interacciones medicamentosas

139ISSN 0326-2383

Acta Farm. Bonaerense 21 (2): 139-48 (2002)Recibido el 14 de noviembre de 2001Aceptado el 30 de enero de 2002

Actualizaciones

PALABRAS CLAVE: Interacciones de Drogas, Preparaciones Farmacéuticas, Metabolismo.KEY WORDS: Drug Interactions, Pharmaceutical Preparations, Metabolism.

* Autor a quien dirigir la correspondencia: [email protected]

Interacciones Medicamentosas

Arlette LINARES BORGES 1 *, Pedro M. MILIÁN VÁZQUEZ 1,Liset JIMENEZ FERNÁNDEZ 1 , Juan M. CHALA TANDRÓN 2 ,

Higinio ALEMÁN AGUILAR 2 , Blas Yamir BETANCOURT RODRÍGUEZ 3, Jesús M. RODRÍGUEZ MUÑIZ 1 & Luis M. MARTÍN GARCÍA 1

1 Instituto Superior de Ciencias Médicas “Dr Serafín Ruiz de Zárate Ruiz”. Carretera de Acueductoy Circunvalación, Apartado 860, Santa Clara. Villa Clara, Cuba.

2 Hospital Universitario “Celestino Hernández Robau”. Santa Clara. Villa Clara. Cuba.3 Centro de Ingeniería Genética Molecular. Ciudad de la Habana. Cuba.

RESUMEN. Se revisó el tema de interacciones medicamentosas para compilar información necesaria para lapráctica médica. Se describen varias clasificaciones de interacciones enfatizando en la clasificación segúnmecanismos de producción; se explican y ejemplifican las interacciones farmacéuticas por incompatibilidadfisicoquímicas, las interacciones farmacocinéticas por cambios en la absorción, distribución, metabolismo yexcreción incluyendo los factores que pueden modificar cada uno de estos procesos y las interacciones far-macodinámicas a nivel del receptor (antagonismo fisiológico, antagonismo farmacológico competitivo y nocompetitivo, agonismo parcial, desensibilización, hipersensibilización) ó por sinergismos funcionales. SUMMARY. “Drug Interactions”. The subject “Drug interactions” was reviewed to compile relevant informationneeded in the medical practice. Some classifications were mentioned, emphasizing in the classification accordingto production mechanisms. Pharmaceutical interactions due to -physicochemical incompatibility were explainedand examplified. Pharmacokinetic interactions due to changes in absorption, distribution, biotransformation andexcretion were also stated; including the factors that may modify each one of these processes. Pharmacodinami-cal interactions at the receptor level were explained (physiologic antagonism, competitive and non competitivepharmacological antagonism, partial agonism, desensibilitation, hipersensibilitation) or because of functional sin-ergisms.

INTRODUCCIÓNAl revisar la bibliografía sobre polifarmacia

encontramos una frase muy acertada: “Cuandose administran dos fármacos es posible que seproduzca una interacción medicamentosa; cuan-do se administran tres es muy probable; cuandose administran cuatro, lo difícil es que no seproduzca una interacción medicamentosa.

En el mundo se le brinda especial interés alas interacciones medicamentosas y existen ca-sos reportados muy interesantes en la literaturasobre el tema. Asimismo se expone el importan-te rol de los farmacéuticos en la detección dereacciones adversas; tal como surge de un estu-dio realizado en en la unidad de cuidados inten-sivos del Massachusetts General Hospital duran-

te 10 meses, donde la participación de farma-céuticos logró reducir la incidencia de efectosadversos probables en un 66%, identificaron 22casos de problemas potenciales por interaccio-nes y en 32 pacientes ubicaron la reacción ad-versa, además de sugerir en 47 casos terapias al-ternativas con drogas más seguras 1.

Cuando hablamos de interacción medica-mentosa nos referimos a la modificación que su-fre la acción de un medicamento por la presen-cia simultánea de otro u otros medicamentos,sustancias fisiológicas y sustancias exógenas nomedicamentosas en el organismo 2, que puedetraducirse como la aparición de un efecto tera-péutico o tóxico de intensidad mayor o menor delo habitual o previsto producto de la interacción.

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Linares Borges, A., P.M. Millán Vázquez, L. Jiménez Fernández, J.M. Chala Tandrón, H. Alemán Aguilar, B.Y. Betancourt,J.M. Rodríguez Muñiz & L.M. Martín García

CLASIFICACIÓN DE LAS INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS

Las interacciones pueden clasificarse de dife-rentes formas: según las consecuencias de la in-teracción 3, el sitio de la interacción 2 o el meca-nismo por el que se produce la misma 2,3, sien-do esta última clasificación la más útil desdenuestro punto de análisis.

Consecuencias de la interacciónmedicamentosa

Las interacciones medicamentosas según lasconsecuencias de la interacción se clasifican enbeneficiosas o adversas 2. Se habla de interac-ción beneficiosa cuando se observa un incre-mento de la efectividad terapéutica, como suce-de con la combinación de fármacos en el trata-miento del cáncer, hipertensión, angina, o cuan-do disminuye las toxicidades, como se observacuando se asocian metoclopramida o fenotiaci-nas más antihistamínicos H1, que reducen losefectos extrapiramidales de los anti D2, vasodila-tadores más betabloqueadores, etc. Se habla deinteracción adversa 2 cuando la misma disminu-ye la eficacia terapéutica, como ocurre cuandose administra quinidina y esta disminuye el efec-to analgésico de la codeína, inhibiendo el meta-bolismo de codeína a morfina, o cuando au-menta las toxicidades, como ocurre cuando seadministra etanol con depresores del SNC.

Sitio de la interacción medicamentosaLas interacciones medicamentosas según el

sitio de la interacción 2 se clasifican en externas,para hacer referencia a las incompatibilidades fi-sicoquímicas en las mezclas de administraciónendovenosa por precipitación o inactivación, ointernas que son las que ocurren en el tractogastrointestinal (GI), en el hígado o en el sitiode acción de la droga.

Mecanismo de producción de la interacciónmedicamentosa

Según el mecanismo de producción, las inte-racciones medicamentosas se clasifican en:

a) Interacciones de carácter farmacéutico 3.Se refieren a incompatibilidades físicoquímicasque impiden mezclar dos o más fármacos en lamisma solución.

b) Interacciones de carácter farmacocinético 3.Se deben a modificaciones producidas por elfármaco desencadenante sobre los procesos deabsorción, distribución, metabolismo y excre-ción.

c) Interacciones de carácter farmacodinámi-co 3: Son las debidas a modificaciones en la res-puesta del órgano efector originando fenóme-nos de sinergia, antagonismo y potenciación. Lainteracción puede estar a nivel del receptor (an-tagonismo, hipersensibilización, desensibiliza-ción), o a nivel de los procesos molecularessubyacentes a la activación de los receptores, oa nivel de sistemas fisiológicos distantes que secontrarrestan o contraponen entre sí.

Interacciones de carácter farmacéuticoEn la Tabla 1 se citan los múltiples ejemplos

de las incompatibilidades fisicoquímicas quepueden originarse en las mezclas de administra-ción endovenosa por precipitación o inactiva-ción.

Interacciones de carácter farmacocinético porcambios en la absorción 6

Este tipo de interacciones pueden ocurrir anivel gastrointestinal por interacciones fisicoquí-micas, por alteración de la motilidad gastrointes-tinal y el vaciamiento gástrico, por cambios enla flora intestinal o por daño de la mucosa y anivel tisular por asociación con fármacos vaso-constrictoras.

Por interacciones fisicoquímicas 2,6. Los an-tihistamínicos H2 como la cimetidina y los antiá-cidos cambian el pH y esto afecta la ionizaciónde otros fármacos. Los iones calcio e hierro ylos cationes metálicos presentes en los aminoá-cidos son quelados por la tetraciclina. Puedenformarse complejos que imposibilitan la absor-ción (colestiramina-digitoxina, colestiramina-warfarina, colestiramina-tiroxina, colestiramina-esteroides). Puede ocurrir adsorción como suce-de con el carbón activado que adsorbe muchasdrogas (cloruro de mercurio, imipramina, nitratode estricnina, fenobarbital, clorpromacina, nico-tina, aspirina) y esto puede usarse desde el pun-to de vista terapéutico en el tratamiento de en-venenamientos.

Por alteración de la motilidad gastrointesti-nal y el vaciamiento gástrico 6. Los cambios enla motilidad gastrointestinal pueden afectar tantola velocidad de absorción como la cantidad dedroga absorbida; la absorción puede ser com-pleta aún cuando sea retardada, teniendo encuenta que la absorción de muchas sustanciasocurre a lo largo del tracto GI. La importanciade las interacciones que se producen por cam-bios de la motilidad dependen del inicio de ac-ción de la droga que es afectada y de su índice

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acta farmacéutica bonaerense - vol. 21 n° 2 - año 2002

terapéutico. La metoclopramida aumenta la mo-tilidad y el vaciamiento gástrico y esto puede fa-vorecer concentraciones altas y tempranas dedrogas rápidamente absorbibles por el intestinoalto 7. Los catárticos aumentan la motilidad GI ypueden disminuir la absorción de drogas mo-viendo la misma hacia el colon, donde la absor-ción de la droga es pobre 7. Los anticolinérgicosy analgésicos opioides disminuyen la motilidady el vaciamiento gástrico, esto se asocia a unaabsorción más lenta, una disminución de la con-centración máxima de la droga y que la mismaalcance el pico sérico de concentración más tar-dío 8. Algunos fármacos sólo se disuelven bienen el estómago y por lo tanto cualquier circuns-tancia farmacológica, fisiológica o patológica co-mo la migraña que modifique el vaciamientopuede alterar notablemente la absorción y en

Fármaco Incompatible

Aminofilina Carbenicilina, cefazolina, clindamicina, epinefrina, eritromicina, meperidina, morfina,vancomicina,vitaminas del complejo B y C.

Anfotericin B Ampicillín, atropina, gluconato de calcio, carbenicilina, cimetidina, dopamina,gentamicina, lidocaína, tetraciclina, verapamilo.

Atropina Ampicilín, diazepam, epinefrina, heparina sódica, bicarbonato de sodio

Gluconato de calcio Anfotericín B, ampicillín, cefazolina, clindamicina, epinefrina, bicarbonato de sodio,tetraciclina

Clindamicina Aminofilina, ampicillin, gluconato de calcio

Diazepam Atropina, epinefrina, furosemida, heparina, lidocaína, meperidina, vitamina B y C

Dopamina Gentamicina, ampicillín

Morfina Heparina, meperidina, tiopental, pentobarbital

Heparina Clorpromacina, meperidina, morfina, prometacina

Cimetidina Anfotericín B, cefazolina

Difenhidramina Pentobarbital, tiopental

Dimenhidrinato Clorpromacina, prometacina

Hidrocortisona Ampicillín, heparina, tetraciclina

Vancomicina Aminofilina, heparina, pentobarbital, bicarbonato de sodio

Cloruro de potasio Anfotericín B, diazepam, epinefrina

Bicarbonato de sodio Atropina, gluconato de calcio, diacepam, epinefrina, meperidina, morfina,vitaminas B y C

Tabla 1. Ejemplos de Interacciones farmacéuticas por incompatibilidades fisicoquímicas 4,5.

consecuencia el patrón de respuesta de los mis-mos 2. A su vez, la absorción depende de variosfactores; es obvio que las características anató-micas del intestino delgado son determinantesen la absorción de nutrientes y fármacos, peroen este caso hay que considerar las paredes deltubo digestivo como una serie de estructuras li-pídicas en las que el fármaco debe disolversepara atravesarlas y acceder a la circulación san-guínea, por lo que la absorción depende de laliposolubilidad -que es a su vez función de laestructura química- pero también depende delpH del medio en que se encuentra el fármaco 9.Cuando un fármaco es capaz de disociarse lafracción ionizada es muy poco liposoluble. Elgrado de ionización depende del pH del medio:Los antiinflamatorios no esteroides tienden a ab-sorberse en el estómago porque el pH fuerte-

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mente ácido se opone a la ionización de ácidosmás débiles.

AH A + H+

En presencia de H+ la reacción se desvía a laizquierda (la forma no ionizada que es más li-posoluble, menos polar y se absorbe mejor). Lassustancias básicas como la morfina y otros alca-loides no se absorben en el estómago porque alnivel del pH que allí existe se encuentran total-mente disociadas.

AOH A+ + OH-

En presencia de H+ se forma agua y la reac-ción permanece desviada hacia la derecha.

Por cambios en la flora intestinal 2. La floraintestinal es importante para sintetizar vitaminaK y también puede reactivar metabolitos inacti-vos conjugados excretados por la bilis desconju-gándolos, de manera que la administración cró-nica de antibióticos modifica o elimina la floraintestinal y por lo tanto evita la reactivación deestos metabolitos y que no se prolongue elefecto de la droga. Los antibióticos que afectanla flora GI disminuyen la síntesis de vitamina Kpor lo que se intensifica el efecto de los anticoa-gulantes ingeridos que compiten con la vitaminaK. Aproximadamente el 10% de los pacientes al-berga una bacteria entérica, Eubacteriun len-tum, que metaboliza en el intestino la digoxinaa dihidrodigoxina. La administración de antibió-ticos como eritromicina y tetraciclina destruye laflora intestinal y la absorción del medicamentoaumenta, pudiendo aumentar la toxicidad.

Por daño de la mucosa 2. Las drogas con to-xicidad específica gastrointestinal podrían dañarla mucosa, bloquear el transporte activo y en te-oría resultar en interacción con otras drogas.Así, por ejemplo, la colchicina es un antimitóti-co, inhibe la metafase y a dosis altas evita quelas células inicien la mitosis. Como primero seafectan las células de alta tasa de división comoel epitelio intestinal es posible que este efectoasociado a las altas concentraciones que se al-canzan en el tubo digestivo y secreciones intes-tinales postadministración sean los responsablesde su toxicidad.

A nivel tisular por asociación con drogas va-soconstrictoras 2. La utilización de epinefrinajunto a anestésicos locales permite disminuir laabsorción del anestésico y de esta forma se lo-caliza al medicamento en el sitio deseado, dis-

minuye la toxicidad sistémica y prolonga e in-tensifica los efectos del anestésico. Producto deesta interacción pueden producirse efectos ad-versos como taquicardia, inquietud y palpitacio-nes si se absorbe el vasoconstrictor. Debido aque las aminas simpático-miméticas aumentan elconsumo de oxígeno puede producirse edematisular, necrosis, retardo en la cura de la heriday asociado al vasoconstrictor hipoxia, daño tisu-lar local y gangrena.

Interacciones de carácter farmacocinético porcambios en la distribución 2

Este tipo de interacciones se puede producirpor alteraciones del flujo sanguíneo, por altera-ción en la captación, extracción y unión tisular,por desplazamiento de la unión a proteínasplasmáticas, por alteración del transporte activoen el sitio de acción y por modificaciones delpH sanguíneo.

Por alteraciones del flujo sanguíneo 2. Elaclaramiento de los fármacos que tienen un altocoeficiente de extracción hepática (lidocaína,dextropropoxifeno, labetalol) depende de lacantidad de fármaco que llega al hígado tanto li-bre como unido a proteínas plasmáticas que esdirectamente porporcional al flujo hepático, quea su vez depende del gasto cardíaco. Por lo tan-to las drogas que comprometen el gasto cardía-co disminuyen el flujo sanguíneo hepático y elaclaramiento hepático de las mismas como losbetabloqueantes y antiarrítmicos. La capacidadde metabolización de los fármacos con bajo co-eficiente de extracción depende de la cantidadde fármaco disponible a nivel de las enzimashepáticas, que es directamente proporcional a laconcentración plasmática libre, por lo que elmetabolismo de estas drogas está determinadopor la actividad metabolizadora del hígado y elgrado de unión a las proteínas plasmáticas.

Por alteración en la captación, extracción yunión tisular 2. La localización de la droga enlos tejidos es usualmente no específica. Muchasdrogas se localizan en los tejidos en sitios quenada tienen que ver con la acción terapéuticadeseada, como sucede con la digoxina en elmúsculo esquelético; en este caso el tejido sirvecomo sitio de almacenamiento del cual puedenser desplazados por otra droga. El lugar estraté-gico del hígado entre el intestino y la circula-ción sistémica permite importantes interaccio-nes. Si recordamos que biodisponibilidad esigual a 1–E (coeficiente de extracción), las dro-gas que interfieren con la captación hepática,biotransformación, unión intracelular o excre-

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ción biliar de otras drogas que tienen un impor-tante efecto de primer paso (aspirina, cloropro-macina, dextropropoxifeno, imipramina, dinitra-to de isosorbide) pueden aumentar la biodispo-nibilidad sistémica. El etanol administrado unahora antes de la amitriptilina aumenta la con-centración de amitriptilina el doble durante lafase absortiva. La cimetidina inhibe la captaciónde propanolol por el hígado; por lo tanto au-menta las concentraciones plasmáticas de pro-panolol y en consecuencia puede aumentar suefecto y toxicidad 2.

Por desplazamiento de la unión a proteínasplasmáticas (pp) 10. El impacto del desplaza-miento de los fármacos de su unión a la albúmi-na depende del Volumen de distribución (Vd) ydel Indice Terapéutico (IT). Si el Vd es grandeel fármaco desplazado de la albúmina se muevehacia la periferia, donde no es alcanzada por losórganos de eliminación y el tiempo de vida me-dia se prolonga. Si el Vd es pequeño el fármacono se mueve tanto hacia la periferia y la frac-ción libre en plasma aumenta. Si el IT es peque-ño, el aumento de las concentraciones libres enplasma podrían tener significación clínica. Lasinteracciones por desplazamiento de las proteí-nas plasmáticas adquieren importancia cuandola administración del fármaco desplazante se ini-cia con altas dosis durante la terapia crónica dela droga desplazada, cuando el volumen de dis-tribución del fármaco desplazado es pequeño ycuando la respuesta del fármaco o el efectoocurre más rápido que su redistribución o au-mento de su eliminación.

Por alteración del transporte activo en el sitiode acción 2,11. Un número de complejas interac-ciones involucran alteración en la regulación deneurotrasmisores. Los antidepresivos triciclícosbloquean la captación de norepinefrina y por lotanto aumentan las concentraciones postsinápti-cas del neurotransmisor. La guanetidina inicial-mente disminuye la liberación de noradrenalinapor antagonismo fisiológico con el calcio, blo-queando la exocitosis. De forma crónica depletay agota lo almacenado por liberación intraneu-ronal que es atacada por la monoaminooxidasae inhibe la síntesis porque impide la entrada dedopamina a la vesícula. Con el tratamiento cró-nico con guanetidina puede esperarse que losreceptores postsinápticos estén supersensiblesen compensación a los niveles bajos del neuro-transmisor. Cuando los bajos niveles sinápticosde norepinefrina durante el tratamiento conguanetidina son aumentados por la administra-ción de desipramina puede aumentar de manera

significativa la tensión arterial. La imipraminaimpide el acceso de guanetidina a la terminalnerviosa, impidiendo que ejerza su efecto.

Por modificaciones del pH sanguíneo 2. Lasmodificaciones del pH de la sangre cambian elgrado de ionización de algunos fármacos y portanto la facilidad de su paso a través de la ba-rrera hemaotencefálica (penetran los no ioniza-dos y liposolubles). Ejemplos: penicilinas, cefa-losporinas 3ra. generación, imipenem, ciproflo-xacino, metronidazol, sulfaprim, rifampicina.

Interacciones de carácter farmacocinético porcambios en el metabolismo

Dependen en gran medida de la interven-ción de las enzimas del citocromo P450 12,13. Elcitocromo P450 está formado por un grupo deisoenzimas que poseen especificidades superpo-nibles hacia muy diversos sustratos, se localizaen las membranas del retículo endoplásmico li-so y se considera el sistema de metabolismo defármacos más utilizado, tanto por la variedad dereacciones oxidativas como por el número defármacos que la utilizan 13. Las isoformas del ci-tocromo P450 son: CYP 1 A2 (12%), CYP 2 A6(4%), CYP 2 C9 (20%), CYP 2 C19, CYP 2 D6(4%), CYP 2 E1 (6%), CYP 3 A4 (28%), CYP 3A5, CYP 4 A11, CYP 4 A7. En orden decrecientelas familias que más metabolizan son: 3 A, 2 D6y 2 C; las familias 1 A2 y 2 E1 lo hacen en for-ma aproximadamente igual.

Si conocemos qué isoforma enzimática meta-boliza a determinado fármaco o fármacos y a suvez los que pueden comportarse como inducto-res o inhibidores de las enzimas 3,13,14 (Tablas 2y 3) pueden conocerse las posibles interaccio-nes medicamentosas que se pueden producirpor inducción o inhibición del metabolismo delos fármacos 12,13. La inducción del metabolismoaumenta el grado de biotransformación hepáti-ca, aumenta el índice de producción de metabo-litos, disminuye el tiempo de vida media, au-menta el aclaramiento hepático, disminuye laconcentración sérica total y de droga libre y dis-minuye los efectos farmacológicos si los meta-bolitos son inactivos 2. Los mayores inductoresson: fenobarbital, rifampicina, constituyentes delhumo del tabaco y el alcohol de forma crónica.Durante la inhibición del metabolismo se produ-cen efectos opuestos a éstos; los inhibidores deimportancia clínica son la exposición aguda alalcohol, el cloramfenicol, la cimetidina, el disul-firam y el propoxifeno 2.

Teóricamente las interacciones medicamen-tosas pueden alterar el grado de eliminación de

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los fármacos por cualquier ruta de excreción; yasea riñón, heces, bilis, sudor, lágrimas o pul-món; sin embargo las únicas interacciones medi-camentosas que han sido estudiadas cuidadosa-mente son aquellas que involucran los mecanis-mos de excreción renal 12. Los fármacos alteranla excreción de otras alterando la unión a prote-ínas plasmáticas (pp) y por lo tanto la filtraciónglomerular, inhibiendo la secreción tubular o al-terando la reabsorción tubular de las drogas fil-trada (alterando el flujo urinario y el pH) 12,14.Por el glomérulo sólo se filtra la fracción libre,porque la fracción unida a pp se comporta co-mo macromoléculas con peso molecular mayorde 20000; por lo tanto a mayor o menor unión app mayor o menor será el aclaramiento por elfiltrado glomerular.

Si un fármaco es capaz de desplazar a otrade su proteína plasmática y en plasma se en-cuentra una fracción alta de fármaco libre, la fil-

Isoforma Sustrato Inductor

1A2 Acetaminofen, antipirina, cafeína, clomipramina, fenacetina, Fumartamoxifen, warfarina, teofilina

2C9 Hexobarbital, ibuprofeno, fenitoína, tolbutamida, trimetadiona, Barbitúricos, rifampicina.S-warfarina

3A4 Acetaminofen, alfentanil, amiodarona, astemizol, cocaína, cortisol, Barbitúricos, ciclosporina, dapsone, diazepam, dihidroergotamida, diltiacem, glucocorticoides,eritromicina, etinilestradiol, felodipina, lidocaína, lovastatina, macrólidos, rifampicina.miconazol, midazolam, nifedipina, nitrendipina, paclitaxel,progesterona, quinidina, sulfametoxazol, sulfentanil, tamoxifen,terfenadina, testosterona,triazolam, troleandomicina, verapamilo.

Tabla 2. Sustratos e inductores de isoformas del citocromo P450 3,13,14.

Isoforma Sustrato Inhibidor

1A2 Cafeína Contraceptivos orales

2C9 Warfarina Sulfafenazol, fenilbutazona

2C19 Diacepam,codeína, dextrometorfán, imipramina, MefenitoínaNeurolépticos QuinidinaPropanolol Fluoxetina y otros inhibidores selectivos

2D6 Codeína KetoconazolAlfentanil EritromicinaDextrometorfan Nefazadona

3A4/5 Terfenadina Macrólidos, ketoconazol

2 E1 Etanol Disulfiram

Tabla 3. Sustratos e inhibidores de isoformas del citocromo P450 3,13,14.

tración por el glomérulo será tan grande comofracción de fármaco libre exista. El mecanismode secreción tubular se considera el mecanismomás importante de excreción de fármacos. Lasecreción ocurre primero en los túbulos proxi-males mediante dos sistemas de transporte acti-vo que requieren de energía y pueden disminuirla concentración plasmática casi a cero. (Un sis-tema de transporte de aniones para las formasprotonizadas de ácidos débiles y un sistema detransporte para cationes para las formas protoni-zadas de bases débiles) 12. Cada sistema detransporte tiene baja especificidad y puedetransportar muchos compuestos por lo tanto lacompetencia entre fármacos por los sistemas detransporte puede ocurrir dentro de cada sistemade transporte 12,14 (Tabla 4). A medida que elfármaco avanza hacia el tubo contorneado distalsu concentración aumenta y excede a la del es-pacio perivascular; si el fármaco no está cargado

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puede difundir hacia fuera de los túbulos rena-les. La modificación del pH urinario puede utili-zarse para minimizar la cantidad o cuantía de ladifusión retrógrada (reabsorción tubular) paraaumentar así el aclaramiento de los fármacos 12.Un paciente con sobredosis de fenobarbital setrata con bicarbonato de sodio para alcalinizarla orina y lograr que se mantenga el fármaco io-nizado y de esta forma disminuir la reabsorción.Si el fármaco es una base débil, la acidificaciónde la orina con cloruro de amonio permite pro-tonizarla y que aumente su aclaramiento 10.

Interacciones de carácter farmacodinámicoSon las interaccines debidas a modificaciones

en la respuesta del órgano efector 2. La interac-ción puede estar a nivel del receptor y puedeproducirse por antagonismo fisiológico, antago-

Drogas ácidas Drogas básicas

acetozolamida, indometacina amilorida

ácido aminosalicílico, penicilinas dopamina

cefaloridina, furosemida histamina

probenecid morfina

ácido salicílico meperidina

sulfinpirazona compuestos de amonio cuaternario

diuréticos diacídicos quinina

ácido úrico serotonina

contrastes radiológicos renales tolazolina

conjugados de ácido glucurónico triamtereno, anfetamina, atropina

conjugados de glicina y sulfato alopurinol, albuterol

metotrexato clorodiacepoxido, clorpromacina

fenobarbital, fenitoína, teofilina, penicilamina,tolbutamida, warfarina, sulfadiazina, propiltiuracilocodeína, diacepam, difenhidramina, efedrina, epinefrina

amiodarona,

bupivacaína, lidocaína,

imipramina, desipramina, kanamicina, ssoproterenol, hidralazina, metoprolol, pindolol, procaína,prometazina, propranolol, quinidina, tioridazina.

Tabla 4. Drogas que compiten por el mismo sistema de transporte en los túbulos renales 12,14.

nismo farmacológico competitivo reversible oirreversible, antagonismo no competitivo, ago-nismo parcial, desensibilización de los recepto-res, hipersensibilidad de los receptores o puededeberse a sinergismos funcionales 15,16.

Interacciones de carácter farmacodinámico anivel de los receptores

Antagonismo fisiológico 17. Dos fármacosagonistas que actúan sobre receptores diferentesproduciendo efectos opuestos (Tabla 5).

Antagonismo farmacológico competitivo 17,22.Ocurre cuando dos fármacos con efectos opues-tos actúan sobre el mismo receptor 1 (receptorpara el fármaco agonista y antagonista). El anta-gonismo puede ser reversible: se vence al anta-gonista aumentando las dosis del agonista: elflumazenil es antagonista de receptores para

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benzodiacepinas (BZD) y se utiliza para revertirla sedación por BZD; los opiáceos estimulan re-ceptores D2 de la zona quimiorreceptora de dis-paro emético bulbar y producen vómitos. Lametoclopramida y la clorpromacina son antago-nistas de receptores D2 y se utilizan en la eme-sis por medicamentos 7,8. El antagonismo puedeser irreversible: en este caso el antagonista seune de forma irreversible (no competitivo).

Antagonismo farmacológico no competitivo17,22. El fármaco antagonista bloquea el efectodel agonista más allá del sitio receptor, o sea enla cadena de reacciones que desencadena elagonista para producir un efecto (el antagonistaactúa en un sitio diferente del receptor dentrodel sistema efector). Los anticálcicos previenenel influjo de calcio a través de la membrana ce-lular por lo que bloquea la contracción del mús-culo liso vascular inducido por otras drogas.

Agonismo parcial. El fármaco se une al re-ceptor y produce una respuesta subóptima. Elpindolol es un agonista parcial. La actividadsimpaticomimética intrínseca (ASI) B1 es menorque la ASI B2, se comporta como un agonistaen ausencia del agonista total y como antagonis-ta en presencia del agonista total 10.

Densibilización de los receptores. Es la pérdi-da de la respuesta de una célula a la acción deun ligando como consecuencia de la acción deese ligando sobre la célula. Mediante la desensi-bilización la célula se protege de la estimulaciónexcesiva o prolongada del fármaco agonista.Cuando se desarrolla de manera rápida se llamataquifilaxia y cuando lo hace de manera crónicatolerancia. La utilización de betabloqueantes enel tratamiento de la insuficiencia cardíaca con-

Tipo de Efecto Tipo de Efectofármaco farmacológico fármaco farmacológico

Agonistas H1 BroncoconstricciónAgonistas β2 Broncodilatación

(histamina) (salbutamol)

Agonistas α1Vasoconstricción venosa Agonistas β2 Vasodilatación venosa

y arteriolar (salbutamol) y arteriolar

Agonistas β1 Inotropo, cronotropo y Agonistas M2 Inotropo, cronotropo y(adrenalina) dromotropo positivo (acetilcolina) dromotropo negativo

Agonistas α1Contracción del útero

Agonistas β2Relajación uterina

grávido

Agonistas β1Aumenta tono y Agonistas Disminuyen el tono y

motilidad gastrointestinal muscarínicos motilidad gastrointestinal

Agonista 5HT4 Procinético Agonistas β1Disminuyen el tono y

(cisaprida) motilidad gastrointestinal

Agonistas α1 MidriasisAgonista M1 Miosis

(fenilefrina) (pilocarpina)

Tabla 5. Antagonismos fisiológicos 18-21.

gestiva responde al hecho de que la estimula-ción sostenida del receptor β por norepinefrinadesensibiliza la población de receptores β conpérdida del número de receptores y desacopla-miento de la vía receptor- postreceptor y el be-tabloqueante aumenta el número de receptoresy el acoplamiento de la vía efectora 23.

Hipersensibilidad del receptor 22. Incrementode la respuesta de la célula a la acción de un li-gando como resultado de la falta de acción delligando sobre la célula. Se puede producir poraumento del número de receptores porque au-mente su síntesis o disminuya su degradación.Este fenómeno fisiológico aparece cuando sedenerva una vía nerviosa, el receptor se blo-quea con antagonista o es deplecionado el neu-rotrasmisor de la vía nerviosa.

Interacciones de carácter farmacodinámico porsinergismos funcionales

Pueden tener aplicaciones terapéuticas oconsecuencias tóxicas; se puede producir siner-gia de efectos depresores con la utilización dehipnóticos, ansiolíticos y alcohol; neurolépticosy opiáceos 24. Se puede producir sinergia deefectos estimulantes con la utilización de antide-presivos, anfetaminas e inhibidores de la mono-aminooxidasa 24. Se obtiene sinergismo con lautilización de fármacos antihipertensivos que ac-túan a diferentes niveles, fármacos antiangino-sos que actúan por mecanismos distintos.

Muchos diuréticos disminuyen las concentra-ciones de potasio plasmático y por ello aumen-tan la automaticidad y favorecen la inhibiciónde la enzima por el digital por lo que aumentansu toxicidad 25; los adrenérgicos aumentan la

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automaticidad y la sensibilidad a las arritmias.Los betabloqueantes, verapamilo, flecainida, dis-minuyen la conducción aurículo-ventricular, porlo que pueden precipitar las arritmias por digitá-licos 25. La acción hipoglicemiante de la insulinapuede ser reducida por algunos fármacos: tiaci-das, esteroides, anticonceptivos orales o puedeser incrementada por otros como los betablo-queantes 24. La warfarina compite con la vitami-na K y previene la síntesis de ésta. Si la síntesisde vitamina K en el intestino es inhibida por an-tibióticos la acción del anticoagulante disminu-

ye. Los fármacos que producen sangrado comoel ácido acetilsalicílico, que inhibe la tromboxa-no-sintetasa y pueden dañar el estómago, au-mentan el riesgo de sangrado por warfarina 24.Las sulfonamidas previenen la síntesis de ácidofólico, el trimetoprim inhibe la reducción a te-trahidrofolato. Administrados juntos actúan si-nérgicamente en el tratamiento del Pneumocys-tis carinii 26,27. Los antimicrobianos se combinanen diferentes tipos de infecciones para lograrefecto sinérgico 28.

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