Insulinización oportuna y temprana,cuándo iniciarla?

Dr. Gustavo Márquez Salom, MD, FACPEspecialista en Medicina Interna, PUJ

Postgrado en Nutrición y Diabetes, UVASpecialist in Clinical Hypertension , ASH

Prediabetes Diabetes Tipo 2

Modificando la progresión de la enfermedad a través del tratamiento. Cuando insulina?

Duración diabetes (años)

Glucosaplasmática

(mg/dl)

–20 –10 0 10 20 30

126

100

Postprandial

Ayuno

Insulinoresistencia

Nivel de Insulina

Adaptado de Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.

Complicaciones microvasculares

Complicaciones Macrovasculares

FunciónRelativa

Obesidad IGT Diabetes (Sin control)

Iniciar en el estado de prediabetes?Impacto sobre resultados CV?

Pacientes del ORIGIN

La incidencia de diabetes se reduciría un 31% en el grupo de glargina.

Evidencia para intervención temprana:reducción en riesgo para desarrollar diabetes

1Lindström J, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14:S108–S113. 2Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20:537–544. 3Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002; 346:393–403. 4Karunakaran S, et al. Metabolism 1997; 46(Suppl 1):56–60. 5Ramachandran A, et al. Diabetologia 2006; 49:289–297. 6Chiasson JL, et al. Lancet 2002; 359:2072–2207. 7Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004; 27: 155–161. 8Knowler WC, et al. Diabetes 2005; 54:1150–1156.9Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:2796–2803. 10DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105.

62%†

Rosiglitazone

DREAM10

*vs control

DPS1

58%*

42%*

58%†

31%†

DPP8

26%*

50%†

0%

28%*25%†

37%†

Da Qing2 DPP3 DPP3FHSG4

Lifestyle

Gliclazide Met Met + lifestyle

IDPP5 IDPP5 STOP-NIDDM6

Acarbose Troglitazone

75%†

TRIPOD9

Orlistat + lifestyle

XENDOS7

Non-thiazolidinedione

Met

Thiazolidinediones

Qué aprendimos?

• En pacientes con riesgo CV elevado, aunque estén en prediabetes o diabetes de corta evolución, la provisión de insulina basal temprana no impacta resultados CV.

• Hay estrategias no farmacológicas y farmacológicas diferentes a insulina que en pacientes intolerantes a la glucosa previenen diabetes y generan menos hipoglucemias y no incrementan peso.

• Pacientes con disglucemia, enfermedad CV y factores de riesgo no tuvieron beneficios CV con provisión de insulina basal temprana.

Que nos dicen los estudios históricamente más representativos sobre beneficios al insulinizar?

*Amputación de extremidades inferiores o enfermedad vascular periférica fatal†P < 0.0001 vs. línea basal; ‡P = 0.035

Redu

cció

n en

ries

go re

lativ

o(%

)co

rres

pond

ient

e a

1% m

enos

en

HbA

1c

–50

–45

–40

–35

–30

–25

–20

–15

–10

–5

0

21%

†

Cualquier punto final relacionado

con diabetes

21%

†

Muertesrelacion

con diabet.

14%

†

Todascausas

mortalid.

14%

†

InfartoMiocárdico

12%

‡

Stroke

43%

†

Enferm.Vascular

Periférica*

37%

†

Enferm.Microvas.

19%

†

Extraccióncataratas

Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.

UKPDS 35: Reducción de las complicaciones micro y macrovasculares por un 1% reducción en HbA1c

Convencional

Intensivo

Años desde la aleatorización

0 3 6 9 12 15

HbA

1c (%

)

El UKPDS demostró pérdida del control glicémico con el paso del tiempo. Pero las reducciones en el riesgo de complicaciones se

sostuvieron a los 5 años MPS

9

8

7

60

Límite más alto de normalidad = 6.2%

Adapted from UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853.

UKPDS: resultados

• Después de 10 años de seguimiento

*Vs conventional policy. A Favor A Favorintensivo convencional

RR P valor

Cualquier punto final relacionado con diabetes 0.88 0.029

Muertes relacionadas con diabetes 0.90 0.34

Todas las causas de mortalidad 0.94 0.44

0.84 0.052

Stroke 1.11 0.52

Microvascular 0.75 0.0099

Riesgo relativo* (95% CI)

Riesgo Riesgo0.5 reducido 1 aumentado 2

UKPDS Group (33). Lancet. 1998;352:837-853

*Vs conventional policy.

Infarto miocárdico

El legado o memoria metabólica

RR P value

Linea basal 0.89 0.24

3 años 0.83 0.043

0.88 0.13

9 años 0.76 0.00062

12 años 0.67 0.000054

15 años 0.70 0.033

Riesgo relativo * (99% CI)Riesgo Riesgo

0.5 rieducido 1 aumentado 2

Favorsintensive

Favorsconventional

*Vs conventional policy.

UKPDSmicroalbuminuria

• Albuminuria >50 mg/L

UKPDS Group (33). Lancet. 1998;352:837-853

6 años

El legado o memoria metabólica

Conclusiones• En el UKPDS la intervención oportuna produjo

beneficios en resultados microvasculares a corto plazo y micro y macrovasculares que se hicieron patentes 10 años después tanto en el grupo de regimen intensivo ( Sulfonilureas-insulina) como en el grupo de metformina, tomando como punto de partida HbA1c en 7% = legado o memoria metabólica.

• No es estrictamente necesaria la insulina para tener el efecto de “legado”

• Un paciente murió por hipoglucemia

* % de pacientes con ≥ 1 episodio-año

GLORY

GLORY

Que pasó en DM 1 en el DCCT?

Beneficios del control glucémico. Lecciones del DCCT y EDIC

Beneficios del control glucémico. Lecciones del DCCT y EDIC

Memoria metabólica o “legado”

% de reducciones:Aparición de retinopatía: 76%Progresión y paso a RP : 54%Microalbuminuria: 39%Albumunuria 54%Neuropatía clínica 60%

Incremento de 2-3 veces de hipoglucemia severa

DCCT/EDIC Conclusiones

A pesar del incremento de hipoglucemia severa el beneficio fue consistente

A partir de qué valor de HbA1c las intervenciones en DM1 y DM2 han tenido beneficios ?

• UKPDS: 7%• DCCT: 8.8-8.9%• ADVANCE: 7,5%

Cómo lograr más rápidamente metas?

Sin diferencias para hipoglucemia

Cómo influye la rapidez para llegar a metas?

Debate ADVANCE/ACCORDPROGRESIVO

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358:2560-72ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.

AGRESIVOvs

ADVANCE

ACCORD

AGRESIVOvs

Debate ADVANCE/ACCORDPROGRESiVO

Diamicron MR 91%

Insulin 40%

TZD 17%

Metformin 74%

Glimepiride 78%

Insulin 77%

TZD 91%

Metformin 95%

vs

ADVANCE ACCORD

√ Claras diferencias en la estrategia de intensificación y las drogas escogidas

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358:2560-72ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.

Qué podemos aprender de losestudios en DM2 y control intensivo con insulina?

Meta-análisis CONTROL

J. Chalmers, H. Gerstein, W. Duckworth, R. Holmann

Control intensivo y desenlaces CVen diabetes tipo 2

ADVANCE ACCORD VADT UKPDS

Turnbull FM. Diabetologia. 2009;52:2288-2298

ADVANCE, ACCORD, VADT, UKPDSDuración de la DM 2

Estudio ADVANCE ACCORD VADT UKPDS

Duración DM 8 años 10 años 11.5 años Meses post Dx

HbA1c % 7.5 8.0 9.4 7

EDAD años 66 62 60.5 54

Meta análisis CONTROL

• ADVANCE - ACCORD - VADT - UKPDSColaboración entre investigadores de estudios clínicos.

Eventos CV mayores 0.91 (0.84-0.99)Infarto miocárdico 0.85 (0.76-0.94) Todas las causa de mortalidad 1.04 (0.91-1.20)Stroke 0.96 (0.83-1.10)

Hazard Ratio

Turnbull FM. Diabetologia. 2009;52:2288-2298

Meta-análisis CONTROL

Solo en ADVANCE se disminuye la mortalidad CV

Turnbull FM. Diabetologia. Epub Aug 5 2009

Cuándo debemos iniciar insulina basal?Qué nos dicen las Guías?

Conclusiones generales

• En rangos de HbA1c entre 7.5 y 9.0% hay beneficios en la eficacia del control glucémico y el impacto micro y macrovascular medido en los desenlaces a corto y largo plazo.

• El efecto de memoria metabólica (“ legado”) se consigue con insulinización en etapas tempranas de la DM tipo 1 y 2 . No es patrimonio exclusivo de la insulina en DM tipo 2. En busca de este beneficio, hay que pesarlo Vs la contraparte: riesgo de hipoglucemia, ganancia de peso.

Conclusiones generales• En pacientes con enfermedad cardiovascular y factores de riesgo

relacionados ( alto riesgo), el beneficio de la insulinoterapia poco impacta desenlaces CV (macrovasculares) y el control intensivo agresivo con insulina puede solo llegar a un efecto neutral y algunas veces negativo sobre tales desenlaces, en especial cuando se pretenden metas exigentes de HbA1c.

• Especialmente en pacientes con HbA1c alta ( por ej: 9.0%), la reducción rápida y agresiva de la misma puede ser un factor negativo para resultados CV (macrovasculares), especialmente si la meta pretendida es exigente.

• A mayor edad y peor control de la enfermedad , los resultados CV benéficos del tratamiento con insulina serán menos posibles.

Conclusiones generales

• En pacientes con aparición de DM, muy sintomáticos y con niveles de glucemia y HbA1c elevados, es necesaria y recomendable la iniciación de insulina

• También en aquellos pacientes con falla secundaria a ADO, o cuando monoterapia o combinaciones de agentes antidiabéticos llegan a ser inefectivos para la consecución de metas de control.

Conclusiones generales• En pacientes con aparición de DM, muy sintomáticos y/o con niveles

de glucemia y HbA1c elevados, es necesaria y recomendable la iniciación de insulina.

• También en aquellos pacientes con falla secundaria a ADO, o cuando monoterapia o combinaciones de agentes antidiabéticos llegan a ser inefectivos para la consecución de metas de control.

• Por ahora…………………….…..sería más aconsejable iniciar la insulina cuando se necesita y requiere (oportuna) que tempranamente

(cuando el logro de metas de control se puede alcanzar con otros tratamientos antidiabéticos con un perfil de seguridad mayor).

En paciente con DM2 e IRC G3b, G4 y G5 cuando ya estén contraindicadas SU y metformina, En pacientes hospitalizados en UCI o internados dentro del Hospital.

www.cumbrepiediabetico.com

G R A C I A S