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septiembre 2015

Punto Farmacológico Página 1

Insuficiencia cardiaca

INSUFICIENCIA CARDIACA

SUMARIO

- Introducción

- Definición e importancia clínica

- Fisiopatología

- Hipertensión pulmonar

- Terapéutica

o Medidas generales

o Farmacoterapia

o Esquema general del tratamiento de la insuficiencia cardiaca

o Nuevos fármacos para la insuficiencia cardiaca

o Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular preservada

o Tratamiento de la hipertensión pulmonar

- El papel del farmacéutico

- Bibliografía

1. Introducción

El próximo 29 de septiembre se celebra el Día Mundial del Corazón 2015, promovido por la Federación Mundial del Corazón (WHF) como un instrumento de información y concienciación para que cada persona y cada país se preocupen de proteger la salud cardiovascular, cuya patología es la primera causa de muerte en el mundo. La celebración cuenta con el apoyo de la Organización Mundial

de la Salud (OMS) y de la Organización Panamericana de la Salud (OPS). Durante el Día Mundial del Corazón 2015 se propone llamar la atención sobre la necesidad de favorecer los entornos y volverlos más saludables, logrando evitar enfermedades al corazón, ya sea en los hogares, en el trabajo o en las comunidades.

El Día Mundial del Corazón intenta que el gran público conozca mejor los métodos para reducir al mínimo los factores de riesgo, por ejemplo, controlar el peso corporal, hacer ejercicio regularmente y no fumar, entre otros. En colaboración con la OMS, la Federación Mundial del Corazón organiza en más de 100 países diversas actividades, como controles de salud, caminatas organizadas, carreras, sesiones de gimnasia, charlas públicas, representaciones teatrales, foros científicos, exposiciones, conciertos, festivales y torneos deportivos. Entre las diversas enfermedades cardiovasculares, la insuficiencia cardiaca tiene un protagonismo extraordinario por tratarse de una condición patológica particularmente grave y de muy difícil tratamiento.

2. Definición e importancia clínica

Según la Sociedad Europea de Cardiología, la insuficiencia cardiaca es el estado en el que el corazón es incapaz de mantener una suficiente capacidad de bombeo sanguíneo, expresada como volumen minuto, en relación con el retorno venoso y las necesidades metabólicas del organismo en cada momento, o cuando solo puede hacerlo a expensas de unas presiones de llenado muy elevadas.



En este sentido, la disminución del volumen minuto cardiaco es responsable de los signos y síntomas de un deficiente riesgo sanguíneo de los tejidos (hipoperfusión tisular):

- Piel: fría y sudorosa

- Músculo esquelético: fatiga, astenia, disminución de la tolerancia al ejercicio.

- Riñón: oliguria.

- Sistema nervioso central: depresión, desorientación.

Adicionalmente, la sangre que no puede ser expulsada durante la sístole cardiaca se acumula retrógradamente en el territorio venoso, originando los signos y síntomas de congestión pulmonar (disnea, edema pulmonar) y sistémica (edemas periféricos).

Figura 1. Mecanismos de

compensación que se activan en

respuesta a la disminución del

volumen minuto cardiaco. DMO2:

demandas miocárdicas de O2; FS:

flujo sanguíneo; PCP: presión

capilar pulmonar; RVP:

resistencias vasculares periféricas;

SNS: sistema nervioso simpático;

SRAA: sistema renina-

angiotensina-aldosterona; TFG:

tasa de filtración glomerular.

En la insuficiencia cardiaca sistólica, la anomalía primaria consiste en un déficit de la contractilidad cardiaca, y se caracteriza por un aumento del tamaño cardiaco (cardiomegalia) y de la presión intraventricular al final del llenado (diástole) del ventrículo izquierdo (presión telediastólica) y una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (< 40%) y del volumen minuto cardiaco. La fracción de eyección es el porcentaje del volumen de sangre que contiene el ventrículo antes de contraerse que es bombeado en cada sístole. En condiciones normales, el corazón expulsa el 50-60% del volumen de sangre durante la sístole, pero puede aumentar hasta un 80-85% durante el ejercicio. Una fracción de eyección inferior al 30-35% indica la presencia de insuficiencia cardiaca sistólica (Tamargo, 2012).

Sin embargo, hasta un 40% de los pacientes con insuficiencia cardiaca presenta una fracción de eyección ventricular izquierda normal y el corazón no está dilatado; en realidad, lo que se observa es una alteración de la distensibilidad ventricular, que dificulta la relajación y aumenta la presión diastólica final ventricular. Es decir, presentan una insuficiencia cardiaca diastólica o con fracción de eyección preservada.

En ocasiones, el término insuficiencia cardiaca va asociado a otros, que lo matizan. Por ejemplo, de nueva aparición, cuando es el primer episodio (p. ej., tras un infarto de miocardio extenso); congestiva, que hace referencia al acúmulo de líquidos (edemas) a nivel pulmonar y sistémico; izquierda o derecha, lo que indica cuál de los dos ventrículos es el insuficiente; crónica, cuando se desarrolla a lo largo de meses o años; y aguda, caracterizada por la rápida aparición de los signos y síntomas o por el rápido empeoramiento (descompensación) de una insuficiencia crónica, que



requiere un tratamiento urgente. Este último cuadro cursa con una reducción brusca e intensa del volumen minuto, síntomas de hipoperfusión periférica y congestión venosa; el cuadro, en ocasiones, culmina en un edema pulmonar. La descompensación de la insuficiencia cardiaca crónica es responsable del 80% de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. Finalmente, también debe citarse a la disfunción ventricular asintomática, caracterizada por una fracción de eyección <40% pero que no manifiesta síntomas clínicos.

La insuficiencia cardiaca es un grave problema sociosanitario, ya que afecta al 0,5-2% de la población (1,7% en el grupo de edad de 45-54 años; 6,1% en el de 65-74 años y más del 10% en pacientes >80 años), y su prevalencia sigue aumentando debido al envejecimiento de la población, la mayor supervivencia de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio y la eficacia de los programas de prevención secundaria en pacientes de alto riesgo. En España, la insuficiencia cardiaca es la causa más frecuente de ingreso hospitalario en personas de más de 65 años, y representa la tercera causa de mortalidad cardiovascular, después de la cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebrovascular.

Además, la calidad de vida del paciente con insuficiencia cardiaca es muy pobre (peor incluso que la del paciente canceroso) y el pronóstico muy sombrío, aumentando la mortalidad con la gravedad del síndrome. Se ha estimado que el 30-50% de los pacientes diagnosticados de insuficiencia cardiaca leve o moderada fallecerá en el plazo de 5 años, mientras que un 50% de los pacientes graves (p. ej., tras infarto de miocardio) fallecerá durante el primer año. La alta prevalencia, las frecuentes hospitalizaciones y las pruebas diagnósticas explican el alto coste que el tratamiento de esta enfermedad conlleva (1-2% del gasto sanitario).

3. Fisiopatología

La función de bomba del ventrículo depende de cuatro factores que regulan el volumen minuto,

es decir, el volumen de sangre que el corazón bombea en un minuto (figura 2).

Figura 2. Factores que regulan la función ventricular.

La precarga es la presión que distiende al miocardio durante la diástole (dilatación y llenado) y determina el grado de elongación de la célula cardiaca antes de contraerse; equivale a la presión

telediastólica del ventrículo izquierdo. Relacionando la precarga y el volumen minuto, se puede construir una curva de función ventricular en la que se observa que, dentro de ciertos límites, cuanto más se llena de

sangre el ventrículo durante la diástole (precarga), mayor es el volumen de sangre expulsado durante la sístole (ley de Frank Starling, figura 3A).



Figura 3. Relación entre la precarga (A), la poscarga (B) y el

volumen minuto. Para el mismo aumento de la precarga, el volumen minuto es mayor cuanto mejor es el estado contráctil del

músculo. Lo contrario sucede con la poscarga, que guarda una relación inversa con el volumen minuto. La precarga determina

el volumen minuto en el corazón sano, mientras que las variaciones de la poscarga son las que determinan el volumen minuto

en pacientes con insuficiencia cardiaca.

En la insuficiencia cardiaca aumenta la precarga, como consecuencia de la reducción del volumen sistólico – que incrementa la presión y el volumen de sangre (volemia) en la cavidad ventricular al final de la sístole – y del aumento de la volemia. Cuando la precarga alcanza valores >20-25 mmHg, el volumen minuto disminuye y aparecen signos de congestión y edema pulmonar.

Por su parte, la poscarga es la fuerza que deben desarrollar los ventrículos para enviar la sangre a las arterias aorta (ventrículo izquierdo) y pulmonares (ventrículo derecho), y se equipara a las resistencias vasculares periféricas. Dado que según la ecuación, presión arterial = volumen minuto ×

resistencias vasculares periféricas, un aumento de las resistencias vasculares hace que disminuya el volumen minuto1. En el miocardio normal, la precarga determina los cambios del volumen minuto, de forma que pequeñas modificaciones de la precarga producen importantes variaciones del volumen minuto, mientras que las variaciones de la poscarga no se acompañan de cambios importantes en el volumen minuto (figura 3A). Sin embargo, en la insuficiencia cardiaca, la curva de función ventricular se aplana, por lo que cambios importantes de la precarga apenas modifican el volumen minuto. En estas condiciones, las variaciones del volumen minuto dependen fundamentalmente de la poscarga (figura 3B). Esta es la justificación de la utilización de los fármacos vasodilatadores en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (Tamargo, 2012).

La frecuencia cardiaca está controlada por el tono vegetativo. En la insuficiencia cardiaca aumenta el tono simpático y se produce una taquicardia compensadora que intenta mantener el volumen minuto, pero que no aumenta (o incluso disminuye) la contractilidad cardiaca. La contractilidad es la fuerza que desarrolla el corazón al contraerse y está determinada por la

1 Volumen minuto = Presión Arterial / Resistencias Vasculares Periféricas



concentración de calcio intracelular libre ([Ca2+]i) en el miocardio durante la sístole a nivel de las proteínas contráctiles y que se encuentra deprimida en los pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica que cursa con bajo volumen minuto (p. ej., posinfarto de miocardio).

En los pacientes con insuficiencia cardiaca se ponen en marcha varios mecanismos que intentan compensar la reducción del volumen minuto. Aunque a corto plazo estos mecanismos son beneficiosos, a largo plazo aceleran la progresión natural de la insuficiencia cardiaca y disminuyen la supervivencia del paciente.

1. Dilatación cardiaca (ley de Frank-Starling). El ventrículo insuficiente presenta un aumento de la presión y del volumen ventriculares al final de la diástole (precarga), como consecuencia de la disminución del volumen de eyección (volumen latido) y del aumento del volumen residual que dilata la cavidad ventricular. Esta dilatación aumenta la fuerza contráctil y el volumen de eyección ventricular durante la sístole (ley de Frank-Starling). Sin embargo, en la insuficiencia cardiaca la curva de función ventricular es plana y el aumento de la precarga no aumenta el volumen de eyección. Además, el aumento de la precarga tiene dos inconvenientes, ya que incrementa la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y la presión capilar pulmonar, facilitando la aparición de signos de congestión pulmonar (disnea); asimismo, incrementa la tensión de la pared ventricular y las demandas miocárdicas de O2, lo que puede producir o agravar la isquemia cardiaca.

2. Hipertrofia cardiaca. Cuando existe una sobrecarga hemodinámica, ya sea de presión o de volumen, el ventrículo responde con un aumento de la masa muscular. Según la ley de Laplace (T = P × R/2 h), la tensión (T) a la que está sometida la pared ventricular es directamente proporcional a la presión intraventricular (P) y al radio (R), e inversamente proporcional al grosor de la pared ventricular (h). Por tanto, la hipertrofia es un mecanismo compensador que intenta reducir la tensión de la pared ventricular y aumentar la función sistólica. Sin embargo, la hipertrofia no se acompaña de un aumento paralelo de la vascularización coronaria, lo que puede acentuar la isquemia (incluso en ausencia de enfermedad coronaria) y la necrosis cardiaca. Por otro lado, la hipertrofia se acompaña de una marcada fibrosis que altera la arquitectura ventricular, reduce su distensibilidad y acentúa la disminución del volumen minuto. Por tanto, la hipertrofia y la fibrosis aceleran la progresión de la insuficiencia cardiaca y aumentan la morbimortalidad.

3. Activación neurohumoral. La reducción del volumen minuto cardiaco activa diversos mecanismos neurohumorales de signo opuesto, predominando los que presentan propiedades vasoconstrictoras, antidiuréticas y mitogénicas (sistema renina-angiotensina-aldosterona, tono simpático, vasopresina y endotelina 1), y aceleran la progresión de la insuficiencia cardiaca. A corto plazo, la activación neurohumoral produce una vasoconstricción arteriovenosa que ayuda a mantener la presión arterial, redistribuye los flujos sanguíneos (aumenta los flujos cerebral y coronario y disminuye la perfusión a nivel renal, esplácnico y cutáneo) y aumenta la contractilidad y la frecuencia cardiacas. Sin embargo, a largo plazo, la vasoconstricción arteriovenosa aumenta la precarga y la poscarga y reduce aún más el volumen minuto, la retención hidrosalina facilita la aparición de edemas y signos de congestión pulmonar, el aumento de la frecuencia cardiaca facilita la aparición de taquiarritmias e incrementa las demandas miocárdicas de O2 y los efectos proliferativos acentúan la hipertrofia y la fibrosis cardiaca. Además, el aumento de la contractilidad y la frecuencia cardiacas y de las resistencias vasculares periféricas incrementa las demandas miocárdicas de O2 y la isquemia cardiaca, la principal causa de IC. Por tanto, a largo plazo, la activación neurohumoral empeora la función ventricular, acelera la progresión de la IC y aumenta la morbimortalidad del paciente. De hecho: 1) los pacientes con IC que presentan los niveles plasmáticos más elevados de renina, angiotensina II (AII), aldosterona, noradrenalina o endotelina 1 presentan menor supervivencia; y 2)



los agonistas β-adrenérgicos aumentan la mortalidad, mientras que los inhibidores del SRAA y los betabloqueantes mejoran la sintomatología y reducen la morbimortalidad del paciente. Estos hallazgos han sido la base para la utilización de inhibidores neurohumorales en el tratamiento de la IC.

¿Pero cuál es el motivo de la función de bomba del corazón esté deprimida? Los motivos pueden ser múltiples, aunque los más destacables son:

a) una disfunción de la contractilidad cardiaca, como consecuencia de la pérdida de miocitos cardiacos, como sucede tras un infarto de miocardio;

b) una sobrecarga de presión impuesta al corazón, como consecuencia de valvulopatías (estenosis aortica o pulmonar), coartación aortica o la presencia de hipertensión arterial sistémica o pulmonar;

c) una sobrecarga de volumen, como sucede en presencia de hipervolemia, insuficiencia valvular (mitral, aórtica o tricuspídea) y defectos del tabique interauricular o interventricular;

d) una disminución del llenado ventricular secundaria a alteraciones de la distensibilidad (hipertrofia y fibrosis cardiaca), hipovolemia, pericarditis constrictiva, valvulopatías (estenosis tricuspídea o mitral), miocardiopatías (dilatada, hipertrófica, restrictiva), taquiarritmias o bradiarritmias. Las taquiarritmias pueden producir IC porque reducen el tiempo de llenado ventricular, disminuyen la participación de la aurícula en el llenado ventricular y aumentan las demandas miocárdicas de O2 y la cardiopatía isquémica. Además, las taquiarritmias crónicas producen una taquimiocardiopatía, una forma de cardiomiopatía dilatada. Las bradiarritmias marcadas también pueden reducir el volumen minuto. En definitiva, la insuficiencia cardiaca representa el estadio final de muchas cardiopatías.

Otras causas de IC incluyen infecciones generales y respiratorias, alteraciones metabólicas (hipertiroidismo, feocromocitoma, enfermedad de Cushing), uso de determinados fármacos (betabloqueantes, antiarrítmicos, calcioantagonistas, antitumorales, zidovudina), alcoholismo, colagenosis (lupus eritematoso, esclerodermia, dermatomiositis), sarcoidosis y arritmias cardiacas.

En Europa, la cardiopatía isquémica es responsable de hasta un 70% de los cuadros de insuficiencia cardiaca sistólica (casi el 40% de los pacientes ha tenido un infarto de miocardio previo), aunque la hipertensión arterial y la diabetes están presentes en muchos pacientes. El riesgo de insuficiencia cardiaca se duplica en pacientes con hipertensión arterial moderada y se cuadruplica en los que presentan cifras >160/90 mmHg. La diabetes mellitus es un factor de riesgo para la aparición de cardiopatía isquémica y coexiste con la hipertensión arterial, lo que explica por qué en la mujer diabética el riesgo de insuficiencia cardiaca se quintuplica.

La New York Heart Association (NYHA) clasifica la IC, según los síntomas y la capacidad de ejercicio del paciente, en 4 clases funciónales. La clase I incluye a los pacientes sin limitación de la actividad física. La clase II, a los que presentan síntomas realizando la actividad física habitual, pero no en reposo; la clase III, a los que presentan síntomas cuando realizan una actividad física más ligera de la habitual; y la clase IV, a los que presentan síntomas de IC incluso en reposo.

4. Hipertensión pulmonar

Como se ha mencionado anteriormente, una de las causas principales que pueden deteriorar la función de bomba del corazón es una sobrecarga de presión impuesta al corazón, como consecuencia la presencia de hipertensión arterial pulmonar, que se define como la existencia de una presión media en la arteria pulmonar (PAPm) >25 mm Hg en reposo o >30 mm Hg durante el ejercicio. En realidad, la hipertensión pulmonar es más un estado fisiopatológico que una enfermedad, presentándose en las



etapas avanzadas de gran parte de las enfermedades cardiacas y pulmonares (en particular, la insuficiencia cardiaca). No obstante, existe también como una enfermedad primaria o idiopática, que se caracteriza por tener una presión de capilar pulmonar venosa normal y cuya causa desconocida.

En condiciones normales, los pulmones reciben flujo venoso sistémico desde la arteria pulmonar y sangre arterial a través de la circulación bronquial. La función de esta última es la irrigación sanguínea de las vías aéreas y el flujo a través de este sistema corresponde apenas al 1% del débito cardiaco. De la circulación pulmonar depende la oxigenación de la hemoglobina, la eliminación de partículas y bacterias y la eliminación de dióxido de carbono. La totalidad del débito cardíaco pasa a través de este sistema.

La circulación pulmonar se caracteriza por su gran capacitancia y baja presión y resistencia. En reposo, existen amplios territorios capilares sin flujo. El reclutamiento de territorios capilares sin perfusión previa (reclutamiento vascular) y la distensión capilar permiten incrementar el flujo pulmonar de forma muy ostensible sin que aumente la presión arterial pulmonar. En condiciones normales, la presión sistólica de la arteria pulmonar (a nivel del mar), está entre 18 y 25 mm Hg, mientras que la diastólica es de 8 a 10 mm de Hg. Por su parte, la presión venosa pulmonar media es de 6 a 10 mm Hg. Esto supone que la diferencia de presión arteriovenosa que mueve al débito cardíaco a través del lecho pulmonar es de 2 a 10 mm Hg.

Los principales síntomas asociados a la hipertensión pulmonar son la disnea de esfuerzo y fatigabilidad ante cualquier ejercicio físico, dolor torácico, síncope e insuficiencia cardiaca derecha. La disnea y fatigabilidad fácil se deben a la dificultad para entregar oxígeno durante actividad física como resultado de la inhabilidad para aumentar el débito cardíaco cuando la demanda aumenta en pacientes con enfermedad pulmonar pura y además por aumento de la presión venosa pulmonar en los pacientes con hipertensión pulmonar secundaria. Por su parte, el dolor torácico se produce por isquemia ventricular derecha, por flujo coronario reducido ante una masa ventricular aumentada, y presiones sistólicas y diastólicas elevadas. El síncope, que frecuentemente se relaciona al esfuerzo, se produce por un débito muy disminuido, con caída del flujo cerebral, y puede ser exacerbado por la vasodilatación periférica durante el esfuerzo físico. Por su parte, la insuficiencia cardiaca derecha se produce por claudicación del ventrículo derecho.

Existen una serie de condiciones que se asocian a mayor incidencia de hipertensión pulmonar, con características histológicas, clínicas, hemodinámicas y pronóstico semejante a la hipertensión pulmonar primaria. Este cuadro clínico observa en algunas enfermedades del tejido conectivo, SIDA, cirrosis y con algunos anorexígenos de tipo anfetamínico y cocaína.

En la hipertensión pulmonar secundaria los síntomas suelen ser poco llamativos, generalmente eclipsados por los de la enfermedad de base. La presión en la arteria pulmonar (PAP) depende de la resistencia vascular pulmonar (RVP), el gasto cardíaco (GC) y la presión del flujo de salida (PFS) poscapilar. Cualquier aumento en algunos de estos términos conducirá a hipertensión pulmonar, en la medida que los mecanismos de distensión y reclutamiento vascular pulmonar no puedan responder de forma compensatoria.

El aumento de la resistencia vascular pulmonar implica una pérdida de área conjunta del territorio vascular arterial, que puede originarse por una obstrucción vascular, como sucede con los trombos pulmonares, por un estrechamiento de la luz vascular, como ocurre con la vasoconstricción arterial o bien por un engrosamiento de la pared vascular que también estrecha la luz arterial. Por su parte, el incremento del gasto cardiaco sucede cuando existen grandes cortocircuitos vasculares de izquierda a derecha, secundarios a importantes defectos del tabique cardíaco u otras malformaciones congénitas cardiovasculares. No obstante, la causa más común de hipertensión pulmonar es el



aumento de la presión del flujo de salida, generalmente secundario a disfunción ventricular izquierda, con menor frecuencia por enfermedad de la válvula mitral y sólo en muy raras ocasiones por afectación del territorio venoso pulmonar.

La hipertensión pulmonar primaria tiene una incidencia bajísima, de apenas 2/1.000.000 personas, es algo más común en mujeres que en varones (1,7:1) y se presenta más frecuentemente entre la tercera y cuarta década de la vida. Considerada en conjunto, la hipertensión arterial primaria y secundaria tiene una prevalencia de 15-52 casos por millón de habitantes.

En condiciones normales la célula del endotelio pulmonar mantiene a la célula muscular lisa en estado de relajación. En la hipertensión pulmonar primaria existe una anomalía del endotelio vascular pulmonar en que se produce un aumento de los mediadores endoteliales vasoconstrictores, así como de los mediadores plaquetarios vasoconstrictores y una disminución de la actividad de canales de potasio del músculo liso, con aumento del calcio intracelular y aumento del tono vascular. Esto impide o dificulta la obtención de un estado de relajación del músculo liso, y en un estado procoagulante que facilita el desarrollo de trombosis. Algunos estudios sugieren que la hipertensión pulmonar primaria puede ocurrir en hasta el 33% de los pacientes con esclerodermia difusa. De hecho, la hipertensión pulmonar puede ser una causa principal de muerte en estos pacientes.

La hipertensión pulmonar asociada a cardiopatía izquierda es una entidad fisiopatológica y hemodinámica presente en una amplia variedad de situaciones clínicas que afectan a las estructuras cardiacas izquierdas, como la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida; de hecho, actualmente se la considera como un elemento de primer orden en la evaluación cardiológica. En el paciente con insuficiencia cardiaca, la presencia de hipertensión pulmonar y la función del ventrículo derecho son factores determinantes del cuadro clínico, elementos esenciales en la valoración pronóstica y variables indispensables para algunas de las más importantes decisiones terapéuticas. El proceso fisiopatológico se inicia de forma pasiva para luego dar paso a un componente reactivo. Éste, a su vez, tiene un componente reversible con vasodilatadores y otro fijo, cuyo sustrato es la vasculopatía congestiva, esencialmente hipertrofia de la media y fibrosis de la íntima arterial pulmonar (Delgado, 2010).

Por su parte, la hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad respiratoria suele ser de grado moderado, con cifras PAP media inferiores a 40 mm Hg. El mecanismo causante de este tipo de hipertensión es la vasoconstricción hipóxica del lecho arterial pulmonar. Otros mecanismos, como la pérdida de vasos pulmonares en el enfisema, la compresión capilar en zonas hiperinsufladas o la hiperviscosidad causada por policitemia pueden agravarla. La enfermedad cardiaca suele ser la causa más frecuente de hipertensión pulmonar, especialmente el fallo ventricular izquierdo secundario a hipertensión arterial sistémica o enfermedad coronaria; menos habitual es la enfermedad mitral o las tumoraciones cardíacas como el mixoma.

La obstrucción vascular pulmonar ha de ser extensa para que se desarrolle hipertensión pulmonar ya que, con pulmones sanos, el lecho vascular pulmonar puede obliterarse más del 50 % sin que se eleve de forma significativa la presión de la arteria pulmonar. En estos casos, la obstrucción vascular suele ser secundaria a tromboembolias pulmonares. En este sentido, la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica constituye una rara forma de hipertensión pulmonar, que se caracteriza por una remodelación microvascular arterial pulmonar, una desregulación en la proliferación celular vascular y trombosis in situ, todo lo cual conduce a un incremento de la resistencia vascular pulmonar, un anormal tono vascular pulmonar, una disfunción o insuficiencia progresiva del ventrículo derecho y, en última instancia, la muerte del paciente. La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica puede ocurrir en pacientes tras la producción de émbolos



pulmonares o de trombosis venosa profunda e incluso en las áreas vasculares pulmonares no ocluidas se manifiesta la hipertensión pulmonar. Se estima que esta forma de hipertensión pulmonar se desarrolla en los siguientes dos años en el 1-4% de las personas que han experimentado una embolia pulmonar aguda (EMA, 2014).

La valoración funcional de la hipertensión pulmonar se realiza en cuatro niveles o clases, desarrolladas a partir de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), modificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta valoración es considerada como altamente predictiva de la supervivencia de los pacientes.

Clase I. Sin limitación de la actividad física. La actividad física no produce disnea ni fatiga, dolor torácico o síntomas de síncope.

Clase II. Limitación ligera de la actividad física. El paciente es capaz de pasear cómodamente, pero una actividad física normal produce disnea, cansancio, dolor torácico o casi síncope.

Clase III. Limitación marcada de la actividad física. El pacientes está cómodo en estado de reposo, pero cualquier actividad física, incluso menor de lo normal, produce disnea, cansancio, dolor torácico o casi síncope.

Clase IV. Los pacientes son incapaces de realizar cualquier actividad sin presentar síntomas. Presentan síntomas de insuficiencia cardiaca derecha, pueden tener disnea y/o cansancio incluso en reposo, aumentan el malestar con cualquier actividad física.

Los niveles plasmáticos de la endotelina-1 (ET-1) se correlacionan con la hemodinámica y con la gravedad de las manifestaciones clínicas de la hipertensión arterial pulmonar y de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (Hoeper, 2015). Las endotelinas (ET) son una familia de neurohormonas, de las que la endotelina-1 (ET-1) es la forma más comúnmente sintetizada en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, estando dirigida la mayor parte hacia la zona abluminal del vaso, donde se une a receptores específicos de las células musculares lisas vasculares. La endotelina-1 desarrolla un potente efecto vasoconstrictor (de hecho, es considerada como el vasoconstrictor endógeno más potente, por encima de la noradrenalina y de la angiotensina II), como consecuencia de su acción agonista sobre dos tipos de receptores ETA y ETB, de los que los ETA son considerados como los principales responsables de la acción vasoconstrictora. Esta acción persiste incluso después de que la endotelina-1 se separa del receptor, probablemente como consecuencia de que las concentraciones intracelulares de calcio se mantienen elevadas. En este sentido, el receptor ETA se encuentra fundamentalmente en las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, mientras que los receptores ETB se encuentran también en las células endoteliales.

Además del efecto vasoconstrictor agudo, la endotelina-1 es capaz de modular a largo plazo la función celular muscular lisa, a través la afectación de los mecanismos de transducción de las señales nucleares. De hecho, esta última acción moduladora es considerada como la responsable de su participación en la patogénesis de algunas alteraciones proliferativas de las capas internas vasculares, como es el caso de la aterosclerosis, así como en cambios adaptativos que conducen a una remodelación vascular y a una hipertrofia cardiaca. Ha podido constatarse que en hipertensión arterial pulmonar, así como en insuficiencia cardiaca, las concentraciones de endotelina-1 están directamente relacionadas con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

En definitiva, las acciones primarias ligadas a los efectos de la ET-1 sobre los receptores ETA son la vasoconstricción y la proliferación, mientras que sobre los ETB son vasodilatación, antiproliferación y eliminación de la ET-1. En los pacientes con hipertensión pulmonar, las concentraciones plasmáticas de ET-1 se encuentran multiplicadas por diez y ello se correlaciona con el aumento de la presión en la



aurícula derecha y con la gravedad de la enfermedad; de hecho, las concentraciones de ET-1 están fuertemente incrementadas en el tejido pulmonar de estos pacientes, fundamentalmente en el endotelio de las arterias pulmonares.

Otro elemento fundamental en la regulación de la vasodilatación a nivel pulmonar es el óxido nítrico (NO), que se une a la guanilato ciclasa soluble (sGC), la cual es responsable de la síntesis del GMP cíclico (GMPc), el cual es un mediador vasoactivo que, a través de la vía catalizada por la proteína cinasa dependiente de GMPc y la fosfatasa de la miosina de cadena ligera, provoca la desfosforilación de la miosina – la proteína contráctil – en la musculatura vascular, dando lugar a una relajación de la pared vascular y, en consecuencia, produciendo vasodilatación. Asimismo, el óxido nítrico es capaz de acortar la duración del efecto vasoconstrictor de la endotelina-1, mediante la normalización del calcio intracelular. Sin embargo, el GMPc es metabolizado en el interior celular por un tipo específico de GMPc fosfodiesterasa, concretamente la de tipo 5 (PDE5), presente en las células musculares lisas presentes en numerosas estructuras orgánicas (vasos sanguíneos, tráquea, vísceras y plaquetas, así como en los cuerpos cavernosos del pene).

En definitiva, la concentración de GMPc y, en consecuencia, el estado de relajación-contracción de las células musculares lisas vasculares (vasodilatación-vasoconstricción), depende del equilibrio entre la formación y destrucción de GMPc por la sGC y la PDE5, respectivamente (Cuéllar, 2015). En la hipertensión pulmonar, la disfunción endotelial provoca una reducción de la producción de óxido nítrico (NO) y, en consecuencia, una insuficiente estimulación de la vía NO-sCG-GMPc; de hecho, en los pacientes con hipertensión pulmonar se han encontrado niveles reducidos de NO endógeno.

5. Terapéutica

Dado su carácter progresivo y su elevada morbimortalidad, el tratamiento de la insuficiencia cardiaca tiene como objetivos: a) reducir la mortalidad; b) reducir la morbilidad: aliviar los signos y síntomas, mejorar la calidad de vida, corregir las alteraciones hemodinámicas, aumentar la capacidad de ejercicio y reducir las hospitalizaciones; y c) prevenir o retrasar el deterioro de la función cardiaca y el desarrollo de daño miocárdico y de la hipertrofia y la fibrosis cardiacas.

5.1. Medidas generales

El paciente (y sus familiares) deben:

- Conocer los signos y síntomas de su enfermedad (disnea, fatiga, edemas de tobillos y abdomen, número de visitas al lavabo) para valorar la evolución de la insuficiencia cardiaca. La anemia (niveles de hemoglobina <13 gr/dl en varones y <12 gr/dl en mujeres), es común en la insuficiencia cardiaca, particularmenete en mujeres, ancianos y pacientes con insuficiencia renal. Se asocia a un peor estado funcional, un mayor riesgo de hospitalizaciones y a supervivencia baja, (Groenveld, 2008).

- Evitar el aislamiento social y mental del enfermo. Si es posible, debe seguir trabajando y planear sus actividades diarias para economizar las energías. En relación a los viajes, es importante que el paciente y sus cuidadores conozcan cuáles son los efectos de los cambios de la dieta, temperatura y humedad sobre el balance hidrosalino y sus implicaciones en el tratamiento diurético. Los viajes largos en avión están desaconsejados en clase funcional III-IV de la NYHA, debido al riesgo de desarrollar edema maleolar e incluso trombosis en las extremidades inferiores.

- Tomar la medicación tal y como se ha prescrito, recordando los nombres y dosis, e indicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que pudiera aparecer.



- Recordar que la vacunación antigripal y la antineumocócica disminuye el riesgo de hospitalización (NICE, 2010).

- Controlar la dieta. Esta será normocalórica en pacientes con peso normal (1.500-2.500 kcal/día), hipocalórica en obesos e hipercalórica en los desnutridos. Las grasas deben alcanzar un 30% y los carbohidratos un 50% de los requerimientos metabólicos. El paciente con insuficiencia cardiaca grave suele ser anoréxico y un importante número de ancianos desarrollan caquexia, por lo que deben seleccionarse los alimentos más convenientes y prepararlos culinariamente para que sean mejor aceptados. La hipopotasemia producida por los diuréticos tiazídicos o del asa puede aconsejar la administración de sales de potasio o de alimentos vegetales como frutas y hortalizas (tomates, plátanos, dátiles, naranjas) ricas en este catión.

- La restricción de la ingesta de líquidos en pacientes con síntomas leves no aporta ningún beneficio clínico y solo es aconsejable en los casos que presenten edemas con hiponatremia (Yanci, 2013), sin olvidar que el paciente debe beber para mantener un adecuado funcionamiento renal (1-1,5 L/dia).

- La ingesta de alcohol no debe superar los 20 gr/día (1-2 copas de vino/día) y la de sal será <5 g/día. El alcohol puede tener un efecto inotrópico negativo y está asociado a un aumento de la presión arterial y riesgo de arritmias. En todo caso, en pacientes estables y en clase funcionales bajas, podría permitirse una ingesta de. El café y el té, a dosis altas, pueden ser arritmogénicos.

- En pacientes con un grado relativamente avanzado (clase funcional III o IV de la NYHA), es importante pesarse todos los días, antes del desayuno, con la misma ropa y en la misma bascula. Cuando se detecte un incremento de peso de mayor de 2 kg a lo largo de la semana debe remitirse el paciente al médico, ya que esto puede indicar la aparición de edemas. La importancia de este autocontrol de peso viene determinada porque permite detectar el edema en su fase inicial, ya que el edema periférico puede tardar en manifestarse clínicamente (habitualmente, tras retener 5 litros o más de líquido). En esta situación estaría indicado aumentar la dosis de diuréticos e informar a su médico.

- Realizar ejercicio moderado (caminar 30 minutos diariamente) y disminuir el estrés psicológico. El reposo en cama o la disminución excesiva de la actividad física facilitan la aparición de estreñimiento, astenia, anorexia, osteoporosis, flebitis, trombosis, depresión, insomnio y litiasis urinaria, disminuyen la masa muscular y facilitan la acumulación de las secreciones bronquiales. Por otro lado, no hay evidencias de que programas de formación debidamente supervisados puedan ser peligrosos, de hecho, hay pruebas claras de una reducción general de la mortalidad (O´Connor, 2009). La actividad sexual puede implicar un ligero aumento de riesgo de en pacientes en clase funcional III-IV de la NYHA. El uso profiláctico de nitroglicerina sublingual en estas situaciones puede resultar útil (ESC, 2008).

La asociación entre la evolución los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) con el riesgo de insuficiencia cardiaca entre los pacientes con diabetes ha sido confirmada por varios estudios. Uno de los más amplios lo hizo tras una media de 6,5 años de seguimiento en Estados Unidos (Zhao, 2013) entre 29.607 pacientes diabéticos, durante cuyo seguimiento se identificaron 5.089 casos de insuficiencia cardiaca. En concreto, niveles de 7,0 a 7,9% de hemoglobina glucosilada fueron asociados a un incremento del riesgo de padecer una insuficiencia cardiaca del 21%, de un 29% para 8,0-8,9%, de un 37% para 9,0-9,9% y del 49% para tasas ≥10% en pacientes afroamericanos y del 9% para 7,0-7,9%, de un 43% para 8,0-8,9%, de un 49% para 9,0-9,9% y del 61% para tasas ≥10% en pacientes de raza blanca. Esta asociación positiva se mantuvo en los pacientes diabéticos con y sin tratamiento



hipoglucemiante en pacientes diabéticos con diferente edad, sexo y tabaquismo y nivel de insuficiencia cardiaca sistólica (fracción de eyección ≤ 40 % o > 40 %).

La hipertensión arterial es un claro factor de riesgo de la insuficiencia cardiaca. El estudio CARDIOTENS 99 (Barrios, 2003) encontró que la hipertensión es el factor de riesgo más frecuente entre los pacientes que acuden a consultas de Atención Primaria y de Cardiología en España, apareciendo en el 71% de los pacientes con insuficiencia cardíaca. La hipertensión fue más frecuente en Atención Primaria (76% frente a 63%; p<0,01). Sólo el 19% de los hipertensos con insuficiencia cardíaca tenían la presión arterial sistólica bien controlada; curiosamente, la proporción de pacientes con presión arterial sistólica elevada parece ser mayor en los pacientes atendidos por cardiólogos que en los atendidos por Atención Primaria (57% frente a 47%; p<0,01). Sea como fuere, el tratamiento de la hipertensión arterial reduce considerablemente el riesgo de insuficiencia cardiaca. La tensión arterial debe ser ≤130/80 mmHg en estos pacientes, considerándose a los IECA/ARA II como el tratamiento de elección.

Aunque existe una cierta evidencia de que los síntomas depresivos se asocian con mortalidad a largo plazo, sin embargo parece que el uso de antidepresivos y de ansiolíticos, como las benzodiazepinas, puede considerarse como seguro con relación a la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca, aunque se requieren estudios más precisos considerando cada antidepresivo por separado. Un grupo de investigadores de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca del Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, de Badalona y del Departamento de Psiquiatría de la Universidad Autónoma de Barcelona, han llevado a cabo un estudio prospectivo sobre un amplio grupo de pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca (n=1017), durante una mediana de seguimiento de 5,4 años (Díez, 2013). Los resultados obtenidos mostraron que la depresión fue asociada con un aumento del 39% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (HR=1,39; IC95%=1,15 a 1,68). Por el contrario, el uso de cualquier antidepresivo no se asoció independientemente con la mortalidad (HR=0,89; IC95%=0,71 a 1,13), e incluso las benzodiazepinas mostraron un cierto papel protector (HR=0,70; IC95%= 0,57 a 0,87). Sin embargo, en el caso específico de la fluoxetina sí se asoció con una mayor mortalidad (HR=1,66; IC95%=1,13 a 2,44).

5.2. Farmacoterapia

El tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca se fundamenta actualmente en la utilización de una o varias de las siguientes opciones:

- Aumentar la contractilidad miocárdica (inotrópicos positivos):

o Bloqueantes de la ATPasa dependiente de Na+/K+: digoxina

o Incrementadores de los niveles intracelulares de AMPc:

� Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina

� Inhibidores de la fosfodiesterasa 3 (PDE3): milrinona

o Incrementadores de la sensibilidad al Ca2+ de las proteínas contráctiles: levosimendán.

- Mejorar los signos de congestión pulmonar y periférica (diuréticos):

o Del asa (alto techo): bumetanida, furosemida, torasemida

o Tiazidas: hidroclorotiazida, indapamida, xipamida, bendroflumetiazida

o Ahorradores de potasio: amilorida, triamtereno

- Mejorar la función ventricular, reduciendo:



o la precarga (vasodilatadores venosos): nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida

o la poscarga (vasodilatadores arteriales): bloqueantes de los canales de calcio de tipo L (calcioantagonistas: amlopdipino, felodipino, etc.)

o ambas (vasodilatadores arteriovenosos):

� Nitroprusiato sódico

� Combinación de hidralazina y dinitrato de isosorbida

- Inhibir la activación neurohumoral:

o Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona:

� Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA): captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril, etc.

� Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA II): candesartán, losartán, valsartán, etc.

� Antagonistas de la aldosterona: eplerenona, espironolactona

o Bloqueantes β-adrenérgicos (betabloqueantes): bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol

- Reducir de forma selectiva la frecuencia cardiaca.

o Ivabradina

- Aumentar la presión arterial, el volumen minuto y la perfusión tisular en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda e hipotensión arterial que no responden a dopamina o dobutamina: vasopresores de acción breve (adrenalina y noradrenalina).

5.2.1. Fármacos inotrópicos positivos

Los fármacos con efecto inotrópico positivo aumentan la contractilidad y el volumen minuto cardiacos actuando directamente sobre los miocitos cardiacos. Son útiles para aliviar los síntomas en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica que cursa con reducción de la fracción de eyección ventricular, signos y síntomas de congestión (disnea, edemas, aumento de las presiones telediastólica del ventrículo izquierdo y capilar pulmonar) e hipoperfusión tisular (piel fría y sudorosa, afectación renal, disfunción hepática o confusión mental) a pesar del uso de vasodilatadores y/o diuréticos.

La digoxina es un glucósido obtenido de las hojas de la Digitalis lanata que bloquea de forma selectiva la ATPasa dependiente de Na+/K+ (bomba de Na+). El bloqueo de la bomba de Na+ incrementa la concentración intracelular de Na+ ([Na+]i) y disminuye la de K+. El aumento de la [Na+]i activa el intercambiador Na+/Ca2+, que intercambia la salida de tres iones Na+ por la entrada de uno de Ca2+. El resultado es un aumento de la [Ca2+]i al nivel de las proteínas contráctiles, que explicaría el aumento de la contractilidad cardiaca.

En pacientes con insuficiencia cardiaca, la digoxina aumenta la fuerza contractil, el volumen latido y el volumen minuto cardiacos (Figura 4), y disminuye la frecuencia cardiaca, la presión y el volumen telediastólicos ventriculares, la presión capilar pulmonar, la tensión de la pared ventricular y

el tamaño cardiaco.

Figura 4. Efecto de los fármacos inotrópicos positivos,

diuréticos, vasodilatadores venosos, arteriales y



arteriovenosos sobre las curvas de función ventricular en pacientes con insuficiencia cardiaca.

El aumento del volumen minuto cardiaco mejora los signos de congestión pulmonar (disnea) e hipoperfusión tisular (oliguria, fatiga) y aumenta la capacidad funcional, el flujo sanguíneo renal, la velocidad de filtración glomerular y la excreción de Na+ y agua. Este efecto natriurético contribuye También a reducir los edemas y las presiones telediastólica ventricular y capilar pulmonar. La digoxina. Además, disminuye el tono simpático y los niveles plasmáticos de noradrenalina, renina y AII. Esta inhibición neurohumoral contribuye a reducir la frecuencia cardiaca, las resistencias vasculares periféricas y los signos de congestión e hipoperfusión periférica. No se recomienda la administración intravenosa de digoxina en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda.

La digoxina está indicada en pacientes con IC sistólica sintomática asociada a fibrilación o flutter

auricular, para controlar la frecuencia ventricular rápida. En pacientes en ritmo sinusal con insuficiencia cardiaca crónica sintomática, la digoxina aumenta el volumen minuto, mejora la sintomatología y reduce las hospitalizaciones, pero no disminuye la mortalidad (Hood, 2014). Por ello, en la actualidad, la digoxina solo se utiliza en pacientes que persisten sintomáticos a pesar del tratamiento estándar (un betabloqueante, un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina – IECA – o un antagonista de los receptores AT1 de la angiotensina – ARA II –, un antagonista de la aldosterona y un diurético).

En pacientes con insuficiencia cardiaca aguda o descompensación de la crónica, se utilizan fármacos que aumentan los niveles intracelulares de adenosina 3´-5´-monofosfato ciclico (AMPc) al incrementar la actividad de la adenilciclasa (agonistas β1-adrenérgicos: dopamina, dobutamina) o inhibir su degradación (inhibidores de la fosfodiesterasa III; milrinona); y aquellos que aumentan la sensibilidad de las proteínas contráctiles al Ca2+ (levosimendan).

En pacientes estables en ritmo sinusal no se requiere dosis de carga. En ancianos o pacientes con insuficiencia renal, se debe administrar la mitad o un tercio de la dosis habitual. Se recomienda mantener la digoxina en aquellos pacientes que partiendo de una clase III, han regresado a clase II utilizando un tratamiento en el que se incluía la digoxina.

Los agonistas de los receptores β1/β2-adrenérgicos activan la vía de señalización adenilciclasa-AMPc-proteína cinasa A (PKA). A nivel cardiaco, la PKA fosforila y activa los canales de Ca2+ de tipo L aumentando la entrada de Ca2+ a través suyo; asimismo activa los canales de rianodina (RyR2) del retículo sarcoplásmico, facilitando la salida del Ca2+ allí almacenado hacia el citosol. El resultado de ambas acciones es un aumento de la [Ca2+]i durante la sístole y de la contractilidad y la frecuencia cardiacas. También activa el fosfolambdano, disminuyendo su actividad inhibidora sobre la ATPasa Ca2+-dependiente del retículo sarcoplásmico (SERCA2a), lo que acelera la reincorporación del Ca2+ intracelular en esta estructura durante la diástole. Por último, también activa la troponina I, lo que facilita la disociación del complejo troponina C-Ca2+ formado durante la sístole. El resultado de estos dos últimos efectos es una aceleración de la relajación cardiaca (efecto lusitrópico positivo).

A nivel vascular, la activación de la PKA disminuye la [Ca2+]i, ya que inhibe la entrada de Ca2+ a través de los canales de tipo L, aumenta la captación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico y facilita la salida de Ca2+ a través de la ATPasa dependiente de Ca2+ de la membrana celular. El resultado es un efecto vasodilatador arteriovenoso que reduce las resistencias vasculares periféricas. Es decir, que los fármacos que aumentan los niveles intracelulares de AMPc se comportan como inodilatadores en pacientes con IC.



La dopamina es una catecolamina precursora de la noradrenalina, cuyos efectos cardiovasculares dependen de la dosis administrada. A dosis bajas (<3 μg/kg/min), estimula los receptores dopaminérgicos; en concreto, la activación DA1 produce una vasodilatación renal que aumenta la velocidad de filtración glomerular, el flujo urinario y la excreción renal de Na+. Además, la estimulación de los receptores DA2 inhibe la liberación de renina, aldosterona y noradrenalina y la activación neurohumoral. Estas dosis se utilizan para aumentar la diuresis en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada y signos de congestión pulmonar, edemas y oliguria refractaria al tratamiento estándar.

A dosis intermedias (3-5 μg/kg/min), la dopamina estimula los receptores β1 y β2-adrenérgicos y aumenta la liberación de noradrenalina desde los terminales simpáticos cardiacos. La estimulación de los receptores β1-adrenérgicos aumenta la contractilidad, la frecuencia y el volumen minuto cardiacos, y la de los receptores β2, DA1 y DA2 reduce las resistencias periféricas, por lo que la presión arterial apenas se modifica. Estas dosis se utilizan en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda, aunque dado que la dopamina es un pobre vasodilatador venoso, en ocasiones debe asociarse a vasodilatadores venosos (nitroglicerina) o arteriovenosos. La asociación de dopamina con dobutamina o inhibidores de la fosfodiesterasa incrementa el volumen minuto más que cada fármaco por separado.

A dosis >5 μg/kg/min, la dopamina estimula los receptores α-adrenérgicos aumentando las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial, la contractilidad y la frecuencia cardiacas (acción proarritmogénica) y las demandas miocárdicas de O2. La vasoconstricción es útil para aumentar la presión arterial y la perfusión de los órganos vitales en situaciones de choque y en pacientes con IC, hipoperfusión periférica e hipotensión arterial.

La dopamina está contraindicada en pacientes con arritmias ventriculares, feocromocitoma o cardiomiopatía hipertrófica. Debe administrarse con precaución en pacientes con taquicardia (frecuencia cardiaca >100 latidos/min), insuficiencia renal, hipertensión arterial, vasculopatías periféricas o diabetes.

Po su parte, la dobutamina estimula preferentemente los receptores β1-adrenérgicos (β1>β2> α1), aumentando la contractilidad y el volumen minuto cardiacos, pero apenas modifica la frecuencia cardiaca o el flujo sanguíneo renal. A dosis altas, la estimulación de los receptores β2 produce vasodilatación coronaria y muscular esquelética, y la de los receptores α1-adrenérgicos, vasoconstricción esplácnica y renal; estas acciones contrapuestas explican por qué la presión arterial no se altera o disminuye. La dobutamina aumenta la velocidad de conducción a través del nódulo AV, debiendo asociarse a digoxina en enfermos con IC y fibrilación auricular para controlar la frecuencia ventricular. La dobutamina es el fármaco más utilizado en el tratamiento de la IC aguda en pacientes con infarto agudo de miocardio, choque cardiogénico o sometidos a cirugía o trasplante cardiaco, ya que presenta menor riesgo arritmogénico que la dopamina o los inhibidores de la fosfodiesterasa III.

La milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa 3 (PDE3) cardiaca, la cual degrada el AMPc, por lo que el fármaco incrementa la [AMPc]i. Presenta propiedades inodilatadoras que aumentan la contractilidad, el volumen latido y el volumen minuto cardiacos y reducen las presiones telediastólica ventricular y capilar pulmonar, las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial. Como consecuencia, mejora los signos de congestión pulmonar, disminuye los signos de hipoperfusión periférica e incrementa la tolerancia al ejercicio. Su efecto inotrópico es aditivo al de la dopamina y la dobutamina pero, a diferencia de estos fármacos, su acción inotrópica persiste en pacientes tratados con betabloqueantes. En pacientes hipotensos puede asociarse a dosis altas de dopamina.

La milrinona se utiliza en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda o crónica descompensada asociada a signos de congestión e hipoperfusión tisular a pesar del tratamiento estándar, o en



pacientes con IC en lista de espera de trasplante cardiaco. Está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática o renal o taquiarritmias cardiacas, y se administrara con precaución en aquellos con hipotensión arterial y estenosis aortica. En pacientes con IC y cardiopatía isquémica, la milrinona acelera el deterioro de la función ventricular y aumenta la incidencia de taquiarritmias y la mortalidad del paciente.

El levosimendán se une a la troponina C (TnC) y aumenta la sensibilidad de esta proteína por el Ca2+ intracelular. La afinidad del levosimendán por la TnC es Ca2+-dependiente: aumenta cuando lo hace la [Ca2+]i durante la sístole y disminuye durante la diástole, por lo que, a diferencia de la dopamina y la dobutamina, no modifica la relajación ventricular y sus efectos persisten en pacientes tratados con betabloqueantes. A nivel vascular, el levosimendán activa canales de K+ sensibles al ATP en los vasos de resistencia, produciendo un efecto vasodilatador arteriovenoso. Como consecuencia, el fármaco aumenta el volumen minuto cardiaco, disminuye la presión capilar pulmonar y las resistencias vasculares sistémicas y pulmonares y mejora la disnea y la fatiga del paciente.

El levosimendán se utiliza en insuficiencia cardiaca aguda o crónica descompensada (clase funcional III-IV, fracción de eyección <30%) que presentan signos de hipoperfusión o congestión a pesar del uso de vasodilatadores y/o diuréticos, siendo una alternativa a la dopamina y la dobutamina en pacientes tratados con betabloqueantes. Sin embargo, los datos del levosimendán sobre la mortalidad son contradictorios. Está contraindicado en pacientes con hipotensión (presión arterial sistólica <100 mmHg), insuficiencia hepática o renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), taquiarritmias ventriculares u obstrucciones mecánicas que afecten al llenado y/o vaciado ventricular. Cuando se administra una dosis alta de carga puede producir una marcada hipotensión acompañada de taquicardia refleja o efectos proarritmogénicos.

5.2.2. Fármacos que mejoran los signos de congestión pulmonar y periférica

(diuréticos):

Los diuréticos producen una pérdida neta de Na+ y de agua del organismo, actuando directamente sobre el riñón. Los diuréticos del asa inhiben el cotransporte 2Cl–/Na+/K+ en la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle; las tiazidas inhiben el cotransporte Na+/Cl– en el segmento diluyente cortical de la rama ascendente del asa de Henle; y los ahorradores de potasio inhiben la reabsorción de Na+ a nivel de los túbulos contorneado distal y colector, al antagonizar las acciones renales de la aldosterona. El hecho de que cada grupo de diuréticos actúe en una porción distinta de la nefrona explica por qué su combinación permite obtener efectos sinérgicos.

Los diuréticos son los fármacos de elección en la insuficiencia cardiaca que cursa con signos y síntomas clínicos de congestión pulmonar (disnea) y/o periférica (edemas). Sin embargo, no hay evidencia de que reduzcan la mortalidad (o incluso podrían aumentarla), debido al deterioro de la función renal y a la activación neurohumoral que producen, aumentando los niveles plasmáticos de renina, angiotensina II y noradrenalina.

En los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda, los diuréticos del asa producen (por vía IV) un rápido efecto vasodilatador venoso (que reduce la presión y el volumen telediastólico ventriculares) y arterial pulmonar que reduce las resistencias vasculares pulmonares y los signos de congestión sistémica (edemas) y pulmonar (disnea, edema agudo de pulmón). El posterior efecto diurético también contribuye a disminuir la volemia, las presiones telediastólica ventricular y capilar pulmonar y la tensión de la pared ventricular. Sin embargo, los diuréticos del asa no alteran la presión arterial, la frecuencia o el volumen minuto cardiacos; pero si la presión telediastólica del ventrículo izquierdo alcanza valores ≤12 mmHg, los diuréticos del asa, por sus efectos venodilatadores, reducen el



volumen minuto y aumentan por vía refleja la frecuencia cardiaca. La torasemida presenta un efecto antialdosterónico adicional y una acción más prolongada que los restantes; no suele provocar la diuresis intensa y concentrada en pocas horas que produce la furosemida, por lo que puede ser algo mejor tolerada que ésta.

La combinación de un diurético del asa con dopamina, dobutamina o nitratos produce una respuesta hemodinámica mejor que la producida por un diurético del asa a dosis altas. La combinación de dosis bajas de tiazidas y espironolactona con diuréticos del asa. También es más efectiva y mejor tolerada que la administración de diuréticos del asa a dosis altas.

En la insuficiencia cardiaca crónica se utilizan tiazidas y diuréticos del asa siempre asociados a un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona (un IECA o un ARAII y un antagonista de los receptores de la aldosterona) y a un betabloqueante. Esta combinación permite, Además, contrarrestar la hipopotasemia producida por el diurético. Es importante reajustar la dosis del diurético de acuerdo a los signos y síntomas de congestión y el peso corporal, para prevenir una diuresis excesiva que produciría una reducción de la precarga y del volumen minuto; esta recomendación es muy importante en pacientes con hipotensión, hipoperfusión renal o disfunción diastólica grave. Hay que tener en cuenta que este tipo de diuréticos no son eficaces si el aclaramiento de creatinina es <30 ml/min, y que poseen un techo terapéutico, es decir, que su eficacia diurética no aumenta a partir de una determinada dosis (aunque sí sus efectos adversos).

En ocasiones aparece resistencia al tratamiento diurético por vía oral, posiblemente debido a la formación de un edema de la pared intestinal, que dificulta la absorción digestiva del diurético. En ese caso puede recurrirse al mismo diurético por vía intravenosa. Este problema no suele ocurrir con torasemida, que tiene muy buena biodisponibilidad oral incluso en presencia de insuficiencia cardiaca congestiva. En edema resistente se admite la asociación temporal de un diurético de asa y una tiazida, lo cual requiere la supervisión estricta de la TA, función renal e iones (Jentzer, 2010).

Los diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno) son muy poco potentes, pero se utilizan asociados a las tiazidas o a los diuréticos del asa para aumentar el efecto natriurético y contrarrestar la hipopotasemia y el hiperaldosteronismo que estos producen. Debe iniciarse el tratamiento con dosis bajas que se incrementarán en función de la estabilidad clínica del paciente hasta conseguir una respuesta diurética adecuada (disminución de peso de 0,5-1 kg/día o un balance negativo de líquidos de 500-1.000 ml/día). A medida que la situación congestiva se resuelva, se reducirá la dosis hasta conseguir la mínima necesaria para mantener un balance equilibrado. En algunos pacientes, a pesar de haberse resuelto la retención de líquidos, debe mantenerse el tratamiento diurético para evitar recaídas. Durante el tratamiento, se deben vigilar periódicamente los niveles plasmáticos de K+ y creatinina, particularmente si el paciente recibe otros fármacos que producen retención de K+ (inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona o antiinflamatorios no esteroideos). Es necesario también monitorizar la presión arterial, los síntomas congestivos, el peso, la diuresis, la función renal y el Mg2+.

5.2.3. Fármacos que mejorar la función ventricular (Vasodilatadores)

La reducción del volumen minuto cardiaco produce una activación neurohumoral que aumenta las resistencias vasculares periféricas, la contractilidad, la frecuencia y el volumen minuto cardiacos. El aumento de las resistencias vasculares periféricas intenta mantener la presión arterial (presión arterial = volumen minuto × resistencias vasculares periféricas) y redistribuir el flujo sanguíneo (aumentando los flujos cerebral y coronario), pero a largo plazo incrementa la poscarga y reduce aún más el volumen minuto cardiaco. En estas circunstancias, los fármacos que producen vasodilatación venosa,



arterial o arteriovenosa y los inhibidores neurohumorales constituyen el tratamiento más idóneo de la insuficiencia cardiaca.

Los vasodilatadores venosos reducen la precarga. Los nitratos (nitroglicerina, dinitrato de isosorbida y 5-mononitrato de isosorbida) actúan como vasodilatadores venosos a través de la activación de la vía óxido nítrico (NO)-guanilciclasa-guanosina monofosfato cíclico (GMPc) y de diversos canales de K+. A dosis terapéuticas, los nitratos aumentan la capacitancia del territorio venoso y disminuyen el retorno venoso, la presión y el volumen telediastólicos ventriculares y la presión capilar pulmonar, mejorando los signos de congestión pulmonar (disnea), la tensión de la pared ventricular, las demandas miocárdicas de O2 y la isquemia cardiaca. Además, los nitratos producen vasodilatación coronaria, tanto por una acción directa como por reducir la presión telediastólica ventricular (lo que disminuye la compresión de los vasos coronarios subendocárdicos), y suprimen los cuadros de vasoespasmo coronario. El resultado es una reducción de la isquemia miocárdica que puede mejorar la función sistólica y diastólica cardiaca. Sin embargo, los nitratos apenas modifican el volumen minuto con dosis terapéuticas y, en estas circunstancias y dentro de ciertos límites, la disminución de la precarga no se traduce en cambios significativos del volumen minuto, aunque si disminuyen los signos de congestión pulmonar. Sin embargo, si la presión telediastólica del ventrículo izquierdo alcanza valores ≤12 mmHg, los venodilatadores reducen el volumen minuto.

A dosis altas, los nitratos producen una vasodilatación arteriolar que reduce las resistencias vasculares periféricas (poscarga), y pueden aumentar el volumen minuto cardiaco. Sin embargo, También reducen la presión arterial y producen aumento reflejo de la frecuencia cardiaca, que podría incrementar las demandas miocárdicas de O2. La nitroglicerina (IV) es de elección en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda asociada a infarto de miocardio y signos de congestión pulmonar (disnea, edema agudo de pulmón) y presión arterial sistólica >90 mmHg. Sus efectos son inmediatos y desaparecen 10-30 minutos después de suspender la infusión. En pacientes con reducción del volumen minuto, la nitroglicerina puede asociarse a vasodilatadores arteriales, y en hipotensos, a dopamina o dobutamina. La nitroglicerina percutánea, administrada por la noche, es muy eficaz en pacientes con disnea nocturna.

Los vasodilatadores arteriales reducen la poscarga, disminuyen las resistencias vasculares periféricas, aumentan el volumen minuto y mejoran los signos de hipoperfusión periférica. Sin embargo, esta reducción de las resistencias vasculares periféricas no implica una reducción de la presión arterial, ya que los vasodilatadores arteriales también aumentan el volumen minuto. No obstante, a dosis altas, los vasodilatadores arteriales producen una reducción excesiva de la presión arterial, que disminuye la presión de perfusión coronaria y agrava la cardiopatía isquémica. Por ello, están contraindicados en pacientes con una presión arterial sistólica <90 mmHg.

Los vasodilatadores arteriales más utilizados son los bloqueantes de los canales de calcio de tipo L, habitualmente referidos con antagonistas del calcio o calcioantagonistas, que presentan propiedades antihipertensivas y antianginosas, pero deprimen la contractilidad cardiaca y producen una marcada activación neurohumoral secundaria a su potente acción vasodilatadora arteriolar. Ello explica por qué el diltiazem y el verapamilo aumentan la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica y congestión pulmonar. En pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica de clase funcional II-III tratados con un IECA, digoxina y un diurético, el amlodipino y el felodipino aumentan la tolerancia al ejercicio sin modificar la supervivencia del paciente, siendo los únicos antagonistas del calcio recomendados en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica que presenten hipertensión arterial o angina de pecho a pesar del tratamiento estándar.



Finalmente, los vasodilatadores arteriovenosos reducen la precarga y la poscarga, y aumentan el volumen minuto cardiaco, mejorando tanto los signos de congestión pulmonar como los de hipoperfusión tisular, sin modificar la presión arterial o la frecuencia cardiaca. El nitroprusiato es el más rápido y potente, por lo que debe administrarse bajo monitorización hemodinámica. Actúa como un donador de óxido nítrico (NO), que activa la vía NO guanilciclasa-GMPc y diversos canales de K+. Por su acción venodilatadora mejora los signos de congestión pulmonar, mientras que su acción vasodilatadora arteriolar permite reducir las resistencias vasculares periféricas y aumentar el volumen minuto; este aumento mejora el flujo sanguíneo renal, incrementa la tasa de filtración glomerular y produce un efecto diurético.

El nitroprusiato sódico se utiliza en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y presión arterial sistólica >90 mmHg, asociado, si fuera preciso, a dosis de dopamina. El nitroprusiato es muy eficaz en cuadros asociados a un aumento de la poscarga (hipertensión arterial) y choque cardiogénico. Está contraindicado en pacientes con presión arterial sistólica <90 mmHg, estenosis aortica, mitral o pulmonar o cardiomiopatía obstructiva. En pacientes con síndromes coronarios agudos se debe evitar una reducción excesiva de la presión arterial, que podría disminuir la presión de perfusión coronaria y agravaría la isquemia cardiaca.

Por su parte, la combinación de hidralazina (vasodilatador arterial) y dinitrato de isosorbida (vasodilatador venoso) mejora los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca, aumenta el volumen minuto cardiaco y la tolerancia al ejercicio y reduce la mortalidad total y las hospitalizaciones, particularmente en pacientes afroamericanos. Esta asociación se utiliza en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica e intolerancia a los IECA o los ARA II (tos, hipotensión arterial o insuficiencia renal), cuando estos están contraindicados (hiperpotasemia, embarazo, historia de edema angioneurótico) o en aquellos que siguen sintomáticos a pesar del tratamiento estándar. Algunos ensayos clínicos han demostrado que esta asociación reduce los ingresos hospitalarios por empeoramiento de insuficiencia cardiaca, mejora la función ventricular, la capacidad de ejercicio y mejoran la supervivencia (Taylor,

2004).

Se debe iniciar el tratamiento con la dosis más baja posible vigilando regularmente la presión arterial, aumentando la dosis cada 2-4 semanas, valorando clínicamente al paciente después de cada aumento, hasta llegar a la dosis óptima o en su defecto a la dosis máxima tolerada (sobre todo, si hay hipotensión sintomática).

5.2.4. Fármacos que inhiben la activación neurohumoral

Se encuadra en este apartado a los fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona y los bloqueantes β-adrenérgicos o betabloqueantes.

Las opciones farmacológicas actuales de inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona consisten en el bloqueo del enzima de conversión de la angiotensina (IECA), en el bloqueo de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA II) y en el antagonismo de la aldosterona.

En primer lugar, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), producen un bloqueo competitivo de la enzima de conversión, que transforma la angiotensina I en angiotensina II, inhibiendo sus acciones. Además, inhiben la cininasa II, enzima que degrada la bradicinina, aumentando sus niveles plasmáticos y tisulares. La bradicinina presenta propiedades vasodilatadoras directas y estimula la liberación de NO y prostaglandinas E2 y F2, que poseen propiedades vasodilatadoras y antiproliferativas que antagonizan las acciones de la angiotensina II. Como consecuencia, los IECA:



a) actúan como vasodilatadores arteriovenosos que reducen los signos de congestión pulmonar e hipoperfusión periférica (aumentan los flujos sanguíneos renal, coronario, muscular y cerebral) e incrementan el volumen minuto cardiaco y la tolerancia al ejercicio;

b) inhiben la activación neurohumoral (disminuyen los niveles plasmáticos de noradrenalina, angiotensina II y aldosterona);

c) producen un efecto diurético y natriurético, ya que bloquean la síntesis de angiotensina II y la liberación de aldosterona, y aumentan el volumen minuto y el flujo sanguíneo renal; y

d) inhiben la progresión o revierten la hipertrofia, la fibrosis y el remodelado ventricular en pacientes hipertensos o pos infarto de miocardio, y retrasan la progresión de la IC.

Los IECA pueden producir hipotensión sintomática, hiperpotasemia, tos y un empeoramiento de la función renal. Por ello, se recomienda monitorizar durante el tratamiento la presión arterial, la función renal y los niveles plasmáticos de potasio, especialmente si se combinan con un antagonista de la aldosterona y un betabloqueante.

Los IECA son utilizados en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica y fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40%, en los que mejoran la función ventricular, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida, disminuyendo los síntomas, retrasando la progresión de la enfermedad y reduciendo la mortalidad y las hospitalizaciones. Por tanto, salvo que su uso este contraindicado (presión arterial sistólica ≤100 mmHg, estenosis bilateral de las arterias renales, embarazo, sensibilidad alérgica o tos) o que el paciente no los tolere, se debe administrar un IECA asociado a un betabloqueante en todos estos pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica, independientemente de sus síntomas. El tratamiento se suele iniciar con dosis muy bajas, para irlas incrementando progresivamente.

Figura 5. Remodelado ventricular posinfarto de miocardio. A: ventrículo

normal. B: infarto de miocardio transmural en el ventrículo izquierdo. C:

remodelado en el ventrículo infartado.

Los IECA también se utilizan en pacientes con insuficiencia cardiaca posinfarto de miocardio. Tras un infarto de miocardio transmural (infarto que atraviesa la pared ventricular desde el epicardio al endocardio), se producen cambios en el volumen, la masa y la arquitectura ventricular a los que denominamos remodelado (Figura 5). A las pocas horas o días del infarto, la fuerza ejercida por la presión intraventricular sobre la zona infartada produce primero un adelgazamiento de la pared y luego su expansión, formándose un aneurisma ventricular. Al cabo de unas semanas, el proceso de expansión se detiene debido a la formación de tejido fibroso y en el miocardio sano se produce una hipertrofia y una dilatación ventricular, que intentan compensar la falta de contractilidad en la zona infartada y que, a largo plazo, contribuyen a la progresión de la insuficiencia cardiaca y aumentan la mortalidad del paciente. La administración crónica de un IECA a partir de los 3-10 primeros días después del infarto (incluso antes del alta



hospitalaria) retrasa o previene el remodelado y la disfunción ventricular, aumenta la fracción de eyección y reduce las rehospitalizaciones y la mortalidad. El efecto beneficioso de los IECA sobre el remodelado ventricular es el resultado de sus acciones vasodilatadoras (que reducen la presión y el estrés de la pared ventricular que facilitan la expansión de la zona necrótica), antiproliferativas (inhiben la hipertrofia y la fibrosis cardiaca), antiisquémicas y cardioprotectoras.

Finalmente, los IECA también su usan con fines profilácticos en pacientes con disfunción ventricular asintomática que presentan una reducción de la fracción de eyección (≤35%) y activación neurohumoral que no se acompañan de síntomas clínicos; en estos casos, los IECA disminuyen la progresión del cuadro hacia la insuficiencia sintomática.

Antes de iniciar el tratamiento se debe revisar la función renal y los iones. Las dosis iniciales deben ser bajas y transcurridas 1-2 semanas se debe evaluar de nuevo la función renal y los iones. En caso de empeoramiento se debe reducir la dosis a la mitad. Si, por el contrario, la situación lo permite se debe aumentar la dosis progresivamente, cada 2-4 semanas, hasta alcanzar la dosis objetivo o en su defecto, la dosis máxima que tolere el paciente. Una o dos semanas después de cada aumento se debe evaluar la función renal y los iones. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento se evaluará cada 4-6 meses. En cualquier caso, se debe extremar la vigilancia en pacientes con tensión arterial reducida, si bien se pueden admitir cifras de tensión sistólica en torno a 85 mmHg durante el tratamiento, siempre que el paciente se encuentre asintomático.

Por otra parte, los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA II) bloquean de forma competitiva las acciones de la angiotensina II mediadas a través de la estimulación de los receptores AT1. Al igual que los IECA, los ARA II actúan como vasodilatadores arteriovenosos, producen una mejoría clínica y hemodinámica (reducen las presiones telediastólica del ventrículo izquierdo y capilar pulmonar), aumentan el volumen minuto y la excreción renal de Na+ y agua, e inhiben la activación neurohumoral.

En pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica y fracción de eyección ventricular izquierda ≤40% que no toleran los IECA, los ARA II producen una mejoría clínica y hemodinámica y reducen el remodelado cardiaco, las hospitalizaciones y la mortalidad asociada a la insuficiencia cardiaca. Al igual que los IECA, los ARA II pueden producir hipotensión sintomática, hiperpotasemia y un empeoramiento de la función renal, pero no producen tos. Por ello, se recomienda monitorizar durante el tratamiento con un ARAII la presión arterial, la función renal y los niveles plasmáticos de potasio, especialmente si se combina con un antagonista de la aldosterona y un betabloqueante. Aunque son fármacos muy útiles, la utilización de los ARA II ha disminuido, ya que son menos efectivos que los IECA y los antagonistas de la aldosterona para reducir la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca. En cualquier caso, no se recomienda combinar un IECA y un ARA II en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Solo se deben utilizar en pacientes con una función renal adecuada y un nivel de potasio normal, por lo tanto antes de iniciar el tratamiento se deben chequear estos parámetros. Es necesario monitorizar periódicamente la función renal y los iones. Se debe aumentar la dosis cada 2-4 semanas hasta alcanzar la dosis objetivo, volviendo a comprobar la función renal e iones tras cada aumento de dosis.

Los IECA y los ARAII disminuyen los niveles plasmáticos de aldosterona, pero esta reducción desaparece al cabo unas pocas semanas de tratamiento. Esta es la base para la utilización de los antagonistas de los receptores de la aldosterona, como la espironolactona y la eplerenona. La espironolactona es, además, un antagonista de los receptores para andrógenos y progesterona, mientras que la eplerenona presenta una alta afinidad solo por el receptor mineralcorticoide, lo que se



traduce en una menor incidencia de ginecomastia, irregularidades de la menstruación, amenorrea e impotencia.

La aldosterona es considerada como uno de los principales mediadores de la fibrosis cardiaca, responsable de la disminución de la distensibilidad ventricular; en este sentido y atendiendo a sus propiedades farmacológicas, la espironolactona y la eplerenona reducen la fibrosis cardiovascular y mejoran la distensibilidad ventricular, lo que hace pensar que podrían retrasar el deterioro progresivo del paciente con insuficiencia cardiaca. De hecho, el principal beneficio de estos medicamentos radica en su efecto favorable sobre el remodelado cardíaco y vascular, con la consiguiente regresión de la hipertrofia y de la fibrosis miocárdica (Vizzardi, 2010).

En pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica (clase funcional de la NYHA: II-IV; fracción de eyección <35%) tratados con IECA (o ARAII), betabloqueantes y diuréticos, la espironolactona y la eplerenona mejoran la sintomatología y la tolerancia al ejercicio y reducen las hospitalizaciones y la mortalidad cardiovascular. En este sentido, un estudio de gran alcance (EPHESUS) realizado con eplerenona en pacientes estables con disfunción ventricular izquierda y signos clínicos de descompensación después de un infarto de miocardio reciente o diabetes, mostró una reducción de riesgo relativo de muerte del 15% (Zannad, 2011).

Antes de iniciar el tratamiento se debe evaluar la función renal y los iones. La creatinina debe ser ≤2,5 mg/dl y el potasio <5 mEq/l. Se deben utilizar a dosis bajas con el objetivo de bloquear el eje renina-angiotensina-aldosterona. Si el paciente tomaba suplementos de potasio se deben suspender, así como evitar las comidas con alto contenido de potasio y los AINE. Es aconsejable medir la creatinina y el potasio séricos cada 5-7 días inicialmente. Si aumenta el nivel de potasio (>5.5), reduciremos la dosis a la mitad, vigilando estrechamente la analítica. Si el potasio es de 6, debemos interrumpir el tratamiento. Si la creatinina se eleva >2.5 reduciremos la dosis a la mitad. Si creatinina es de 3.5, debemos interrumpir el tratamiento.

El tratamiento con espironolactona o eplerenona debe suspenderse si la potasemia es >6 mmol/L y los niveles plasmáticos de creatinina >310 mmol/L (3,5 mg/dL). Con potasemias entre 5,5 y 5,9 mmol/L o si la creatinina plasmática es >220 mmol/L (2,5 mg/dL), se debe reducir la dosis. El riesgo de hiperpotasemia aumenta en pacientes con insuficiencia renal (p. ej., diabéticos o con creatinina plasmática >1,6 mg/dL) o cuando la espironolactona o la eplerenona se asocian a IECA, ARA II, bloqueantes β-adrenérgicos (BBA), diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o antiinflamatorios no esteroideos.

Los bloqueantes β-adrenérgicos (betabloqueantes) son considerados como primera elección en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sistólica por los siguientes motivos:

1) disminuir la isquemia cardiaca, ya que al reducir la frecuencia cardiaca disminuyen las demandas miocárdicas de O2 y aumenta la perfusión coronaria al prolongar la diástole;

2) inhibir la activación neurohumoral; el bloqueo de los receptores β1-adrenérgicos inhibe la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón, mientras que el de los β2-presinapticos reduce la liberación de noradrenalina desde los terminales simpáticos;

3) inhibir la hipertrofia, la fibrosis y el remodelado ventricular en el miocardio infartado;

4) bloquear las necrosis/apoptosis cardiacas producidas por las catecolaminas, que contribuyen a la progresión de la insuficiencia cardiaca;

5) reducir la [Ca2+]i, pues inhiben la entrada de Ca2+ a través de los canales de tipo L y la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico a través de los canales de rianodina (RyR2);



6) aumentar la densidad de receptores β-adrenérgicos cardiacos, lo que mejora la respuesta a los β-agonistas (dopamina, dobutamina);

7) podrían mejorar la relajación ventricular por su acción bradicardizante y por disminuir la [Ca2+]i, al aumentar la actividad de la SERCA2 durante la diástole. Además, los betabloqueantes presentan propiedades antiarrítmicas, antihipertensivas y antiagregantes plaquetarias y mejoran el metabolismo del miocardio isquémico al inhibir la lipolisis e incrementar la glucolisis.

En pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática estable (clase funcional de la NYHA: II-IV; fracción de eyección ≤40%) tratados con un IECA (o un ARA II), un diurético y digoxina, la administración de carvedilol, bisoprolol, metoprolol o nebivolol mejora la sintomatología, la calidad de vida y la situación hemodinámica (aumentan el volumen minuto cardiaco y la tolerancia al ejercicio), reduce las admisiones hospitalarias (totales, cardiovasculares y por empeoramiento de la IC) y aumenta la supervivencia. También reducen la incidencia de taquiarritmias ventriculares graves y la muerte súbita cardiaca. Los betabloqueantes son los fármacos de elección en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica e hipertensión arterial, angina de esfuerzo o infarto de miocardio previo, taquiarritmias ventriculares.

Aunque también se recomendaba su uso para controlar la frecuencia ventricular tanto en reposo como durante el ejercicio en pacientes con insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular, un reciente metaanálisis (Kotecha, 2104) ha venido a demostrar que los betabloqueantes no se deben utilizar preferentemente sobre otros medicamentos y no se consideran el tratamiento estándar para mejorar el pronóstico en pacientes con insuficiencia cardiaca concomitante y fibrilación auricular, ya que no reducen de forma significativa la mortalidad.

El tratamiento se debe iniciar con dosis muy bajas en pacientes clínicamente estables (sin cambios recientes en la dosis de diuréticos), que se irán aumentando a intervalos de 2-4 semanas hasta alcanzar las dosis óptimas. Se debe doblar la dosis cada 2-4 semanas, valorando clínicamente al paciente después de cada aumento, hasta llegar a la dosis óptima o en su defecto a la dosis máxima tolerada; por el contrario, no debe aumentarse la dosis si hay empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, hipotensión sintomática o bradicardia excesiva. El efecto beneficioso se observa habitualmente a partir de las primeras cuatro semanas. No se han demostrado diferencias entre los ß-bloqueantes estudiados. El nebivolol tiene metabolismo casi exclusivamente hepático por lo que sería una buena opción en pacientes con insuficiencia renal. Es seguro continuar el tratamiento con ß-bloqueantes durante un episodio de descompensación aunque puede ser necesario reducir su dosis temporalmente (Jondeau, 2009).

Los betabloqueantes mejoran el remodelado ventricular en pacientes con infarto de miocardio previo, disminuyendo los volúmenes telesistólicos y telediastólicos ventriculares, a la vez que aumentan el volumen minuto cardiaco. Estos efectos contribuyen a reducir la morbimortalidad en estos pacientes.

5.2.5. Fármacos que reducen de forma selectiva la frecuencia cardiaca.

El aumento de la frecuencia sinusal es un factor de riesgo cardiovascular que aumenta la morbimortalidad en el paciente con insuficiencia cardiaca, habiéndose propuesto que la reducción de la mortalidad producida por los betabloqueantes podría explicarse por la reducción de la frecuencia cardiaca que producen; sin embargo, algunos pacientes no toleran (disfunción sexual, bradicardia, bloqueo auriculoventricular) o en ellos no está indicada (asma, diabetes) la administración estos fármacos.



La ivabradina es un fármaco antianginoso que bloquea la corriente marcapasos (If) que genera los impulsos cardiacos en las células del nódulo senoauricular, por lo que su principal efecto es reducir la frecuencia cardiaca. En pacientes con insuficiencia cardiaca (clase funcional II/III), fracción de eyección ≤35% y frecuencia cardiaca ≥70 latidos/min que recibían el tratamiento estándar, la ivabradina mejora la función ventricular y la calidad de vida y reduce el remodelado cardiaco, la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones. Sin embargo, no reduce la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular (Swedberg, 2010).

La dosis de inicio (generalmente, 5 mg/12h) puede incrementarse, si fuese necesario, en uin 50% al cabo de 2 semanas, en caso de buena tolerancia; si aparece bradicardia es necesario reducir de nuevo la dosis y si persiste ésta debe suspenderse el tratamiento. En mayores de 75 años, la dosis inicial es la mitad de la estándar.

5.2.6. Vasopresores

La adrenalina y la noradrenalina se utilizan para aumentar la presión arterial, el volumen minuto y la perfusión tisular en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda e hipotensión arterial (p. ej., choque cardiogénico producido tras un infarto de miocardio) que no responden a dopamina o dobutamina. Estas catecolaminas presentan una semivida muy corta (2-4 min), debiendo administrarse en infusión IV bajo una estricta monitorización hemodinámica. La noradrenalina es un agonista β1 y α-adrenérgico (β1>α>β2) que aumenta la contractilidad y produce una marcada vasoconstricción arteriovenosa pero menos taquicardia que la adrenalina. Se debe administrar con precaución en pacientes con diabetes, hipertiroidismo, vasculopatías periféricas o trombosis vasculares, y en embarazadas. Por su parte, la adrenalina también es agonista de los receptores α y β-adrenérgicos, aunque más beta que alfa (β1=β2>α), con potentes efectos inotrópicos positivos y vasoconstrictores. Sus contraindicaciones y precauciones son obviamente similares a las de la noradrenalina; durante la infusión puede aparecer una marcada vasoconstricción (que limita la mejoría hemodinámica esperada del aumento de la contractilidad y puede producir incluso necrosis de piel y mucosas), palidez, mareos, temblor, taquiarritmias, bradicardia refleja, dolor precordial, dificultad para respirar, ansiedad, cefaleas y un aumento de las demandas miocárdicas de O2.

5.3. Esquema general del tratamiento de la insuficiencia cardiaca

De acuerdo con esta evidencia, la Sociedad Europea de Cardiología (McMurray, 2012) ha publicado un algoritmo de tratamiento de los pacientes con disfunción ventricular o con insuficiencia cardiaca asociada a disfunción sistólica que se resume en la Figura 6.

Figura 6. Algoritmo de tratamiento de la insuficiencia cardiaca

(IC) sistólica crónica según las guías de la Sociedad Europea de

Cardiología. ARAII: antagonistas de los receptores AT1 de la

angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima de conversión

de la angiotensina.

En general, tras el diagnóstico de insuficiencia cardiaca se suele recurrir a la combinación de un IECA (enalaprilo, etc.) o, en



caso de intolerancia a éste tipo, un ARA II (losartán, etc.) con un diurético (habitualmente del asa: furosemida, etc.) con el fin de controlar o mejorar los síntomas y signos más relevantes de la enfermedad. A medida que la enfermedad progresa o deja de estar controlada satisfactoriamente con la anterior combinación, se suele añadir a ésta un betabloqueante (carvedilol, bisoprolol, nevibolol). En el caso de que persista, la recomendación incluye un antagonista de la aldosterona, tal como la epleronona o la espironolactona; y si ello no permitiese un adecuado control de los síntomas de insuficiencia y la frecuencia cardiaca no fuera inferior a 70 latidos/minuto, se recomienda la utilización de ivabradina. En los cuadros en los que se mantenga la insuficiencia cardiaca, debe valorarse la utilización de digoxina o la combinación de vasodilatadores hidralazina-dinitrato de isosorbida. Finalmente, los pacientes con cuadros que no responsan satisfactoriamente al tratamiento farmacológico son tributarios de asistencia mecánica y/o trasplante cardiaco.

Se consideran que los medicamentos que han demostrado reducir la mortalidad son los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (IECA, ARAII, antagonistas de la aldosterona), los bloqueantes β-adrenérgicos y la ivabradina. Por su parte, no modifican significativamente la mortalidad la digoxina y el levosimendán; mientras que los fármacos inotrópicos positivos (dopamina, dobutamina, milrinona) sí parecen incrementarla, a pesar de su utilidad en determinadas situaciones. Hay datos contradictorios sobre si los diuréticos afectan favorable o desfavorablemente, en su caso, a la mortalidad; en cualquier caso, no se discute su utilidad para el control sintomático de la insuficiencia cardiaca (Tamargo, 2012).

5.4. Nuevos fármacos para la insuficiencia cardiaca

Son diversos los medicamentos que están siendo estudiados como nuevas opciones para encarar el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Uno de los que más atención está reclamando es una combinación de dos fármacos con mecanismos complementarios, que ha recibido recientemente (7 de julio de 2015) la autorización de comercialización en Estados Unidos (Entresto®).

El medicamento en cuestión contiene sacubitrilo y valsartán. El primero – sacubitrilo – es en realidad un precursor de la forma activa (metabolito LBQ657), la cual inhibe la neprilisina, una endopeptidasa neutra. Por su parte, el valsartán es un fármaco bien conocido y ampliamente utilizado que bloquea el receptor de tipo 1 de la angiotensina II, que forma parte del grupo de los ARA-II.

Entre los efectos negativos de la hiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, cabe destacar la vasoconstricción, la retención renal de sodio y de fluidos, la activación y proliferación del crecimiento celular de las paredes vasculares, y el consiguiente remodelado desfavorable cardiovascular. En este sentido, la inhibición de la neprilisina provocada por el metabolito activo del sacubitrilo bloquea la degradación proteolítica de los péptidos natriuréticos, potenciando así los efectos de estos últimos; entre ellos, cabe destacar la vasodilatación, la natriuresis y diuresis, el incremento de la filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal, la inhibición de la liberación de renina y de aldosterona, la reducción de la actividad del sistema nervioso simpático y efectos antihipertróficos y antifibróticos. Por otro lado, el valsartán bloquea los efectos relacionados con la actividad de la angiotensina II sobre sus receptores.

Un amplio estudio clínico realizado con este nuevo fármaco (McMurray, 2014), ha demostrado que es capaz de reducir la mortalidad y morbilidad derivada de la insuficiencia cardíaca en torno a un 20%, lo que podría conducir a un replanteamiento de los esquemas terapéuticos actuales de la insuficiencia cardiaca. Este estudio, denominado PARADIGMA-HF (Prospective Comparison of ARNI

with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbility in Heart Failure) tuvo una duración de 27 meses e incluyó a 8.442 pacientes de 47 países con insuficiencia cardíaca con grados II, III o IV, y



fracciones de eyección ≤40%. Los participantes se distribuyeron de manera aleatoria en dos grupos, uno tratado con Entresto® (200 mg/12 h) y el grupo control, con enalaprilo (10 mg/12 h), ambos por vía oral. Los pacientes de ambos grupos recibieron el resto de medicación que les había sido prescrita antes de su inclusión en el ensayo. La covariable primaria utilizada para determinar la eficacia clínica combinó dos criterios: muerte de origen cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.

Transcurridos los 27 meses desde el inicio del estudio, el 21,8% de los pacientes tratados con Entresto® habían fallecido o precisado ingreso hospitalario por agravamiento de su insuficiencia cardíaca, frente al 26,5% en el grupo control, tratado con enalaprilo; esta diferencia implica una tasa de riesgo un 20% más elevada para el enalaprilo con relación al Entresto®. No obstante, debe tenerse en cuenta que aunque la disminución del riesgo relativo es significativa, la diferencia absoluta en términos de muerte por cualquier causa, no solo cardiovascular, es solo del 3% (17% vs. 19,8%).

5.5. Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular preservada

Como se indicó anteriormente, en el 40% de los pacientes con insuficiencia cardiaca la función sistólica es normal y la fracción de eyección ventricular izquierda esta conservada (≥45%), es decir, que presentan una insuficiencia cardiaca diastólica. Estos pacientes presentan síntomas y signos de alteraciones en la relajación y la distensibilidad ventriculares. En este sentido, la relajación ventricular es un proceso activo que puede verse alterado por múltiples factores, tales como el envejecimiento, un aumento de la poscarga (hipertensión arterial), de la hipertrofia y la fibrosis cardiaca (que aumentan la rigidez de la cavidad ventricular) o la isquemia.

Aunque durante mucho tiempo se ha considerado que ningún fármaco era capaz de reducir la mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardiaca diastólica, actualmente ya se dispone de datos clínicos robustos que confirman la eficacia de los antagonistas del sistema renina-angiotensina, reduciendo la mortalidad por cualquier causa en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección preservada. En concreto, un grupo de investigadores de la Unidad de Cardiología del Karolinska Institutet (Suecia) realizó un estudio prospectivo a partir del Registro Sueco de insuficiencia cardíaca, formado por 41.791 pacientes procedentes de 64 hospitales y 84 consultorios de atención ambulatoria entre 2000 y 2011. De ellos, 16.216 pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (con una media de 75 años de edad, siendo mujeres el 46%) fueron tratados (n=12.543) o no tratadas (n=3.673) con antagonistas del sistema renina-angiotensina (Lund, 2012). La supervivencia a 1 año fue del 77% (IC95% del 75% al 78%) en los pacientes tratados frente al 72% (IC95% del 70% al 73%) de los pacientes no tratados, con una reducción del riesgo del 9% (HR=0,91; IC95% de 0,85 a 0,98; p=0,008). Considerando la dosis, la reducción del riesgo relativo fue del 15% (HR=0,85; CI95% de 0,78 a 0,83) para el 50% o más de la dosis objetivo versus ningún tratamiento (P<0,001) y del 6% (HR=0,94; CI95% de 0,87 a 1,02; p=0,14) para los pacientes tratados con menos del 50% de la dosis objetivo vs. ningún tratamiento. Considerando la edad y el análisis de puntuación de la propensión, la reducción fue del 20% (HR=0,80; CI95% de 0,74 a 0,86; p <0,001).

En cualquier caso, los pacientes con insuficiencia cardiaca diastólica es importante mantener el ritmo sinusal (las taquiarritmias acortan la diástole y disminuyen el tiempo de llenado ventricular), prevenir y/o revertir la hipertrofia y la fibrosis cardiaca y tratar la hipertensión arterial, la cardiopatía isquémica o la diabetes. Ello avala la administración de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que mejoran los síntomas, la tolerancia al ejercicio, la distensibilidad ventricular (por sus efectos antihipertensivos y su capacidad para reducir la hipertrofia y la fibrosis cardiaca), las hospitalizaciones y, según el anterior estudio, modifican leve pero significativamente supervivencia del paciente. Además, reducen la incidencia de diabetes de reciente comienzo, infarto de miocardio e



ictus no fatales. Los betabloqueantes, el verapamilo y el diltiazem podrían mejorar la relajación diastólica ventricular al disminuir la [Ca2+]i y la frecuencia cardiaca (lo que aumenta el tiempo de llenado ventricular diastólico), así como por sus acciones antihipertensivas, antianginosas y antiarrítmicas.

Los vasodilatadores venosos (diuréticos y nitratos) se administraran con precaución, para evitar una reducción excesiva de la precarga, ya que el ventrículo ahora es más rígido y requiere una presión de llenado superior a la normal para generar un volumen de eyección determinado. Los inotrópicos positivos aumentan la [Ca2+]i durante la diástole, por lo que están contraindicados en pacientes con IC diastólica, aunque la digoxina puede utilizarse en pacientes con fibrilación auricular.

5.6. Tratamiento de la hipertensión pulmonar

El tratamiento de la hipertensión pulmonar no tiene carácter curativo por el momento. En general, estos pacientes deben evitar los ejercicios intensos y los desplazamientos a grandes alturas, aunque pueden permitirse los viajes en aviones convencionales presurizados. Se recomienda evitar aquellos fármacos que puedan agravar la hipertensión pulmonar, tales como los descongestionantes nasofaríngeos, los antihipertensivos que tengan actividad cardiodepresora – como los betabloqueantes – y los AINE. Asimismo, debe evitarse el embarazo debido a que las sobrecargas hemodinámicas del embarazo, sobre todo del posparto inmediato, son mal toleradas.

La forma de determinar la eficacia de un tratamiento para la hipertensión pulmonar ha ido evolucionando con el tiempo. Sin duda el test de la marcha de 6 minutos (6MWT, 6 minutes walking

test) es todo un referente clínico y no solo en hipertensión pulmonar, sino que se trata de una prueba funcional cardiorrespiratoria ampliamente utilizada en clínica para conocer la evolución y calidad de vida en personas con diferentes tipos de enfermedades cardiorrespiratorias. Es una prueba bien tolerada, que refleja de forma fiable la capacidad o resistencia física de cada persona para poder desarrollar las actividades cotidianas; en concreto, mide la distancia máxima que puede recorrer un

individuo durante 6 minutos a lo largo de una superficie (o cinta) llana. En este sentido, se ha sugerido (Gabler, 2012) que el incremento necesario en esta prueba para que se produzca una disminución significativa de la probabilidad de un evento clínico adverso en pacientes con hipertensión pulmonar es de 41,8 metros. Sin embargo, existen muchas dudas sobre la linealidad de esta relación; de hecho, en un metaanálisis (Macchia, 2010) se comprobó que, aunque las estrategias de tratamiento actuales para la hipertensión pulmonar reducen significativamente la mortalidad por todas las causas, la mejora de la supervivencia no muestra una relación clara con el cambio de la 6MWD. En definitiva, la 6MWD no puede usarse con garantía alguna de forma aislada; tan solo aporta una información indicativa del estado clínico del paciente con hipertensión pulmonar y debe combinarse con otras medidas de este estado clínico, para obtener una imagen más real de la situación del paciente (Farber,

2012).

Por este motivo, es habitual que en los nuevos ensayos clínicos realizados en pacientes con hipertensión arterial se consideren conjuntamente otras variables clínicas más robustas como, por ejemplo, el tiempo (mediana estadística) transcurrido hasta la aparición de un primer evento de morbi-mortalidad, incluyendo muerte por cualquier causa u hospitalización debida a la realización de una septotomía auricular o trasplante pulmonar, necesidad de utilizar prostanoides por vía intravenosa o agravamiento clínico definido como una reducción de un 15% en el test de la marcha de

6 minutos (6MWT, 6 minutes walking test), o empeoramiento clínico que no responda a diuréticos y necesidad de tratamiento adicional oral o inhalado.



En el caso específico de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, tampoco se dispone de ningún tratamiento curativo, más allá de la eliminación quirúrgica (endarterectomía pulmonar) del material obstructivo vascular; sin embargo muchos de los pacientes no son susceptibles de intervención quirúrgica y hasta un 15% de aquellos que sí lo son siguen presentando hipertensión pulmonar tras la intervención. Por el momento, el único tratamiento autorizado para esta indicación específica es el riociguat (Cuéllar, 2015).

Los vasodilatadores se utilizan para obtener un descenso de la presión de la arteria pulmonar y un incremento del gasto cardiaco, sin hipotensión sistémica. La respuesta al tratamiento vasodilatador en un determinado paciente es impredecible, por lo que es obligado llevar a cabo el test agudo durante el cateterismo con agentes de corta duración, antes de iniciar el tratamiento a largo plazo. Los fármacos empleados para el test agudo son epoprostenol IV, adenosina IV y óxido nítrico (NO) inhalado.

El empleo de antagonistas del calcio sólo está recomendado en pacientes que responden al test agudo, pero no han demostrado su utilidad en el resto de pacientes. Los más utilizados son el nifedipino y el diltiazem, que producen una mejoría sostenida en un 25 a un 30% de los pacientes, siendo en general las dosis requeridas para obtener efectos beneficiosos más altas que las utilizadas en la hipertensión arterial o en la enfermedad coronaria. El uso de verapamilo no está recomendado, debido en parte a sus efectos inotrópicos negativos.

La perfusión intravenosa de epoprostenol (prostaciclina, PGI2) permite mantener la mejora en la hemodinámica y aumenta la tolerancia al ejercicio, alargando la supervivencia en los cuadros de hipertensión pulmonar grave (clase funciónal III-IV) de los pacientes que no han respondido al test vasodilatador agudo. Tiene la dificultad de precisar una administración en infusión intravenosa continua, debido a su corta vida media (3-5 min) y a que es inactivo por vía oral. El desarrollo de tolerancia es frecuente, por lo que las dosis deben ir incrementándose de forma escalonada durante el primer año para evitar su desarrollo.

Hay evidencias clínicas de que la anticoagulación mejora la supervivencia en todos los grupos de pacientes con hipertensión pulmonar, especialmente en aquellos que no responden al test vasodilatador agudo de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria. En tales casos se recomienda anticoagulación oral con derivados cumarínicos, hasta mantener un índice normalizado de actividad de protombina (INR) entre 1,5 y 22.

Bosentán, ambrisentán y macitentán son antagonistas selectivos de los receptores ETA y ETB de la endotelina. Son capaces de reducir los síntomas asociados a la hipertensión pulmonar, conduciendo a un aumento significativo en el índice cardiaco asociado con una reducción de la presión arterial pulmonar, de la resistencia vascular pulmonar y de la presión auricular derecha.

Por su parte, los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) se han convertido en una interesante opción en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. El primero en ser autorizado para esta indicación fue el sildenafilo, que ha demostrado mejorar los síntomas, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida de los pacientes. El fármaco provoca un incremento de los niveles de GMPc en las células musculares lisas vasculares y, en consecuencia, da lugar a una relajación de la musculatura lisa vascular pulmonar, reduciendo la presión que el flujo sanguíneo ejerce sobre las paredes de los vasos pulmonares. Asimismo, previene la formación de obstrucciones de origen plaquetario y relaja la musculatura lisa vascular periférica, todo ello en presencia de óxido nítrico. Tras el sildenafilo, fue comercializado en esta indicación el tadalafilo, que presenta similares características fármacológicas y

2 Hay autores que recomiendan un INR de 2-3 en este tipo de pacientes.



la presunta la ventaja de requerir una única administración oral diaria, frente a las tres del sildenafilo, algo que siempre es valorable para la comodidad y cumplimiento terapéutico de los pacientes.

El riociguat es un agente estimulante del enzima guanilato ciclasa soluble (GCs) en los vasos sanguíneos pulmonares, provocando una relajación de estos, lo que contribuye a disminuir la presión sanguínea en las arterias pulmonares. Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos en clase funcional II a III de la OMS con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable, persistente o recurrente después de tratamiento quirúrgico, así como en monoterapia o en combinación con antagonistas de receptores de la endotelina, en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional II o III de la OMS. Su mecanismo de acción es complementario con el de los inhibidores de la PDE5 (sildenafilo, etc.), ya que la estimulación del enzima guanilato ciclasa soluble se traduce en un incremento de los niveles intracelulares de GMPc, exactamente igual que hacen los inhibidores de la PDE5, aunque el riociguat lo hace incrementando su síntesis y estos últimos lo consiguen impidiendo su destrucción.

Un meta-análisis ha analizado (Coeytaux, 2014) el impacto de los prostanoides (epoprostenol), antagonistas de endotelina (bosentán, etc.) e inhibidores de la PDE5 (sildenafilo) sobre la evolución de la hipertensión pulmonar. En general, todos ellos demostraron incrementar la capacidad física de los pacientes en comparación con el placebo, y la terapia de combinación mostró una mejoría en comparación con la monoterapia. El riesgo de hospitalización fue menor en los pacientes que tomaban antagonistas de los receptores de la endotelina o inhibidores de la fosfodiesterasa-5 en comparación con el placebo (OR=0,34 y 0,48, respectivamente). Sin embargo, el metaanálisis no tuvo el suficiente poder estadístico para detectar una diferencia de mortalidad asociada con cada tratamiento.

Adicionalmente a los anteriores medicamentos, los diuréticos pueden reducir el volumen intravascular y la congestión hepática; por ello pueden ser útiles para reducir la precarga en pacientes con fallo derecho, particularmente cuando se producen congestión hepática y ascitis, no recomendándose su uso cuando no existe insuficiencia cardíaca derecha. Por su parte, el uso de cardiotónicos en la hipertensión pulmonar primaria cada vez es más infrecuente, debido a que hay pocas evidencias que justifiquen su utilización.

En los cuadros resistentes al tratamiento, la cirugía es una alternativa terapéutica a considerar. El trasplante pulmonar uni o bilateral, así como el combinado de corazón y pulmón, presentan rangos de supervivencia similares (65-70% al año). La formación de un shunt derecha-izquierda mediante la realización de una septotomía auricular disminuye las presiones de llenado del corazón derecho en pacientes con insuficiencia cardíaca derecha grave que no responden al tratamiento médico.

Actualmente el pronóstico de la hipertensión arterial pulmonar no tratada es malo. La media de supervivencia tras el diagnóstico es de unos tres años, aunque hay pacientes que pueden sobrevivir mucho más tiempo, particularmente con el uso de los nuevos fármacos. La anticoagulación casi duplica el rango de supervivencia, y los pacientes que responden al tratamiento con antagonistas del calcio presentan una supervivencia del 95% a los 5 años. El epoprostenol aumenta la supervivencia de los pacientes que no responden a los vasodilatadores orales y se asocia a una supervivencia a los 5 años, similar a la del trasplante de pulmón o incluso mejor.

6. EL PAPEL DEL FARMACÉUTICO

La falta de adherencia al tratamiento en los pacientes con insuficiencia cardiaca ha sido asociada con un incremento de los eventos adversos cardiacos, incluyendo aquellos que obligaron a



intervenciones de emergencia y hospitalizaciones, con un significativo incremento de los costes sanitarios y una reducción de la calidad de vida (Lopert, 2012). Dicha falta de adherencia al tratamiento en pacientes varía ampliamente, aunque las tasas más habitualmente descritas están en el rango del 40-60% (Wu, 2008).

De hecho, la no adherencia tanto al tratamiento farmacológico como a las recomendaciones sobre la modificación del estilo de vida es una de las principales causas de readmisión en hospitales por parte de los pacientes con insuficiencia cardiaca y éste es el motivo de al menos un tercio de los nuevos ingresos hospitalarios en este tipo de pacientes (Ambardekar, 2009). Complementariamente, el estudio Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) demostró que el aumento de la adherencia se asoció con una reducción del 35% en la mortalidad (HR=0,65; IC95% 0,57 a 0,75; p <0,0001) (Granger, 2005).

Habida cuenta de todo lo anterior, es obvio que los farmacéuticos tienen un papel importante en la atención sanitaria de los pacientes con insuficiencia cardiaca. Varios estudios controlados aleatorios han demostrado que los farmacéuticos mejoran la adherencia a la medicación y a los cambios en el estilo de vida, como parte de un equipo multidisciplinario. Algunos de estos estudios también demostraron mejoras en los resultados clínicos de los pacientes (Murray, 2007).

En un meta-análisis de 12 ensayos controlados aleatorios que evaluaron el impacto de las actividades de atención farmacéutica en pacientes con insuficiencia cardiaca, se asoció con una reducción significativa del 29% en todas las causas de hospitalizaciones (OR=0,71; IC95% 0,54 a 0,94; p=0,02) y del 16% en la mortalidad (OR=0,84; IC95% 0,61 a 1,15). Es importante resalta que las intervenciones donde el farmacéutico participó como parte de un equipo multidisciplinario (atención colaborativa) condujeron a una reducción sustancialmente mayor (58 vs. 11%) en el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en comparación con la atención farmacéutica individual (OR=0,42; IC95% 0,24 a 0,74; p=0,002 vs. OR=0,89; IC95% 0,68 a 1,17; p=0,41) (Koshman, 2008). Estos resultados están en línea con los registrados en otro reciente estudio americano, en el que la intervención farmacéutica redujo la probabilidad de hospitalización en torno al 45% (HR=0,55; IC95% 0,39 a 0,77) y los costes asociados entre 360 y 400 dólares (Viswanathan, 2015).

Es obvio, por tanto, que las intervenciones multidisciplinares, incluyendo equipos farmacéuticos y médicos, tanto hospitalarios como ambulatorios, pueden mejorar la adherencia a la medicación y reducir los ingresos hospitalarios, con el potencial de reducir la mortalidad. Sin embargo, la literatura científica sugiere que esta mejora en la adherencia puede mermar con el paso del tiempo; por ello, las intervenciones del farmacéutico comunitario debe ser parte de un sistema multidisciplinario de atención iniciado tras el alta hospitalaria, que implica el contacto personal y que debe continuar indefinidamente a fin de mantener los beneficios clínicos (Davis, 2015).

Obviamente, por lo indicado hasta aquí, los pacientes con insuficiencia cardiaca – particularmente, aquellos con estadios avanzados – pueden beneficiarse especialmente de la realización de un servicio personalizado de dispensación (SPD) en la oficina de farmacia comunitaria, empleando dispositivos que permiten una adecuada distribución de los medicamentos para su administración en el horario adecuado. La revisión sistemática de estos dispositivos por el farmacéutico puede facilitar el control de la adherencia al tratamiento y, en consecuencia, la mejora de éste.

Uno de los aspectos más relevantes de la participación del farmacéutico comunitario es colaborar en la formación del paciente y de sus cuidadores; dicha formación es fundamental para mantener la adherencia al tratamiento (explicar el porqué de cada medida ayuda a que los pacientes y sus cuidadores la acepten y la apliquen racionalmente). Por este motivo, es muy recomendable que se



insista en ellos e, incluso, puede facilitarse el registro de los datos en la propia oficina de farmacia, si el paciente lo considera conveniente.

En pacientes con un grado relativamente avanzado (clase funcional III o IV de la NYHA), es importante pesarse todos los días, antes del desayuno, con la misma ropa y en la misma bascula. Cuando se detecte un incremento de peso de mayor de 2 kg a lo largo de la semana debe remitirse el paciente al médico, ya que esto puede indicar la aparición de edemas. La importancia de este autocontrol de peso viene determinada porque permite detectar el edema en su fase inicial, ya que el edema periférico puede tardar en manifestarse clínicamente (habitualmente, tras retener 5 litros o más de líquido). En esta situación estaría indicado aumentar la dosis de diuréticos e informar a su médico.

La restricción de la ingesta de líquidos en pacientes con síntomas leves no aporta ningún beneficio clínico y solo es aconsejable en los casos que presenten edemas con hiponatremia (Yanci,

2013), sin olvidar que el paciente debe beber para mantener un adecuado funcionamiento renal (1-1,5 L/dia). Por su parte, la ingesta de alcohol no debe superar los 30 g/día (250 cc de vino) y la de sal será <5 g/día; la supresión del alcohol en la cardiomiopatía dilatada de origen alcohólico puede detener la evolución de la IC. El café y el té, a dosis altas, pueden ser arritmogénicos.

La dieta debe ser normocalórica en pacientes con peso normal (1.500-2.500 kcal/día), hipocalórica en obesos (la obesidad perjudica gravemente al paciente con un corazón insuficiente) e hipercalórica en los desnutridos. Las grasas deben alcanzar un 30% y los carbohidratos un 50% de los requerimientos metabólicos. El paciente con insuficiencia cardiaca grave suele ser anoréxico y un importante número de ancianos desarrollan caquexia, por lo que deben seleccionarse los alimentos más convenientes y prepararlos culinariamente para que sean mejor aceptados. La hipopotasemia producida por los diuréticos tiazídicos o del asa puede aconsejar la administración de sales de potasio o de alimentos vegetales como frutas y hortalizas (tomates, plátanos, dátiles, naranjas) ricas en este catión.

Realizar ejercicio moderado (caminar 30 minutos diariamente) y disminuir el estrés psicológico. El reposo en cama o la disminución excesiva de la actividad física facilitan la aparición de estreñimiento, astenia, anorexia, osteoporosis, flebitis, trombosis, depresión, insomnio y litiasis urinaria, disminuyen la masa muscular y facilitan la acumulación de las secreciones bronquiales. Por otro lado, no hay evidencias de que programas de formación debidamente supervisados puedan ser peligrosos, de hecho, hay pruebas claras de una reducción general de la mortalidad (O´Connor,

2009). La actividad sexual puede implicar un ligero aumento de riesgo de en pacientes en clase funcional III-IV de la NYHA. El uso profiláctico de nitroglicerina sublingual en estas situaciones puede resultar útil (ESC, 2008).

La ingesta de alcohol no debe superar los 20 g/día (1-2 copas de vino/día) y la de sal será <5 g/día. El alcohol puede tener un efecto inotrópico negativo y está asociado a un aumento de la presión arterial y riesgo de arritmias. En todo caso, en pacientes estables y en clase funcionales bajas, podría permitirse una ingesta de. El café y el té, a dosis altas, pueden ser arritmogénicos.

Es recomendable la vacunación antigripal y la antineumocócica, ya que disminuye el riesgo de hospitalización (NICE, 2010). Esto debe recordársele al paciente y a sus cuidadores, para que le informen debidamente al médico.

Evitar el aislamiento social y mental del enfermo. Si es posible, debe seguir trabajando y planear sus actividades diarias para economizar las energías. En relación a los viajes, es importante que el paciente y sus cuidadores conozcan cuáles son los efectos de los cambios de la dieta, temperatura y



humedad sobre el balance hidrosalino y sus implicaciones en el tratamiento diurético. Los viajes largos en avión están desaconsejados en clase funcional III-IV de la NYHA, debido al riesgo de desarrollar edema maleolar e incluso trombosis en las extremidades inferiores.

Debe recordarse la asociación entre la evolución los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) con el riesgo de insuficiencia cardiaca entre los pacientes con diabetes, motivo por el cual es importante mantener un control continuo de la glucemia en estos pacientes, con determinaciones periódicas y frecuentes.

Igualmente, la hipertensión arterial es un importante factor de riesgo para la insuficiencia cardiaca, que hace de su control un evidente objetivo. La determinación frecuente y periódica, siguiendo las pautas más adecuadas (mismas condiciones cotidianas, reposo, realización de al menos tres determinaciones con separación de 3-5 minutos, etc.).

Los efectos secundarios más frecuentes de los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECA) son el deterioro de la función renal, la hiperpotasemia y la hipotensión sintomática, que suele mejorar con el tiempo. También la tos seca persistente y molesta que aparece en 10-15% de los pacientes, con independencia de la existencia de patología respiratoria previa y del tipo de IECA utilizado. Si la tos es muy molesta se aconseja el IECA por un ARA II. Raramente puede producir edema angioneurótico. Están contraindicados en caso de: creatinina sérica >3 mg/dl o filtrado glomerular <30 mL/min, hiperpotasemia >5, estenosis bilateral de las arterias renales, historia de angioedema y estenosis aórtica grave.

Los betabloqueantes están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca inestable, asma, bradicardia sinusal (<50 latidos/min), bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, enfermedad del seno (sin marcapasos permanente) o hipotensión sintomática. Son contraindicaciones relativas la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la arteriopatía periférica (aunque se puede utilizar carvedilol o nebivolol, que presentan propiedades vasodilatadoras directas) o la depresión. Pueden utilizarse, con los controles clínicos adecuados, en pacientes mayores, en caso de EPOC, enfermedad pulmonar intersticial, arteriopatía periférica, diabetes mellitus y disfunción eréctil. Estos grupos de pacientes están habitualmente infratratados (NICE, 2010).

Un efecto secundario frecuente es la hipotensión sintomática, que suele mejorar con el tiempo. Se debe considerar reducir la dosis de otros agentes hipotensores como diuréticos o nitritos. Una forma de minimizar el riesgo de hipotensión en pacientes tratados conjuntamente con betabloqueantes e IECA es administrarlos en diferentes momentos del día. La bradicardia es otro efecto secundario que, en el caso de que sea sintomática obliga a reducir la dosis a la mitad e incluso considerar la suspensión de otros fármacos que puedan causarla (antiarrítmicos).

Los efectos secundarios más frecuentes de los antagonistas de la aldosterona (espironolactona, eplerenona) son hiperpotasemia y empeoramiento de la función renal sobre todo en pacientes ancianos. El riesgo de hiperpotasemia es mayor en pacientes que están además a tratamiento con dosis altas de IECA o ARA II. La espironolactona produce ginecomastia dolorosa en el 10% de los pacientes varones. Las contraindicaciones son: hiperpotasemia >5, creatinina sérica >2.5 mg/dl, filtrado glomerular <30 mL/ min, tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio y en pacientes que reciben tratamiento combinado de IECA y ARA II.

Los efectos secundarios de los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) son similares a los producidos por los IECA a excepción de la tos que tiene menor incidencia. También tienen las mismas contraindicaciones, excepto el angioedema. No se deben administrar a pacientes tratados con la combinación IECA/antagonistas de la aldosterona.



La utilización de diuréticos por los pacientes con insuficiencia renal es muy común, por lo que es importante que el paciente o sus cuidadores estén familiarizados con los síntomas y signos congestivos de la insuficiencia cardiaca, a fin de que el propio paciente ajuste la dosis de diurético, particularmente en función de la evolución del peso (evidentemente relacionado con la aparición, en su caso, de edemas). Los efectos secundarios más habituales son hiponatremia, hipopotasemia, hipomagnasemia, alcalosis metabólica, hipovolemia, hiperuricemia y gota, hipercalcemia, hipercolesterolemia e hiperglucemia. Hipotensión, insuficiencia renal pre renal. Las contraindicaciones son la encefalopatía hepática y alergia demostrada a ellos. Es importante tener en cuenta que el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroídicos (AINE), por su acción inhibidora de la síntesis de prostaglandinas, puede anular la acción diurética de los diuréticos de asa. Asimismo, la presencia de hipoalbuminemia puede contribuir a una menor respuesta terapéutica.

Los efectos secundarios más frecuentes de la ivabradina son trastornos oculares y trastornos del ritmo cardiaco. Las contraindicaciones son hipotensión grave, frecuencia cardiaca en reposo menor de 60 lat/min, enfermedad del nodo sinusal, bloqueo aurículo-ventricular de tercer grado, bloqueo sinoauricular o dependencia de marcapasos, angina inestable/infarto agudo de miocardio, shock cardiogénico, insuficiencia hepática grave.

Los efectos secundarios más frecuentes de la combinación de nitratos e hidralazina son hipotensión sintomática que mejora con el tiempo, cefalea, artralgias y el síndrome lúpico inducido. Las contraindicaciones son hipotensión sintomática, síndrome lúpico e insuficiencia renal grave.

La digoxina está contraindicada en pacientes con bradicardia o bloqueos aurículo-ventriculares (AV) de segundo o tercer grado en pacientes sin marcapasos, con extrasístoles y taquiarritmias ventriculares, cardiomiopatía hipertrófica (so pena de que exista fibrilación auricular) o con síndrome de Wolff-Parkinson-White y fibrilación auricular, ya que acelera la conducción a través de la vía accesoria y puede aumentar marcadamente la frecuencia ventricular. También está contraindicada en los primeros días posinfarto de miocardio y en pacientes con insuficiencia cardiaca diastólica.

Los síntomas asociados a intoxicación por digoxina son náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. La intoxicación es más frecuente en situación de hipopotasemia, hipomagnasemia o hipotiroidismo; por ello, es necesario realizar controles periódicos de la función renal e iones. Debe tenerse presente que la digoxina puede experimentar numerosas interacciones farmacológicas3, muchas de ellas clínicamente muy relevantes; en este sentido, merecen una especial consideración las descritas con amiodarona, mdiltiazen, verapamilo, propafenona, claritromicina, eritromicina, itraconazol y ciclosporina. Los efectos secundarios más frecuentes son el bloqueo aurículo-ventricular, las arritmias auriculares y ventriculares, cefalea y alteraciones visuales.

Los síntomas depresivos se asocian con mortalidad a largo plazo, sin embargo parece que el uso de antidepresivos y de ansiolíticos, como las benzodiazepinas, puede considerarse como seguro con relación a la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca, salvo en el caso específico de la fluoxetina, que sí se asoció con una mayor mortalidad.

7. BIBLIOGRAFÍA • Ambardekar AV, Fonarow GC, Hernandez AF, Pan W, Yancy CW, Krantz MJ. Characteristics and in-hospital outcomes for

nonadherent patients with heart failure: findings from the Get With The Guidelines-Heart Failure (GWTG-HF). Am Heart J. 2009; 158(4): 644-52.

3 El BOT Plus 2.0 documenta un total de 195 principios activos que interaccionan con la digoxina, lo que representa aproximadamente el 10% de todo el arsenal farmacológico.



• Barrios Alonso V, Peña Pérez G, González Juanatey JR, Alegría Ezquerra E, Lozano Vidal JV, Llisterri Caro JL, González Maqueda I. Hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca en las consultas de Atención Primaria y de Cardiología en España. Rev Clin Esp. 2003; 203(7): 334-42.

• Coeytaux RR, Schmit KM, Kraft BD, Kosinski AS, Mingo AM, Vann LM, et al. Comparative effectiveness and safety of drug therapy for pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Chest. 2014; 145(5): 1055-63. doi: 10.1378/chest.13-1864.

• Cuéllar Rodríguez S. Macitentán (Opsumit®) en hipertensión pulmonar. Panorama Actual Med. 2015; 39(385): 578-85.

• Cuéllar Rodríguez S. Riociguat (Adempas®) en hipertensión pulmonar. Panorama Actual Med. 2015; 39(384): 482-8.

• Davis EM, Packard KA, Jackevicius CA. The pharmacist role in predicting and improving medication adherence in heart failure patients. J Manag Care Spec Pharm. 2014; 20(7): 741-55.

• Delgado J. La circulación pulmonar en la insuficiencia cardiaca. Rev Esp Cardiol. 2010; 63(03): 334-45. DOI: 10.1016/S0300-8932(10)70092-0

• Díez-Quevedo C, Lupón J, González B, Urrutia A, Cano L, Cabanes R, et al. Depression, antidepressants, and long-term mortality in heart failure. Int J Cardiol. 2013; 167(4): 1217-25. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.03.143.

• ESC (European Society of Cardiology). Grupo de Trabajo para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica (2008). Desarrollada en colaboración con la Heart Failure Association (HFA) de la ESC y aprobada por la European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica (2008). Rev Esp Cardiol. 2008; 61(12): 1329.e1-1329.e70

• Farber HW. Validation of the 6-minute walk in patients with pulmonary arterial hypertension. Trying to fit a square peg into a round hole? Circulation. 2012; 126: 258-60.). doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.118547.

• Gabler NB, French B, Strom BL, Palevsky HI, Taichman DB, Kawut SM, Halpern SD. Validation of 6-minute walk distance as a surrogate end point in pulmonary arterial hypertension trials. Circulation. 2012; 126: 349–56. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.105890.

• Granger BB, Swedberg K, Ekman I, et al. Adherence to candesartan and placebo and outcomes in chronic heart failure in the CHARM programme: double-blind, randomised, controlled clinical trial. Lancet. 2005; 366(9502): 2005-11.

• Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, van Wijngaarden J, Hillege HL, van Veldhuisen DJ, et al. Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(10): 818-27.

• Hoeper MM. Pharmacological therapy for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2015; 24(136): 272-82.

• Hood WB Jr, Dans AL, Guyatt GH, Jaeschke R, McMurray JJV. Digitálicos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes con ritmo sinusal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). CD002901.

• Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2010; 56(19): 1527-34.

• Jondeau G, Neuder Y, Eicher JC, Jourdain P, Fauveau E, Galinier M, et al.; B-CONVINCED Investigators. B-CONVINCED: Beta-blocker CONtinuation Vs. INterruption in patients with Congestive heart failure hospitalizED for a decompensation episode. Eur Heart J. 2009; 30(18): 2186-92.

• Koshman SL, Charrois TL, Simpson SH, McAlister FA, Tsuyuki RT. Pharmacist care of patients with heart failure: a systematic review of randomized trials. Arch Intern Med. 2008; 168(7) :687-94.

• Kotecha D, Holmes J, Krum H, Altman DG, Manzano L, Cleland JG, et al; Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group. Efficacy of β blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet. 2014; 384(9961): 2235-43. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61373-8.

• Lopert R, Shoemaker JS, Davidoff A, et al. Medication adherence and Medicare expenditure among beneficiaries with heart failure. Am J Manag Care. 2012; 18(9): 556-63.

• Lund LH, Benson L, Dahlström U, Edner M. Association between use of renin-angiotensin system antagonists and mortality in patients with heart failure and preserved ejection fraction. JAMA. 2012; 308(20): 2108-17.

• Macchia A, Marchioli R, Tognoni G, Scarano M, Marfisi R, Tavazzi L, Rich S. Systematic review of trials using vasodilators in pulmonary arterial hypertension: why a new approach is needed. Am Heart J. 2010; 159: 245–57. doi: 10.1016/j.ahj.2009.11.028.

• McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, Dickstein K, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012; 33: 1787-847.



• McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014; 371(11): 993-1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077.

• Murray MD, Young J, Hoke S, et al. Pharmacist intervention to improve medication adherence in heart failure: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007; 146(10): 714-25.

• National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Chronic heart failure: Management of chronic heart failure in adults in primary and secondary care. NICE guidelines [CG108]; 2010; http://www.nice.org.uk/guidance/cg108

• O'Connor CM, Whellan DJ, Lee KL, Keteyian SJ, Cooper LS, Ellis SJ, et al.; HF-ACTION Investigators. Efficacy and safety of exercise training in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial. JAMA. 2009; 301(14): 1439-50.

• Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, et al.; SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010; 376(9744): 875-85.

• Tamargo Menéndez J, Caballero Collado R, Delpón Mosquera E. Terapéutica de la insuficiencia cardiaca. En: Terapéutica

fármacológica de los trastornos cardiovasculares, renales y hematológicos. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2012. pp. 283-300.

• Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, Carson P, D'Agostino R Jr, Ferdinand K, et al.; African-American Heart Failure Trial Investigators. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med. 2004; 351(20): 2049-57.

• Viswanathan M, Kahwati LC, Golin CE, Blalock SJ, Coker-Schwimmer E, Posey R, Lohr KN. Medication therapy management interventions in outpatient settings: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2015; 175(1): 76-87. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.5841

• Vizzardi E, D'Aloia A, Giubbini R, Bordonali T, Bugatti S, Pezzali N, et al. Effect of spironolactone on left ventricular ejection fraction and volumes in patients with class I or II heart failure. Am J Cardiol. 2010; 106(9): 1292-6.

• Wu JR, Moser DK, Lennie TA, Burkhart PV. Medication adherence in patients who have heart failure: a review of the literature. Nurs Clin North Am. 2008; 43(1):133-53

• Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, et al.; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2013; 128(16): e240-327.

• Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, et al.; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011; 364(1): 11-21.

• Zhao W, Katzmarzyk PT, Horswell R, Wang Y, Johnson J, Hu G. HbA1c and heart failure risk among diabetic patients. J Clin

Endocrinol Metab. 2014; 99(2): E263-7. doi: 10.1210/jc.2013-3325.

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