“Año de la Diversificación Productiva y del Fortalecimiento de la Educación”

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN MARTÍN

FACULTAD DE ECOLOGÍA

E. A. P. INGENIERÍA AMBIENTAL

CÁTEDRA : TOXICOLOGIA

DOCENTE : BLGO. MSC. ALFREDO IBAN DIAZ VISITACIÓN

TEMA : TOXICOCINETICA Y TOXICODINAMICA

CICLO : VI

INTEGRANTES : LIZANA CARRASCO JEAN ANTHONY

MARTINEZ GUERRERO LUCERO FRANCHESKA

CARRASCO GUERRA JHONATAN ALBERT

SAAVEDRA SALAS CRISTIAN ADAN

2015 – MOYOBAMBA

I. INTRODUCCIÓN:

Desde el inicio de la Era Industrial, y especialmente después de la Segunda Guerra Mundial, el hombre vive expuesto cada vez a más contaminantes y ha enfrentado grandes desastres ambientales; el hombre cada vez produce más desechos que contaminan la atmosfera, los suelos, el agua y a los seres vivos.Nuestro medio ambiente está contaminado, además, de desechos humanos, por basura, radiación, ruido, químicos de la más insospechada naturaleza, como plaguicidas, pesticidas y gases, que ha creado el hombre para su comodidad o para matarse entre sí ; o vapores, humos y polvos provenientes de fuentes, como combustibles fósiles de vehículos y actividad industrial de fundiciones y refinerías, todos en cantidades que interfieren en la salud y bienestar del ser humano y el del planeta, y que en cualquier momento desencadenan fenómenos catastróficos de gran escala.

El organismo humano es un complejo sistema biológico que está organizado en diversos niveles, desde el molecular-celular hasta el de los tejidos y órganos. Es un sistema abierto, que intercambia materia y energía con su medio ambiente a través de numerosas reacciones bioquímicas que están en equilibrio dinámico. El medio ambiente puede estar contaminado por diversos tóxicos.Cuando moléculas o iones tóxicos penetran en ese sistema férreamente coordinado desde el medio en que un individuo trabaja o vive pueden verse perturbados, reversible o irreversiblemente, los procesos bioquímicos normales de la célula, o incluso producirse lesiones y muerte de la célula

II. OBJETIVOS:

Conocer el proceso ADME (absorción, distribución,metabolismo y excreción) de los tóxicos. Interpretar las diferentes formas que un organismo entra al cuerpo, pasa por este hasta ser expulsado. Conocer las distintas rutas de excreción de las sustancias tóxicas y describir los principales mecanismos implicados en ellas.

III. MARCO TEÓRICO:

TOXICOCINÉTICA

La Toxicocinética estudia el proceso que sufre un tóxico desde el ingreso a un organismo hasta su eliminación. Dada la exposición, la sustancia genera toxicidad

siempre y cuando supere las estrategias de protección a los tejidos diana

(inmovilización, inactivación y eliminación), que el organismo le presenta.

La toxicocinética es un proceso dinámico, que consta de las siguientes fases:1. Absorción.2. Distribución.3. Metabolismo (biotransformación)4. Excrecion.

El factor crucial para determinar los efectos adversos en la salud que resultan de la exposición a una sustancia química tóxica es la cantidad de esta que llega hasta un tejido diana (órgano blanco).

1. ABSORCION:

Las personas se hallan expuestas a numerosos tóxicos que están presentes en el medio ambiente profesional o general, y que pueden penetrar en el organismo humano por tres vías de entrada principales: A través del tracto respiratorio, por inhalación de aire contaminado. A través del tracto gastrointestinal, por ingestión de comida y bebida

contaminadas. A través de la piel, por penetración dérmica, también llamada percutánea.

En el caso de la exposición en la industria, la principal vía de entrada de tóxicos es la inhalación, seguida por la penetración percutánea. En la agricultura, los casos de exposición a plaguicidas por absorción a través de la piel equivalen prácticamente a los casos en que se combinan la inhalación y la penetración percutánea. En la población general, la exposición se produce sobre todo por ingestión de comida y bebida contaminadas, seguida de la inhalación y, con menos frecuencia, de la penetración percutánea.

La velocidad de absorción depende de la vía:

Vía de administración velocidad de absorción

Intravascular Inhalatoria Mucosa Intraperitoneal Intramuscular Oral y percutánea

Para que se produzca absorción, las sustancias tienen que atravesar membranas semipermeables.

Exterior

Membrana (piel o mucosa del lugar de administración)

Fluido intersticial

Membrana capilar

Plasma

Membrana capilar

Líquido intersticial

Membrana celular

La absorción es la etapa inicial, el paso del exterior a la circulación dentro del organismo. El tóxico debe traspasar en ésta etapa las barreras y membranas biológicas, lo cual realiza a través de mecanismos de transporte como:

DIFUSIÓN SIMPLE: Para moléculas polares de bajo peso, preferiblemente hidrófobas, que depende del gradiente positivo entre el medio contaminado y la sangre (o sistema circulatorio del organismo).

LA DIFUSIÓN FACILITADA: En la cual se requieren de proteínas especializadas para transportar moléculas hidrofílicas. TRANSPORTE ACTIVO: En el que las proteínas transportan solutos de alto peso molecular en contra del gradiente de concentración, consumiendo energía.

FIGURA 1. Tipos de transporte en la membrana celular.

Fuente: Curtis, H & Barnes, N.S. (2000). Biología (6a Ed.). Buenos Aires: Editorial Medica Panamericana

FACTORES QUE MODIFICA ABSORCION:

La absorción y distribución están influidas por:

1. Propiedades de la propia sustancia química (tamaño molecular, grado de

ionización, solubilidad en agua con lípidos, unión a proteínas).

2. Barreras biológicas (composición de las membranas, tamaño de los poros, sistemas

de transporte químico) a través de las cuales penetra.

La membrana celular, es la barrera más importante está formada por una bicapa

lipídica en la que se encuentran inmersas proteínas. Según las características de

cada sustancia va a pasar mejor o peor la barrera:

Sustancias hidrosolubles corrientes, como iones, glucosa, urea y otras. Es

prácticamente impermeable.

Sustancias liposolubles, como el oxígeno, el dióxido de carbono y el alcohol

pueden penetrar esta parte de la membrana con facilidad.

Las sustancias no polares (no cargadas) se disuelven bien en los lípidos y

penetran fácilmente en las células.

Las moléculas polares penetran mal.

Muchas de las proteínas integrales de membrana proporcionan canales (o

poros) estructurales a través de los cuales las sustancias hidrosolubles,

especialmente los iones, pueden difundir entre los líquidos extra e

intracelulares.

Los componentes de la membrana tienen cierta movilidad lateral, que permite

la apertura/cierre de los poros.

La solubilidad de los componentes orgánicos depende de :

pH del medio.

pK de las sustancia (pK= pH de la disolución que tiene la misma cantidad

de esa sustancia ionizada que sin ionizar).

Condiciones necesarias para atravesar la membrana :

Pequeño radio atómico o molecular. Los poros en general permiten el

paso hasta 30-70 A, salvo en el riñón que es mayor.

Coeficiente de partición lípido/agua elevado.

La velocidad de paso de los fármacos mediante la disolución en lípidos

viene definida por el concepto de Liposolubilidad, que es medido por el

coeficiente de reparto lípido/agua. A mayor Liposolubilidad, mayor

velocidad de penetración y mayor rapidez de acción.

Las sustancias con coeficiente de partición igual a 1 son las que mejor se

absorben porque atraviesan muy bien la membrana y el medio acuoso.

(Coeficiente de partición es igual al cociente entre la concentración de

una sustancia en dos medios distintos).

Las sustancias liposolubles atraviesan bien la membrana. Las sustancias

hidrosolubles no.

3. Electrolitos débiles: Va a depender de su estado de ionización:

En la práctica, lo que ocurre:

ESTÓMAGO:

Ácidos débiles: se absorben bien.

Ácidos fuertes: no se absorben. (AAS y barbital)

Bases débiles: no se absorben bien.

Bases fuertes: se acumulan. Incluso puede que pasen de la sangre al

estómago.

(Al alcalinizar el contenido gástrico ocurriría lo contrario).

Pero todo esto no es matemático, está influenciado por otros factores como

los alimentos, estados patológicos, etc.

INTESTINO :

Ácidos: se absorben mal.

Bases: se absorben bien.

2. DISTRIBUCION:

Proceso de la toxicocinética en el que tiene lugar el transporte del tóxico desde su lugar de absorción hasta el órgano diana y hasta otros órganos donde va a ser eliminado, metabolizado, acumulado, etc.

A. SANGRE:

Una vez que han accedido al medio interno, los tóxicos se distribuyen por el organismo

a través de la sangre, en la que son transportados de diferentes maneras:

a. Disueltos en plasma: (sustancias hidrosolubles).

b. Unidos a proteínas: generalmente mediante uniones iónicas (estables pero

reversibles). Para la actuación de estas sustancias es necesaria la rotura de los

enlaces iónicos en el punto de acción. Existe, por lo tanto, una fracción de tóxico

unida a proteínas y una fracción de tóxico libre, que es el que ejerce la acción.

Ambas fracciones están en equilibrio, a medida que se va consumiendo la fracción

libre, las proteínas liberan tóxico para mantenerla.

c. Hematíes: Transportan aniones y xenobióticos muy liposolubles como por

ejemplo anestésicos y derivados del plomo.

d. Leucocitos: Tienen poca importancia como transportadores de sustancias tóxicas.

B. LINFA: En ocasiones determinadas sustancias viajan por la linfa sobretodo grasas.

C. PASO A LOS TEJIDOS:

En minutos se equilibra la concentración entre plasma y tejidos.

Factores que influyen sobre la distribución de los tóxicos a los tejidos :

a. El flujo sanguíneo regional. Es el principal factor de distribución. Los órganos

menos irrigados (piel, hueso, tejido graso o músculo en reposo) reciben menos

cantidad de tóxico que órganos bien irrigados como cerebro, hígado o riñón. Se

exceptúan aquellos casos en los que el tóxico tenga afinidad especial por un

determinado tejido como pueden ser las tetraciclinas (hueso), griseofulvina (piel)

o barbitúricos (grasa).

b. La permeabilidad capilar: la permeabilidad de los poros capilares para las

distintas sustancias varía según sus diámetros moleculares y está influida por la

presión hidrostática. Además la permeabilidad de los capilares en los

distintostejidos es muy diferente; por ejemplo la permeabilidad capilar en el

encéfalo es baja (BHE) mientras que en el hígado o riñón es mucho mayor.

c. Salida del fármaco del interior vascular: la velocidad de salida del fármaco al

territorio extravascular y de éste al interior celular depende esencialmente de la

Liposolubilidad del toxico, si bien en los tejidos inflamados puede estar

aumentada:

Sustancias hidrosolubles: Gradiente de concentración. Tamaño molecular.

Sustancias liposolubles: Coeficiente de partición.

d. Situaciones especiales:

Barrera hematoencefálica (BHE): Al cerebro llegan las sustancias tóxicas a

través de LCR y sangre.

Placenta: Se produce un pequeño retraso en el paso de los tóxicos desde la

madre al feto pero no existe una barrera que impida el paso de sustancias

tóxicas. El paso de tóxicos al feto depende esencialmente de la Liposolubilidad

del fármaco y del flujo sanguíneo placentario, por lo que casi cualquier

fármaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales. Lo que si se

ha visto es que hay un pequeño retraso en alcanzar la concentración de

equilibrio con respecto a otros tejidos.

En ésta etapa el tóxico deja de estar en el sistema circulatorio para pasar a

ubicarse en otros tejidos y órganos del cuerpo. Los compartimentos de destino pueden

ser órganos de almacenamiento o el blanco del tóxico.

Algunos contaminantes tienen afinidad por ciertos tejidos, lo cual influye en su

distribución, como es el caso de los hidrocarburos aromáticos policíclicos y su

especificidad hacia la melanina del ojo, o de algunos metales que se fijan a las proteínas

hepáticas para posteriormente depositarse en huesos y dientes.

Los mecanismos de defensa en esta fase, que logran proteger a órganos más

susceptibles e importantes del cuerpo, están dados por la acumulación en órganos

especializados y por la existencia de membranas o barreras de exclusión que impiden la

entrada del tóxico. Teniendo en cuenta las propiedades físicas y químicas antes

mencionadas, el contaminante puede estar almacenado temporalmente o ser

rápidamente eliminado. Los órganos de depósito son principalmente los pulmones, los

riñones, el hígado, el tejido óseo y el adiposo.

Figura 2: Distribución de los agentes tóxicos

Fuente: Vallejo, M. (1997). Toxicología ambiental: Fuentes, cinética y efectos de los

contaminantes. Bogotá: Fondo Nacional Universitario.

3. METABOLISMO

Es el conjunto de biotransformaciones que sufre el tóxico dentro del organismo, que

tienen por objetivo reducir su efecto (detoxificación) y pasar de un complejo

liposoluble a uno hidrosoluble, facilitando su eliminación. Esta etapa está dada por lo

general, pero no exclusivamente, en el hígado y es mediada en su totalidad por

enzimas. La biotransformación de los contaminantes se divide en dos fases.

• FASE I: Se caracteriza por la introducción de un grupo polar (hidrofílico) al

contaminante, a través de reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis, obteniendo

un metabolito primario.

• FASE II: Son reacciones de conjugación, en las que el metabolito primario, producido

en la Fase I, es combinado con sustancias endógenas para formar un complejo más

hidrosoluble. Los sustratos endógenos utilizados en la conjugación son el ácido

glucorónico (gluconidación), ácido sulfúrico (sulfatación) y la glutatión.

Es importante decir que algunos contaminantes durante las fases de biotransformación

pasan a su forma activa (bioactivación), o logran vencer las defensas del organismo,

generando una respuesta tóxica.

4. EXCRECIÓN

Etapa final del proceso en la que el contaminante es expulsado del organismo. El tóxico

puede ser eliminado en su forma original o como el metabolito resultante de las fases

de biotransformación.

La excreción se da por:

A. ELIMINACIÓN RENAL: Es la más importante. Esto se debe al gran flujo sanguíneo

que recibe el riñón (aproximadamente un 20% del gasto cardiaco en condiciones de

reposo). En los riñones se produce una ultrafiltración de aproximadamente

125ml/min, que se traduce en 180l/día (de orina primaria). Más de un 95% de este

filtrado se reabsorbe, siendo eliminado aproximadamente 1,5l de orina al día. Los

riñones son el órgano más importante en la eliminación de tóxicos, puesto que

remueven los contaminantes de la sangre. La excreción por este medio es posible

gracias al bajo pH de la orina y al aumento de la solubilidad en agua del tóxico,

producto del metabolismo. En el riñón se produce:

a. Ultrafiltración : salida de agua y sustancias hidrosolubles. Condiciones que

requieren las sustancias para que puedan ser ultrafiltradas:

Diámetro menor de 40 Ao, PM de hasta 70.000 (No pasan las proteínas

ni metales unidos a proteínas).

Sustancias hidrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias para su

eliminación, por ejemplo conjugándolas con hidroxilo).

b. Reabsorción :

Pasiva: sustancias liposolubles no ionizadas. (Puede evitarse ionizando

las sustancias, cambiando el pH urinario. Ej. : aspirina.).

Activa: sustancias ácidas y básicas.

B. ELIMINACION POR BILIS: Es la siguiente en importancia: como es con gasto de

energía se eliminan muchas sustancias de características diferentes. Se produce

una secreción contra gradiente (es un transporte activo desde el hepatocito hasta

el polo biliar). Por la bilis se elimina sustancias iónicas, aniónicas, catiónicas,

liposolubles. En ella la concentración de sustancias tóxicas es de 50 a 500 veces

mayor que la del plasma. Al llegar al intestino se produce la circulación

enterohepática, que contribuye a aumentar la vida media y dificulta la eliminación

de sustancias tóxicas.

C. HECES: Los tóxicos transformados en el hígado, los no absorbidos, los acumulados

en la flora intestinal y los que pasan por difusión pasiva de la sangre al intestino,

son eliminados a través de la materia fecal.

D. VÍA PULMONAR: Algunos gases y líquidos volátiles son expulsados por difusión

simple a través de la exhalación, su eliminación por este medio es inversa a la

solubilidad de estos en la sangre, así por ejemplo el dióxido de etileno al ser poco

soluble en la sangre es fácilmente exhalado, contrario al cloroformo y al etanol.

Eliminación pulmonar:

Tóxicos gaseosos y volátiles.

Hidrocarburos de bajo punto de ebullición.

Alcoholes, cetonas, CO, CNH

E. SECRECIONES DE LA GLÁNDULA MAMARIA: La leche producida durante la época

de lactancia es una sustancia acuosa con un elevado componente lipídico, lo que

conlleva al paso sin mayor restricción de cualquier sustancia tanto hidrofílica como

hidrofóbica a la leche, constituyéndose en un factor de riesgo para los

consumidores de la misma. Se eliminan sustancias liposolubles, bases débiles,

alcohol, aflatoxinas, plaguicidas.

F. POR EL JUGO GÁSTRICO: Bases, alcaloides (nicotina, estricnina). Pueden llegar a

acumularse en el estómago.

G. SALIVA: Al deglutir la saliva se produce un ciclo salivar, por el que vuelven a

reabsorberse sustancias tóxicas, lo cual dificulta la eliminación. Elimina

generalmente sustancias hidrosolubles y sales metálicas. En personas con poca

higiene, la putrefacción de partículas alimentarias en la boca produce ácido

sulfhídrico, que reacciona con las sales metálicas, dando lugar al Ribete de

Barton en los dientes producido por sulfuro de plomo.

H. OTRAS SECRECIONES: Las lágrimas, el sudor y los folículos del cabello, son otros

mecanismos de eliminación de contaminantes.

Figura 3. Ruta de Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción en Vertebrados.

Fuente: Landis, W. G & Yu M. (2003). Introduction to environmental toxicology:

Impacts of chemicals upon ecological systems (3a Ed.). Florida: Lewis Publishers.

TOXICODINAMICA

Para que un tóxico ambiental cause un daño, en primer lugar se debe estar expuesto a él y en segundo lugar el tóxico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el período de exposición del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a través de las membranas celulares y/o facilitando su excreción.

Esta estudia la interacción entre las moléculas de los tóxicos y los sitios específicos de acción, los receptores. Así mismo se encarga del estudio de la acción de la sustancia original, o de sus metabolitos, con los sistemas biológicos del huésped, en la producción de efectos tóxicos. En si es el estudio de la manera de cómo los xenobióticos ejercen sus efectos sobre los organismos vivos.

Los estudios de los mecanismos de acción de los tóxico en el organismo, dados a conocer mediante la toxicodinamica, es de gran importancia ya que permite proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación, se sabe del desarrollo y uso de un antídoto, se puede aplicar pruebas diagnosticas y comprende las alteraciones producidas a nivel bioquímico. El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el tóxico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los órganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy complejo.

FASE TOXICODINAMICA

La fase toxicodinámica, que se refiere a la interacción de los tóxicos (moléculas, iones, coloides) con lugares de acción específicos en las células o dentro de ellas (receptores), con el resultado último de un efecto tóxico.

Se caracteriza por la presencia, en sitios específicos, del agente tóxico o de su producto de biotransformación. Al interactuar con móleculas orgánicas producen alteraciones bioquímicas, morfológicas y funcionales que caracterizan el proceso de intoxicación.

Acciones tóxicas de los xenobióticos

1) Las que afectan a la estructura: alteración de órganos subcelulares (retículo endoplásmatico, mitocondrias, ribosomas, lisosomas), alteración de las membranas.

2) Las que afectan a la función de las células: modifican la actividad enzimática, alteración de la permeabilidad de las membranas, cambios en la reproducción.

Oncosis: hinchazón, inflamación, formación de vesículas y estallido celular. Muerte tóxica

Apoptosis: Recambio celular fisiológico, eliminación de células dañadas. Se conserva el estructura y acomodo celular. A nivel ADN por endonucleasas.

IV. CONCLUSIONES:

De este trabajo concluimos que la acción de los tóxicos en el organismo se da de una forma repentina e inesperada es indispensable que en todo trabajo relacionado con sustancias químicas se tomen las medidas preventivas y necesarias para que estos no puedan afectar la salud de un trabajador y le ocasionan daños tanto a su organismo como también en su salud integral.

Nuestro organismo tiene mecanismos de defensas ante los tóxicos, trata de eliminarlos a través de procesos de excreción y de biotransformación.

V. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

http://sgpwe.izt.uam.mx/files/users/uami/cfmc/Toxicologia/Toxicodinamica_Carlos.pdf

http://datateca.unad.edu.co/contenidos/358027/358027/leccin_4_toxicocintica.html

http://www.bvsde.paho.org/cursoa_toxaire/lecc3/lecc3_7.html