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INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA

Tema 1. Consideraciones generales sobre la síntesis orgánica I.Introducción.Revisión de algunos conceptos generales aplicables a la síntesis orgánica.Visión general de la síntesis orgánica.Clasificación de las síntesis orgánicas.Aspectos estereoquímicos.Simetría.

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SÍNTESIS ORGÁNICA ¿ARTE O CIENCIA?

R. B. Woodward (Premio Nobel de Química en 1965 por su contribución al “noble artede la síntesis”)La síntesis orgánica es fuente de emoción, provocación y aventura puede ser también unnoble arte. Los aspectos creativos del diseño sintético no serán nunca susceptibles demecanización.

Síntesis total de la quinina de Woodward y Doering

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SÍNTESIS ORGÁNICA ¿ARTE O CIENCIA?

E. J. Corey, Premio Nobel de Química en 1990 por su contribución a la “síntesis orgánica”En la mayoría de las síntesis llevadas a cabo con éxito no se especificaron o valoraronpreviamente todos los posibles intermedios y caminos alternativos. En tales casos, elesquema general de síntesis sirve para indicar una cierta dirección, y se supone que losresultados experimentales iluminarán los detalles suficientemente para guiar la síntesis através de la región de la incertidumbre .....

Corey introduce la aplicación de losordenadores al diseño de síntesis orgánicascomplejas. Programas de síntesis asistidospor ordenador. LHASA (Logic and HeuristicsApplied to Synthetic Analysis).

Las SÍNTESIS ORGÁNICAS que suponen una serie de procesos mentalesmuy complejos pueden considerarse como ARTE y CIENCIA a la vez.

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IMPORTANCIA DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA

La Síntesis Orgánica es un área fundamental por sus contribuciones y aportaciones a diferentes niveles:

QUÍMICA ORGÁNICA TEÓRICASíntesis de estructuras complejas con interés espec ulativo.

Surface-Rolling MoleculesKevin F. Kelly,* James M. Tour* et all. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 (14), 4854 -4864.

Synthesis of Antropomorphic Molecules: The NanoputiansStephanie H. Chanteau and James M. Tour* J. Org. Chem., 2003, 68, 8750 -8766

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La Síntesis Orgánica es un área fundamental por sus contribuciones y aportaciones a diferentes niveles:

QUÍMICA ORGÁNICA APLICADASíntesis de compuestos con una función específica.

“No existe ciencia básica y aplicada, sino ciencia y las aplicaciones de la ciencia“ Louis Pasteur (1822-1895)

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El avance espectacular en este campo ha estado prom ovido por el desarrollo de:

� Nuevos tipos de reacciones y profundización en los mecanismos de reacción.

� Nuevos reactivos.

� Nuevas Estrategias de Síntesis.

� Nuevas Técnicas de Síntesis.

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REACTIVIDAD QUÍMICA

Mecanismos de reacción

PROPIEDADESFÍSICAS

ACTIVIDADBIOLÓGICA

SÍNTESISDiseño de métodos eficientes

APLICACIONES Desarrollo industrial,

biológico, médico

“No existe ciencia básica y aplicada, sino ciencia y las aplicaciones de la ciencia“ Louis Pasteur (1822-1895)

ESTRUCTURA MOLECULAR

elucidación estructural

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SINTESIS

ESTRUCTURA

MECANISMOSDE

REACCIÓN

Roald Hoffmann

The Nobel Prize in Chemistry 1981

"for their theories, developed independently, concerni ng the course of chemicalreactions“

Kenichi Fukui9

Ryoji Noyori William S. Knowles

K. Barry Sharpless

for their work on chirally catalysed hydrogenation reactio ns


for his work on chirally catalysed oxidation reactions

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"for the development of the metathesis method in organic s ynthesis"

Yves Chauvin Robert H. Grubbs Richard R. Schrock1/3 of the prize 1/3 of the prize 1/3 of the prizeFrance USA USA Institut Français California Institute Massachusetts Institutedu Pétrole of Technology of TechnologyRueil-Malmaison (Caltech) (MIT) France Pasadena, CA, USA Cambridge, MA, USA b. 1930 b. 1942 b. 1945

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The Nobel Prize in Chemistry 2010"for palladium-catalyzed cross couplings in organic synth esis" .

Richard F. HeckUniversity of Delaware, USA

Ei-ichi NegishiPurdue University,

USA

Akira SuzukiHokkaido University, Japan

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"Pienso que si pudiera volver aempezar de nuevo sería otra vezbioquímico, pero comenzaría conquímica en vez de con medicina"(SEVERO OCHOA) 1905-1993

Severo Ochoa Arthur Kornberg

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1959

"for their discovery of the mechanisms in the biological s ynthesis of ribonucleic acid and deoxyribonucleic acid"

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Taxus brevifolia

Síntesis de la urea

Friedrich Wöhler (1828)

SÍNTESIS ORGÁNICA

ANTITUMORAL

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REVISIÓN DE ALGUNOS CONCEPTOS GENERALES APLICABLES A LA SÍNTESIS ORGÁNICA: SELECTIVIDAD

Tipos de selectividad:� Reactividad química Quimioselectividad� Orientación Regioselectividad� Estereoquímica Estereoselectividad

QUIMIOSELECTIVIDADCuando un reactivo determinado puede reaccionar preferentemente con unode varios grupos funcionales presentes en una molécula se habla deQuimioselectividad.

cuando se da una de todas las reacciones posibles se aplica el término deQuimioespecificidad.

La quimioselectividad abarca dos casos principales:1. Reactividad de 2 GFs distintos.2. Reactividad de 2 GFs idénticos.

CC

NH2

O

O

OCH3C

NH2

OH

ONH2

OHa) LiAlH4/éter

b) H3O+

a) NaBH4/EtOH

b) H3O+

Ejemplo:

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REVISIÓN DE ALGUNOS CONCEPTOS GENERALES APLICABLES A LA SÍNTESIS ORGÁNICA

a) PROCESO REGIOSELECTIVO.

Una reacción se denomina regioselectiva cuando se produce mayoritariamente uno de los posibles isómeros estructurales:

b) PROCESO REGIOESPECÍFICO.

En una reacción regioespecífica se forma exclusivamente uno de los posibles isómeros estructurales:

CH3 CH CH2 H

H CH3 CH2 CH2 Cl

CH3 CH2 CH2 Br

CH3 CH CH3

Cl

CH3 CH CH3

Br

+Cl2/ 25ºC/ hνννν

Br2/ 127ºC/ hνννν+

45%

3%

55%

97%

REGIOSELECTIVIDAD

CH3

Br

HCH3

H

BrCH3

+

HBr

1-metilciclohexeno 1-bromo-2-metilciclohexeno

0%

1-bromo-1-metilciclohexeno

100%18

Este concepto se puede extender a otros procesos, como es el caso de los procesos de cicloadición 4+2:

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a) SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA.

Una síntesis se denomina Estereoselectiva cuando se origina un estereoisómero de unadeterminada estructura en una proporción considerablemente superior al resto de losrestantes estereoisómeros de la misma estructura.

Se habla de proceso Enantioselectivo cuando uno de los enantiómeros es mayoritario y deproceso Diastereoselectivo cuando se forma mayoritariamente un diastereómero, oracemato diastereomérico.

b) SÍNTESIS ESTEREOESPECÍFICA.

Es aquella en la que diferentes estereoisómeros del substrato de partida (A y B ) originanproductos estereoisoméricamente diferentes (C y D):

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PROCESO DIASTEREOSELECTIVO

PROCESO DIASTEREOESPECÍFICO

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VISIÓN GENERAL DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA: OBJETIVOSLos objetivos de la síntesis orgánica varían en función del ámbito en que se desarrolle:industria o laboratorio de investigación.

En el ámbito industrial el objetivo primordial es la obtención de productos químicos,en cantidades industriales, de forma rentable y mediante procedimientoseconómicamente asequibles.

� Productos de alto valor añadido “fine chemicals”.

� Procedimientos escalables.

� Industrias farmacéutica, química, agroquímica, veterinaria, etc.

En 1850 la sociedad francesa de farmaciaofreció 4000 francos por quinina sintética. 22

VISIÓN GENERAL DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA: OBJETIVOS

Los objetivos de la síntesis orgánica varían en función del ámbito en que sedesarrolle: industria o laboratorio de investigación.

En el ámbito académico los objetivos son muy variados:

� Confirmación de la estructura de un compuesto desconocido (p. ej. de origen natural)

� Modificar sustancias naturales con actividad biológica relevante

� Búsqueda de compuestos con posible actividad biológica.

� Síntesis de compuestos modelo para estudios mecanísticos y espectroscópicos.

� Desarrollo de nuevas reacciones, reactivos o metodologías de síntesis.

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CLASIFICACIÓN DE LAS SÍNTESIS ORGÁNICAS

1. CLASIFICACIÓN SEGUN LA NATURALEZA DEL PRODUCTO D E PARTIDA.

1.1. Síntesis Totales

Son aquellas en las que se parte de reactivos más o menos sencillos y que en últimainstancia podrían obtenerse a partir de sus elementos constituyentes.

1.2. Síntesis Parciales

Son aquellas que utilizan como productos de partida, o productos intermedios conesqueletos preformados (por ejemplo productos naturales), que a su vez pueden obtenersepor procedimientos sintéticos o por degradación de otros productos.

El concepto de Síntesis Total Formal se ha extendido bastante y se acepta como talcualquier proceso sintético que permite unir un precursor de la molécula objeto (que ya fuepreparado previamente) con algún compuesto cuya síntesis total se conoce.

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En la síntesis total de la quinina de Woodward y Doering, fue suficiente conllegar al homomeroquineno , ya que su reconversión a quinina era conocida

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2. CLASIFICACIÓN DE LAS SÍNTESIS ORGÁNICAS SEGUN LA SECUENC IA.

2.1. Síntesis Lineal

En la síntesis lineal cada producto de un paso determinado es reactivo para la siguientecon lo que el rendimiento global decrece rápidamente con el número de pasos.

2.2.Síntesis Convergente

Una síntesis convergente implica la preparación independiente de parte de los productosque intervienen en la secuencia sintética. Por ejemplo, cada producto intermedio se obtienepor combinación de dos precursores y se retrasa la formación de intermedios caros hastalos últimos estadios de la síntesis. Además, en una síntesis convergente es siempre másfácil satisfacer la demanda de productos intermedios por encontrarse cada uno de ellos máscerca de los productos de partida.

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SÍNTESIS LINEAL vs. SÍNTESIS CONVERGENTE.

Los rendimientos son mayores en una síntesis conver gente que en una lineal

80% 80% 80% 80% 80%

80% 80%

80% 80%

80%

� Síntesis Lineal

� Síntesis Convergente

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PRINCIPIOS GENERALES PARA LA FORMULACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTE SIS.

Un plan de síntesis es la estrategia que ha de seguirse para di señar la síntesis deuna molécula en sus características estructurales y config uracionales.

Por lo general se pueden generar un número muy grande de caminos posibles para lasíntesis de moléculas complejas. Los productos de partida, para cualquiera de loscaminos, deben ser substancias fácilmente asequibles.

ETAPAS DEL PLAN DE SÍNTESIS

1. ANÁLISIS DE LA ESTRUCTURA DE LA MOLÉCULA OBJETO (Mob)

�Esqueleto carbonado�Funcionalidad�Aspectos estereoquímicos�Simetría real o potencial

En el método de la ASOCIACIÓN DIRECTA el químico reconoce directamente enla molécula una serie de sintones que pueden ser colocados apropiadamentemediante reacciones conocidas.

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Corey considera que existen dos aproximaciones para la elaboración de un plan desíntesis:

► LA APROXIMACIÓN INTERMEDIA = METODO DE ASOCIACIÓN DIRECTA +ANALISIS RETROSINTÉTICO.

► MÉTODO LOGÍSTICO.

El método de la APROXIMACIÓN INTERMEDIA implica el reconocimiento de unarelación entre una unidad importante en la estructura de la molécula a sintetizar y unaestructura que corresponde a una substancia química conocida o potencialmenteasequible.

METODOLOGIAS EN LA ELABORACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.

En el MÉTODO LOGÍSTICO se recurre a un análisis racional de la estructuramolecular de la substancia a sintetizar (Corey). Este análisis lleva a un conjunto deestructuras que pueden convertirse en la de partida en un solo paso. Cada una de estasestructuras, analizada con detalle, da lugar a un nuevo conjunto de estructuras asequiblesque se pueden convertir en la original en un único paso. Este proceso aplicado repetidasveces a cada intermedio hasta obtener productos de partida fácilmente asequibles, generaun conjunto de posibles caminos sintéticos alternativos.

En el método de la ASOCIACIÓN DIRECTA el químico reconoce directamente en lamolécula una serie de sintones que pueden ser colocados apropiadamente mediantereacciones conocidas.

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2. DIFERENCIACIÓN DE UNIDADES ESTRUCTURALES BÁSICAS: SINTONES. ANÁLISIS RETROSINTÉTICO.

Para la elaboración de un plan de síntesis debe procederse en sentido inverso al que en lapráctica se seguirá en el laboratorio, es decir, se empieza por el producto final y se varetrocediendo hasta los posibles productos de partida. Para ello se hace una disección odegradación mental de la estructura a sintetizar y se procede análogamente con lasdiferentes partes hasta generar una secuencia de productos intermedios que van desde elproducto final a los de partida (ANALISIS RETROSINTETICO).

Estos posibles caminos sintéticos se elaboran reconociendo ciertas unidades estructurales(SINTONES) en la molécula, las cuales pueden unirse otra vez por medio de reaccionesconocidas o concebibles.

Los sintones pueden ser fragmentos tan pequeños como un protón o tan grandes comouna molécula compleja aunque por lo general son estructuras incompletas “Ideales” quenecesitan una posterior elaboración.

3. EQUIVALENTES SINTÉTICOS.

4. ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DE LOS PRECURSORES.

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MÉTODO LOGÍSTICO

Esta sucesión de desconexiones da lugara un árbol sintético que recorrido ensentido inverso nos llevará del material departida al objetivo sintético.

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2,2,4-Trimetilpentan-2-ol

OHO⇒⇒⇒⇒+ CH3MgI

O

O

Et

⇓⇓⇓⇓2 CH3MgI +

MgBrO

⇒⇒⇒⇒ +

OH

Br

⇓⇓⇓⇓

ó CH2

⇓⇓⇓⇓

⇒⇒⇒⇒

NH2R

CH3

CH3O

+ ⇒⇒⇒⇒

CH3

CH3NH

R

O

⇑⇑⇑⇑�IGF

CH3

CH3NR

⇓⇓⇓⇓IGF

R

O

Cl

CH3

CH3NH2⇒⇒⇒⇒ +

LiAlH4

H2/Ni Raney

CH3

CH3NH

R

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5. EQUIVALENTES SINTÉTICOS.

COMPATIBILIDAD DE GRUPOS FUNCIONALES.

6. PROTECCIÓN DE GRUPOS FUNCIONALES Y DESPROTECCIÓN.

7. SELECCIÓN DE ESTRATEGIAS

Criterios:�Valoración de reactivos.�Minoración de las etapas de protección y desprotecc ión de G.F.�Síntesis lineal vs. Síntesis convergente.�Selectividad�Evaluación económica.

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Química Sostenible.

Síntesis ideal

J. H. Clark define la síntesis ideal como aquella en la que en la preparación de lassustancias deseadas confluyen los siguientes objetivos:

1. Reacción en un sólo paso

2. 100% de rendimiento

3. Segura desde el punto de vista medioambiental

4. Diseñada con materiales de partida renovables

5. Generación mínima de residuos a lo largo de todo el proceso

A estos objetivos habría que añadir:

6. Mínimo consumo energético en su desarrollo

7. Empleo de reactivos y catalizadores reutilizables

8. Facilidad de aislamiento y purificación de los productos

Clark, J. H., Green Chem., 1999, 1, 1−8.

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CONTROL ESTEREOSELECTIVO DE UNA SÍNTESIS.

La necesidad de un control estereoselectivo en la creación de nuevos centros de quiralidadqueda de manifiesto en la reducción sucesiva de uno de los grupos carbonilo y del dobleenlace presentes en la cetona de Wieland-Miescher. Si el proceso no es estereoselectivose obtendrán cuatro estereoisómeros del producto final:

Si partimos del racemato de dicha cetona obtendremos, del proceso de reducción, ochoposibles estereoisómeros.

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CONSIDERACIONES DE SIMETRIA.

El reconocimiento de una simetría en la molécula puede ser de gran utilidad

Síntesis del escualeno :

Aunque en realidad su síntesis no se efectuó por dimerización (C15 + C15) sino poradición de dos unidades C11 a una unidad central C8 (C11 + C8 + C11).

Chanteau, S. H.; Tour, J. M. "Synthesis of Anthropomorphic Molecules:The NanoPutians". The Journal of Organic Chemistry,68 (23): 8750–8766, 2003

Síntesis de NanoKids

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