Tema 1. Introducción a la terapia génica

Dr. Cristina Martinez

Terapia Génica y Edición del Genoma

Introducción a la terapia génica

CONTENIDO

• Estructura del genoma humano. Enfermedadesgenéticas

• Historia de la terapia génica

• Aproximaciones de la terapia génica

• Estructura del genoma humano

Adaptado de Instituto Nacional del Cáncer (www.cancer.gov)

Mitocondrias

- Código genético de los seres humanos: contenido total de ADN (núcleo y mitocondrias)

- Diploide: 23 pares de cromosomas (22 pares somáticos y 1 par de cromosomas sexuales)

• Estructura del genoma humano

Adaptado de Instituto Nacional del Cáncer (www.cancer.gov)

Mitocondrias

• Estructura del genoma humano

Genome Research Limited

1% del genoma es codificante

35.000 genes

+ Intrones

ARN y proteínas

Células → Tejidos y órganos

Wikimedia Commons

Maduración del ARN mensajero, previo a la síntesis de proteínas

• Estructura del genoma humano

Genome Research Limited

1% del genoma es codificante

35.000 genes

+ Intrones

ARN y proteínas

Células → Tejidos y órganos

Regiones no codificantes

• Naturaleza altamente repetitiva

• Función reguladora

• Intrones, regiones no traducidas

del ARN mensajero (UTRs),

pseudogenes o transposones

• Estructura del genoma humano

Cromosomas homólogos

LOCUS

Alelo proveniente del padre

Alelo proveniente de la madre

Alelo dominante: una sola copia delalelo hace que se manifieste elfenotipo

AaAA

Alelo recesivo: las dos copias del aleloson necesarias para que se manifiesteel fenotipo

aa

Densidad media de genes:1 gen cada 100 kilobases

• Estructura del genoma humano

philippat2014.wordpress.com

Variación genómica entre individuos: 0.2 %+ epigenética

Variabilidad fenotípica

SNP: el alelo menos frecuente aparece en al menos el 1% de la población

Otros polimorfismos:

InsercionesDelecionesDuplicacionesTranslocaciones Variaciones en el número de copias de segmentos grandes del genoma

• Enfermedades genéticas

Causadas por alteraciones en el ADN:

Mutaciones génicas: afectan a uno o más genes

Mutaciones cromosómicas: afectan a la estructura de los cromosomas

• Enfermedades genéticas

MUTACIONES GÉNICAS

Enfermedades monogénicas

Causadas por alteraciones en un solo gen

Distintos patrones de herencia (basados en las leyes de Mendel)

Autosómico dominante

Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER)

• Enfermedades genéticas

MUTACIONES GÉNICAS

Enfermedades monogénicas

Causadas por alteraciones en un solo gen

Distintos patrones de herencia (basados en las leyes de Mendel)

Autosómico recesivo

Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER)

• Enfermedades genéticas

MUTACIONES GÉNICAS

Enfermedades monogénicas

Causadas por alteraciones en un solo gen

Distintos patrones de herencia (basados en las leyes de Mendel)

Ligado al X

Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER)

• Enfermedades genéticas

MUTACIONES GÉNICAS

Enfermedades poligénicas

Causadas por la combinación de mutaciones en distinto genes y bajo la influencia de distintos factores ambientales

Patrón de herencia no Mendeliano

• Enfermedades genéticas

MUTACIONES CROMOSÓMICAS

Numéricas

El número de cromosomas difiere de lo que sería el par normal

Trisomía (Ej. Síndrome de Down)

National Human Genome Research Institute

Monosomía (Ej. Síndrome de Turner)

Genetics Home Reference

• Enfermedades genéticas

MUTACIONES CROMOSÓMICAS

Estructurales

Afectan a la ordenación lineal de los genes

Deleción

Douglas Wilkin and Jean Brainard (adapted from www.CK-12.org, “Conceptos de Biología”)

• Historia de la Terapia Génica

70s- ADN inyectado en fibroblastos de un paciente con galactosemia para restaurar la

función deficitaria

80s- Virus como vectores para liberar ADN en células humanas y de ratón

90s- Primeros ensayos clínicos utilizando terapia génica ex vivo

- Melanoma (gen de la interleucina 2)- Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) (gen de la adenosina desaminasa)

- Terapia apoyada por el NIH y la FDA- 1999: primera muerte a causa de una respuesta inmunológica masiva al

tratamiento.

• Historia de la Terapia Génica

00s- Aprobación de diversos ensayos clínicos en EEUU (FDA) y en Europa (EMA):

Año Tratamiento Compañía Enfermedad Coste Estado

2012 Glybera UniQure BioPharma Pancreatitis 1 millón $ Discontinuado

2016 Strimvelis (1) GalaxoSmithKline(2) Orchard

Therapeutics

SCID 665.000 $ Activo

2017 Kymriah Novartis Leucemia linfoblástica aguda

475.000 $ Activo

2017 Yescarta (1) Kite Pharma(2) Gilead

Linfoma no Hodgkin

373.000 $ Activo

2018 Luxturna Spark Therapeutics Amaurosis congénita de Leber y retinosis pigmentaria

425.000 $ (por ojo tratado)

Activo

• Aproximaciones de la Terapia Génica

3) Terapia de corrección génicaReparar el gen mutado a través de laincorporación de ácidos nucleicosque inserten, eliminen o cambienregions específicas del ADN.

1) Terapia de silenciamiento génicoMutaciones de ganancia de funciónBloquear la expresión del gen mutado con función anómala

2) Terapia de reemplazo genéticoMutaciones de pérdida de funciónAñadir una copia sana del gen para proporcionar a la célulala función perdida

Anguela, XM and High, KA ( 2019) “Entering the modern era of gene therapy” Annual review of medicine