osteoporosis: osteólisis- Elevación transaminasas
POS:- Heparina sódica, 5000 UI/ml
sln inyectable
Heparina de bajo peso molecular
Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina, Nadroparina, Andreparina
Despolimerización química o enzimática controlada de la heparina no fraccionada
Peso molecular de 5000 Activa la antitrombina (ATIII) y al Xa, pero NO la
trombina Mejor biodisponibilidad y mayor duración de la
acción
Heparina de bajo peso molecular
Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina, Nadroparina, Andreparina
Despolimerización química o enzimática controlada de la heparina no fraccionada
Peso molecular de 5000 Activa la antitrombina (ATIII) y al Xa, pero NO la
trombina Mejor biodisponibilidad y mayor duración de la
acción
No requiere vigilancia con pruebas in vitro y que no las afecta.
Dosis: según preparado de la HBPM
Efectos adversos:- Hemorragia: No le sirve el sulfato de protamina
por eso se recomienda la HNF en pacientes con riesgo de hemorragia
- Trombocitopenia: 5 veces menor. No utilizarla en trombocitopenia por HNF
- Osteoporosis: riesgo a largo plazo menor
POS:- Heparina de bajo peso molecular,
UI o mg, sln inyectable
Fondaparinux Pentasacárido clave de las heparinas Se une únicamente a la antirombina (ATIII) Biodisponibilidad completa tras inyección
SC y t1/2 de 17h Contraindicado en insuficiencia renal Dosis: 2.55mg DU diaria para profilaxis
trombombolismo venoso Rapidez de la hemorragia menor No produce trombocitopenia NO POS
Inhibidores parenterales de la trombina directa Lepirudina, Argatrobán, Bivalirudina
Se unen a la trombina directamente inhibiendola
Se prefieren en reemplazo de las heparinas en pacientes con trombocitopenia
Uso parenteral Se monitorizan con el TTPa
NO POS
Hirudo medicinalis
Anticoagulantes orales: Warfarina Hidroxicumarina, derivado del heno en mal
estado, efecto similar a deficiencia de Vit K Interviene en la síntesis de los factores vit K
dependientes Enzima regeneradora: 2-3 epóxido reductasa
(inhibida por la warfarina) Bloquea el proceso de carboxilación gamma por
lo que los factores son parcialmente carboxilados y su actividad es deficiente o nula
El inicio de acción de la warfarina se retrasa hasta que se comiencen a sintetizar nuevos factores
Se absorbe por vía oral
Atraviesa la placenta
Se une > 99% a las proteínas plasmáticas
Es metabolizada por el citocromo P450
Inhiben la activación de los factores II (protrombina), VII, IX y X, las proteínas C, S y Z
Reversión del efecto: vitamina K, plasma fresco
El efecto se monitoriza con el TP (INR) 2-3, en valvulas cardiacas mecánicas 2.5-3.5. <1.7 accidente vascular cerebral cardioembólico
Dosis: se debe iniciar con una dosis de 5-10mg y aumentar según controles
Efectos adversos: -Hemorragias: mas o menos la mitad de las
complicaciones. INR > 4.9 Vit K sublingual. 1 mg entre 4.9 y 9 y 2 a 3 mg en > 9. En hemorragia letal, factor VIIa recombinante o concentrados de complejos de protrombina
- Necrosis cutánea: Rara, 2 a 5 días del inicio. Lesiones eritematosas bien delimitadas en muslos, nalgas, mamas o dedos de los pies. Biopsia: trombos en microvasculatura. Def congénita o adquiridas de la proteina C o S
POS:- Warfarina sódica 5mg tab.
FRIBRINOLÍTICOS
CONVIERTEN PLASMINÓGENO EN PLASMINA
ESTREPTOQUINASA ANISTREPLASA UROCINASA ALTEPLASA
Muchas Gracias!!!