PARACETAMOPARACETAMOLL

Cátedra de ToxicologíaCátedra de Toxicología

Universidad de Buenos AiresUniversidad de Buenos Aires

20092009

GENERALIDADESGENERALIDADES

El paracetamol es un analgésico- El paracetamol es un analgésico- antipirético con débil acción antipirético con débil acción antiinflamatoria.antiinflamatoria.

La dosis terapéutica es de 10 a 15 La dosis terapéutica es de 10 a 15 mg/kg.mg/kg.

Tiene una baja toxicidad a dosis Tiene una baja toxicidad a dosis terapéuticas, pero una gran terapéuticas, pero una gran morbimortalidad a dosis tóxicas.morbimortalidad a dosis tóxicas.

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

• ADMINISTRACIONADMINISTRACION– oral - rectal – parenteral.oral - rectal – parenteral.

• ABSORCIONABSORCION– Por VO tiene un pico de concentración a Por VO tiene un pico de concentración a

los 45 minutos (LI) y 1-2 horas (LP).los 45 minutos (LI) y 1-2 horas (LP).– Se retrasa por la comida y la coingesta Se retrasa por la comida y la coingesta

de anticolinérgico u opiáceos.de anticolinérgico u opiáceos.– Biodisponibilidad oral del 60 al 98%. Biodisponibilidad oral del 60 al 98%.

• DISTRIBUCIONDISTRIBUCION– Unión a proteínas 10 al 30%, no cambia Unión a proteínas 10 al 30%, no cambia

en sobredosis.en sobredosis.– Volumen de distribución 0,9 a 1 l/kg.Volumen de distribución 0,9 a 1 l/kg.– Vida media de 2 a 3 horas (en dosis no Vida media de 2 a 3 horas (en dosis no

tóxicas) que puede prolongarse en caso tóxicas) que puede prolongarse en caso de hepatotoxicidad.de hepatotoxicidad.

– Atraviesa la placenta como la barrera Atraviesa la placenta como la barrera hemato-encefálica.hemato-encefálica.

• METABOLISMOMETABOLISMO– Primer paso hepático elimina el 25% de Primer paso hepático elimina el 25% de

la dosis terapéutica.la dosis terapéutica.– El 90% sufre conjugación en el hígado El 90% sufre conjugación en el hígado

para formar metabolitos inactivos.para formar metabolitos inactivos.• Con glucurónido el 40-67%.Con glucurónido el 40-67%.• Sulfato el 20-46%.Sulfato el 20-46%.

– Entre el 5-15% se oxida por la CYP2E1, Entre el 5-15% se oxida por la CYP2E1, principalmente, y forma NAPQI (N-acetil-principalmente, y forma NAPQI (N-acetil-parabenceno-indoquinona), que se parabenceno-indoquinona), que se conjuga con glutation reducido conjuga con glutation reducido formando conjugados no tóxicos de formando conjugados no tóxicos de cistína y ácido mercaptúrico,cistína y ácido mercaptúrico,

• EXCRECIONEXCRECION– Es renal como glucoconjugados y Es renal como glucoconjugados y

sulfoconjugados.sulfoconjugados.– Aproximadamente un 2% se elimina sin Aproximadamente un 2% se elimina sin

cambios.cambios.– La excreción biliar es mínima y la leche La excreción biliar es mínima y la leche

materna contiene <2% de la dosis materna contiene <2% de la dosis materna.materna.

FISIOPATOLOGÍAFISIOPATOLOGÍA

Después de una sobredosis, la Después de una sobredosis, la formación de NAPIQ supera la oferta formación de NAPIQ supera la oferta y regeneración del GSH, dando lugar y regeneración del GSH, dando lugar a NAPIQ libre que se une a a NAPIQ libre que se une a componentes de los hepatocitos y componentes de los hepatocitos y termina induciendo la muerte celular.termina induciendo la muerte celular.

INTOXICACIÓN AGUDAINTOXICACIÓN AGUDA

• Fase IFase I

– No hay lesión hepática.No hay lesión hepática.– Pueden haber hallazgos clínicos Pueden haber hallazgos clínicos

inespecíficos como nauseas, vómitos, inespecíficos como nauseas, vómitos, palidez, malestar y diaforesis.palidez, malestar y diaforesis.

– El laboratorio muestra una función El laboratorio muestra una función hepática normal.hepática normal.

• Fase II Fase II (dentro de las 36 horas post ingesta)(dentro de las 36 horas post ingesta)

– Inicio de la lesión hepática.Inicio de la lesión hepática.– Dolor en hipocondrio derecho.Dolor en hipocondrio derecho.– Aumento de las enzimas hepáticas (siendo Aumento de las enzimas hepáticas (siendo

la AST la más sensible), del tiempo de la AST la más sensible), del tiempo de protrombina y de la bilirrubina.protrombina y de la bilirrubina.

– Hipoglucemia.Hipoglucemia.

Se define hepatotoxicidad por Se define hepatotoxicidad por paracetamol al pico de [AST] >1000 UI/l.paracetamol al pico de [AST] >1000 UI/l.

• Fase III Fase III (entre las 72 y 96 horas post ingesta)(entre las 72 y 96 horas post ingesta)

– Es el momento de máxima hepatotoxicidad.

– Las manifestaciones clínica incluyen la insuficiencia hepática fulminante con encefalopatía, el coma o las hemorragias.

– La muerte se produce por hemorragias, síndrome de distrés respiratorio agudo, sepsis y edema cerebral.

• Fase IVFase IV

– Es la fase de recuperación.Es la fase de recuperación.– Donde la regeneración hepática es Donde la regeneración hepática es

completa.completa.– El laboratorio se normaliza a los 5-7 días El laboratorio se normaliza a los 5-7 días

..

DIAGNOSTICODIAGNOSTICO

• Antecedente de ingestión.Antecedente de ingestión.• Dosaje de paracetamol en sangre.Dosaje de paracetamol en sangre.• Representación gráfica en el Representación gráfica en el

nomograma de Rumack-Matthew.nomograma de Rumack-Matthew.

• LaboratorioLaboratorioHepatograma - Amilasa - Tiempo de protrombina Hepatograma - Amilasa - Tiempo de protrombina

- -

Función renal - Glucemia - EAB - FosfatemiaFunción renal - Glucemia - EAB - Fosfatemia

Nomograma de Nomograma de Rumack-Rumack-MatthewMatthew

Se utiliza para Se utiliza para determinar el riesgo determinar el riesgo de hepatotoxicidad de hepatotoxicidad por paracetamol en por paracetamol en

relación al nivel relación al nivel plasmático y el plasmático y el

tiempo transcurrido tiempo transcurrido desde la ingesta.desde la ingesta.

Primera horaPrimera hora

Métodos de Métodos de DecontaminaciDecontaminaci

ónón

Momento Momento de de

IngestiónIngestión

(Hora cero)(Hora cero)

A las 4 horasA las 4 horas

DeterminaciDeterminación de ón de

paracetamol paracetamol en sangreen sangre

Dentro de Dentro de las 8 horaslas 8 horas

TratamienTratamiento con to con NACNAC

MANEJOMANEJO

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

• Medidas de rescate:Medidas de rescate:– Vómito provocado.Vómito provocado.– Carbón activado.Carbón activado.– Purgante salino.Purgante salino.

• Tratamiento específico con NAC.Tratamiento específico con NAC.

• Metionina.Metionina.

N-AcetilcisteínaN-Acetilcisteína

• Previene la toxicidad al actuar como Previene la toxicidad al actuar como precursor del glutation.precursor del glutation.

• Modifica la respuesta inflamatoria Modifica la respuesta inflamatoria inducida por el NAPQI.inducida por el NAPQI.

• Aumenta la óxido nítrico sintetasa Aumenta la óxido nítrico sintetasa para mejorar el flujo de sangre.para mejorar el flujo de sangre.

• INDICACIONESINDICACIONES

– Se presume una ingesta >150 mg/kg Se presume una ingesta >150 mg/kg (niños) o >7,5 g (adultos) y no hay (niños) o >7,5 g (adultos) y no hay posibilidad de realizar el dosaje de posibilidad de realizar el dosaje de paracetamol. paracetamol.

– La concentración de paracetamol cae La concentración de paracetamol cae por encima de la “línea de tratamiento”.por encima de la “línea de tratamiento”.

– Hepatotoxicidad clínica o por aumento Hepatotoxicidad clínica o por aumento de las enzimas hepáticas.de las enzimas hepáticas.

• DOSISDOSIS– VO o SNG VO o SNG (dosis total 1330 mg/kg en (dosis total 1330 mg/kg en 72 horas72 horas))

Dosis de ataque de Dosis de ataque de 140 mg/kg140 mg/kg seguida a las seguida a las 4 horas4 horas con con 70 mg/kg70 mg/kg, que se repite cada 4 , que se repite cada 4 horas hasta lograr horas hasta lograr 17 dosis adicionales17 dosis adicionales..La solución debe diluirse al 5%.La solución debe diluirse al 5%.

– EV EV (dosis total 300 mg/kg en 21 horas)(dosis total 300 mg/kg en 21 horas)

• Dosis de carga de 150 mg/kg en 200 de sn Dx Dosis de carga de 150 mg/kg en 200 de sn Dx 5% infundida en 60 minutos. 5% infundida en 60 minutos.

• 1ª dosis de mantenimiento de 50 mg/kg en 1ª dosis de mantenimiento de 50 mg/kg en 500 ml de sn Dx 5% infundido en más de 4 500 ml de sn Dx 5% infundido en más de 4 horas.horas.

• 2ª dosis de mantenimiento de 100 mg/kg en 2ª dosis de mantenimiento de 100 mg/kg en 1000 ml de sn Dx 5% infundido en más de 16 1000 ml de sn Dx 5% infundido en más de 16 horas.horas.

EVALUACION DEL EVALUACION DEL PRONOSTICOPRONOSTICO

• Criterios del King’s College Hospital:Criterios del King’s College Hospital:

– pH < 7,30 (único criterio mayor)pH < 7,30 (único criterio mayor)– Tiempo de protrombina > 100 segundos.Tiempo de protrombina > 100 segundos.– Creatinina > 3,3 mg/dl.Creatinina > 3,3 mg/dl.– Encefalopatía de grado III o IV.Encefalopatía de grado III o IV.

Hay necesidad de TRANSPLANTE.Hay necesidad de TRANSPLANTE.