Interpretación clínica del antibiograma en bacterias Grampositivas. Lorena López Cerero.
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Interpretación clínica del antibiograma en bacterias
Grampositivas. Lorena López Cerero
Antibiograma: predicción clínica
BACTERIA ANTIBIOTICO
Cmax
MIC (µg/ml)
Tmax
Conc
entr
ation
(µg
/ml)
Situación estática: inóculo fijoConcentración fija
Situación dinámica:Multiplicación en tejidosFarmacocinética
Antibiograma
• Método: – Difusión en disco– Dilución: agar, caldo, e-test
• Condiciones estándar– Inóculo (carga del microorganismo)– Medio de cultivo– Concentración del antimicrobiano– Condiciones de incubación (tiempo)
BACTERIA ANTIBIOTICO
Puntos de corte
• Epidemiológicos
• Clínicos
• Farmacológicos
Criterio epidemiológicoClasifica a los microorganismos según posean o no mecanismos de resistencia: la resistencia como comportamiento estadísticamente anormal
– Tipo salvaje ≤ Z mg/l– Con mecanismos de resistencia > Z mg/L
Son criterios que no cambian a lo largo del tiempo
www.eucast.org
Criterio farmacológico
• Correlaciona el resultado de la CMI con la concentración que se alcanza en el lugar de la infección
• Correlaciona el resultado de la CMI con la concentración que se alcanza en el lugar de la infección
Co
nce
ntr
atio
n
(µg
/ml)
CmaxCMI > Cmax: ResistenteCMI > Cmax: Resistente
Tmax
CMI < Cmax: Sensible CMI < Cmax: Sensible
Criterio farmacológico
Antimicrobiano Efecto
bactericida Efecto
prolongado Parámetro
PK/PD
Aminoglicósidos Fluoroquinolonas
concentración dependiente SI Cmax/CMI
ß-lactámicos, Macrólidos Clindamicina, Linezolid
tiempo dependiente No
Tiempo / CMI
Tetraciclinas, Quinu/Dalfo Glicopéptidos, Azitromicina
Fluoroquinolonas
tiempo dependiente
SI 24-h
AUC/MIC
Los diferentes regímenes (dosis e intervalo) y lugar de la infección afectan los parámetros PK/PD
ANTIBIOGRAMA: problemas del criterio farmacológico
Interrupción de la población normal
Mala discriminación entre subpoblaciones
Criterio clínicoCorrelaciona la respuesta clínica con el valor de la CMI
• Sensible (S) respuesta favorable
• Intermedio (I) respuesta favorable con dosis elevadas
• Resistente(R) respuesta no favorable- - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- pocos estudios prospectivos o retrospectivos
- restringidos a algunos ensayos clínicos
- focalizados en bacterias con alto nivel de R
Relación entre el éxito terapéutico y la resistencia a la penicilina en S. pneumoniae
SENSIBLE INTERMEDIO RESISTENTE - NCCLS - S 0,06 I 0,12-1 R 2
Ausencia de fracaso terapéutico
Posiblefracaso
terapéutico
Categorías clínicas (CDC) S 1 I 2 R 4
Sindatos
0.12 0.5 1 2 4 80.06
0
20
40
60
% of
isol
ates
0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 >4
MIC (µg/ml)
0
20
40
60
% of
isol
ates
0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 >4
MIC (µg/ml)
PEN-S (58.7%)
PEN-R (18.8%)
PEN-I (22.6%)
PEN-S (81.3%)
PEN-R ( 3.8%)
PEN-I (15.0%)
NCCLS breakpoints “clinical breakpoints”
independently of breakpoints, population analysis will reveal PBP modifications !
Categorización clínicapuntos de corte
Población sensible
Población sin mecanismos de resistencia
Puede ser tratada
Población resistente
Fracaso terapéutico
Resistencia natural
Muro de AdrianoSiglo I
Lectura interpretada vs puntos de corte
• Inóculos bajos: problemas con subpoblaciones
• Bajo nivel de expresión de algunos determinantes de resistencia
• Resistencia en “escalones” o mecanismos que se inducen por antibióticos
• Puntos de corte especie-específicos: fenotipos imposibles
Problemas con las subpoblaciones
Inóculo estándar Inóculo “clínico”
Punto de corte
Subpoblaciones resistentes
S. aureus hVISAEtest Vancomicina 2 MacFarland en BHI agar
hVISA:subpoblaciones resistentes de S. aureus
S. aureus EriR
Eri R Da R
Inducible erm
Bomba de flujo
Eri R Da S
ermBermB ermB
Forma cerradaNo se expresa
Expresión de metilasa
Protección del ribosoma frente a eritromicina y
clindamicina
ERITROMICINA
107 células mutantes con la forma abierta107 células mutantes con la forma abierta
Mecanismos inducibles
Panagea et al. J Antimicrob Chemother 1999
0.12 0.25… 1… 4 168
Clindamicina mg/l
1er pase
2º pase
S. aureus ermACMI 0,125 mg/l
Escalada de mutaciones
Mutaciones Norfloxacina (mm)
Levofloxacina (mg/l)
parC 6 mm 1-2
parC y gyrA 6 mm >16
Lim et al. Antimicrob Agents chemother 2003
1 sola mutación
1 sola mutación
Escalada de mutaciones
1,1 / 109 mutaciones/divisiones celulares
1,6 / 1011 mutaciones/divisiones celulares
7,2 / 109 mutaciones/divisiones celulares
parCparC
gyrAgyrA
gyrAgyrALevofloxacina 1-2 mg/l S
Levofloxacina >16 mg/l R
Gillespie et al. Microb Drug Resist 2003
Antibiótico CMI (mg/l)
Penicilina 0.06 S
Levofloxacina 1-1.5 S
Eritromicina 0.5 S
Levofloxacina > 32 mg/lFallo terapéutico tras 4 días de tratamiento
Norfloxacina R
Baja expresión fenotípica:S. aureus productor de ANT (4´) (4´´)
Antibiótico Halo (mm)
Puntos de corte
Gentamicina 22 S
Tobramicina 6 R
Amikacina 16 S
Se debe incluir los 3 aminoglicósidos
INFORMAR COMO AMIKACINA R
Fenotipos imposibles
Antibiótico CMI (mg/l)
Interpretación según puntos de corte
Ampicilina ≥ 16 R
Ciprofloxacino ≥ 4 R
Vancomicina 2 S
Teicoplanina 1 S
Eritromicina ≥ 8 R
Estreptomicina ≥ 1000 R alto nivel
Linezolid 1 S
Según el panel automático: Enterococcus faecalis
Repetir la identificación: Enterococcus faecium
Lectura interpretada: conclusiones
• Permite estimar los determinantes de resistencia posibles para cada perfil
• Completa la información que proporciona la interpretación según puntos de corte
• En determinadas combinaciones de antibiótico-microorganismo predice mejor la respuesta terapéutica
• Convergencia de los puntos de corte internacionales a criterios de lectura interpretada