INMUNOSUPRESIÓN

Productos Biológicos

PALOMINO VARGAS jose carlos

CONTENIDO

INMUNOSUPRESIÓN....................................................................................................................................4

1. GENERALIDADES:............................................................................................................................4

2. INMUNOSURESION POR AGENTES FÍSICOS: Irradiación...............................................................5

3. EXTIRPACIÓN DEL TEJIDO LINFOIDE.............................................................................................6

4. AGENTES QUIMICOS INMUNOSUPRESORES..................................................................................6

4.1. Agentes alquilantes:..................................................................................................................6

4.2. Antimetabolitos del acido fólico..............................................................................................7

4.3. Inhibidores De La Síntesis De Nucleótidos.............................................................................7

4.3.1. Micofenolato mofetil...................................................................................................................8

4.4. Corticosteroides:.....................................................................................................................10

4.5. Inhibidores de señales de activación.....................................................................................11

4.5.1. La Ciclosporina A................................................................................................................11

4.5.2. El compuesto denominado FK506 (TACROLIMUS)..........................................................13

4.5.3. Rapamicina..........................................................................................................................14

4.5.4. Deoxispergualina................................................................................................................16

4.6. Inmunosupresión por anticuerpos............................................................................................17

4.7. Citocinas supresoras:..................................................................................................................18

INMUNOPOTENCIACIÓN...........................................................................................................................18

1. BRM EXÓGENOS O COADYUVANTES..........................................................................................20

1.1. Coadyuvantes de Freund:.......................................................................................................20

1.2. Hidroxido de aluminio:...........................................................................................................21

1.3. BCG y otras bacterias:.............................................................................................................21

1.4. Muramil Dipeptido..................................................................................................................21

1.5. Dimicolato de trehalosa..........................................................................................................22

1.6. LPS y derivados.......................................................................................................................22

1.7. Polisacáridos: Sulfato de dextrano,.......................................................................................22

1.8. Derivados imidazolicos: levamisol, isoprinosina y cimetidina:...........................................22

1.9. Liposomas...............................................................................................................................23

2. BRM ENDÓGENOS:.........................................................................................................................23

3. FACTOR TRANSFERENCIA............................................................................................................23

BIBLIOGRAFÍA............................................................................................................................................25

INTRODUCCIÓNLa integridad del sistema inmunitario es esencial para la defensa contra los microorganismos infecciosos y sus productos tóxicos y, por lo tanto para la supervivencia de todos los individuos. Los defectos en unos o más de los componentes del sistema inmunitario pueden provocar enfermedades graves, y a menudo mortales, que se denominan colectivamente inmunodeficiencias.

La supresión o depresión de la respuesta inmune es una necesidad en el trasplante de órganos, pero también es de importante valor en las enfermedades autoinmunes y en la hipersensibilidad.

La prevención y la inversión de las respuestas inmunes establecidas han adquirido progresiva importancia en numerosas situaciones clínicas, entre las que se incluyen trasplantes, neoplasias, autoinmunidad, infecciones y reacciones alérgicas. La falta de respuesta inmunológica puede conseguirse de diversos modos, como son la lesión o alteración inespecífica de los tejidos linfoides, la inducción de tolerancia en presencia del antígeno específico y la ausencia de respuesta al estar presente el anticuerpo específico.

El descubrimiento en las últimas décadas de agentes inmunosupresores potentes y específicos han hecho posible la expansión y el progreso de la medicina del trasplante. Pero, a pesar de los grandes avances habidos en todos los campos que competen al trasplante (mejor preservación del órgano, el perfeccionamiento en la técnica quirúrgica y anestésica, la existencia de mejores fármacos antiinfecciosos), sigue siendo imprescindible la inmunosupresión de forma indefinida para la óptima viabilidad del injerto a corto y largo plazo. El efecto beneficioso de prevenir el desarrollo del rechazo se ve contrarrestado por los múltiples y potencialmente graves efectos secundarios asociados a estos medicamentos. La dosis excesiva de inmunosupresores conlleva a la aparición de infecciones oportunistas y al desarrollo de neoplasias malignas.

La toxicidad directa que se deriva de los mismos constituye uno de los mayores problemas que afectan a la supervivencia y a la calidad de vida del paciente; conduce a graves patologías como la hipertensión arterial, la hiperlipidemia, la diabetes mellitus, la insuficiencia renal irreversible y la pérdida de masa ósea. Por otro lado, tanto la hipertensión como la diabetes y la hiperlipidemia contribuyen, potencialmente, al desarrollo del rechazo crónico y son causa frecuente de morbilidad y mortalidad a largo plazo. El éxito, pues, consiste en encontrar un equilibrio adecuado entre la consecución del objetivo deseado y los efectos adversos, tarea nada fácil.

INMUNOSUPRESIÓN

1. GENERALIDADES:

La inmunosupresión se define como la inhibición de uno o más componentes del sistema inmunitario adaptativo o innato (la inflamación), que puede producirse como resultado de una enfermedad subyacente o de forma intencional mediante el uso de medicamentos (llamados inmunosupresores) u otros tratamientos, como radiación o cirugía, con el propósito de prevenir o tratar el rechazo de un trasplante o una enfermedad autoinmune. []Cuando una persona está bajo tratamiento inmunosupresor, o cuyo sistema inmune está debilitado por otra razón (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, SIDA o Lupus), se dice que está inmunodeprimida.

Después de un trasplante de órganos, el cuerpo casi siempre rechazará el nuevo órgano porque el envoltorio proteico de sus células difiere del órgano original. Como consecuencia de esto, el sistema inmunitario detecta el nuevo tejido como "hostil", e intenta eliminarlo atacándole con leucocitos, causando la muerte del tejido. Los inmunosupresores se aplican para bloquear esta respuesta.

Un inmunosupresor es una sustancia química que produce la inmunosupresión del sistema inmunitario. Puede ser exógeno como los fármacos inmunosupresores o endógeno como el cortisol.

Clínicamente se utilizan para prevenir el rechazo de un órgano trasplantado o como tratamiento de una enfermedad autoinmune o enfermedades que pueden ser de origen autoinmune, como vasculitis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, psoriasis o lupus sistémico eritematoso. De forma general, dado que la respuesta inmune se produce debido a la presencia de una molécula extraña, que normalmente es presentada en la superficie de una célula presentadora de antígenos, y consiste en la activación de los diferentes componentes del sistema inmunitario, para bloquear dicha respuesta se puede actuar a dos niveles:

Sobre la célula presentadora del antígeno, para evitar que realice su función;

Sobre las células responsables de la acción de ataque: los linfocitos, impidiendo su activación o proliferación; la mayor parte de los inmunosupresores actúan a este nivel.

Los procedimientos inmunosupresores suelen clasificarse de acuerdo a la naturaleza de los agentes utilizados:

Procedimientos que usan agentes físicos (radiaciones ionizantes) Procedimientos basados en la extirpación quirúrgica de órganos linfoides. Administracion de agentes farmacológicos, incluyendo agentes químicos y

agentes biológicos (anticuerpos y citocinas).

2. INMUNOSURESION POR AGENTES FÍSICOS: Irradiación

Las radiaciones electromagnéticas con suficiente energía para ionizar átomos (rayos X, rayos gamma) pueden causar daños en las proteínas, RNA y DNA. Si los daños en el DNA no pueden ser reparados por los correspondientes mecanismos, entonces se impide la división celular. Las células quiescentes (G0) son las más radiorresistentes, ya que tienen mucho tiempo para reparar los daños causados en su DNA. Dentro del ciclo celular, la radiosensibilidad es máxima en a fase M (mitosis) y mínima en la fase S. Aquellas funciones inmunitarias que requieren proliferación celular (respuesta de anticuerpos) son radiosensibles, mientras que las que no lo requieren (presentación de antígenos) son radiorresistentes.

Los animales irradiados con dosis letales pierden su capacidad mielopoyetica, por lo que para mantenerlos vivos es necesario trasplantarles células madre, lo que se consigue con injertos de medula ósea. Si la medula trasplantada es alogénica, no habrá rechazo de la misma por parte del receptor, que está inmunosuprimido por la irradiación, pero si puede aparecer una reacción de injerto contra el huésped, en las que las células inmunocompetentes de la medula trasplantada reconocen aloantigenos en los tejidos del receptor. Los ratones irradiados y parcialmente reconstituidos, por trasplantes de medula osea y de timo, han sido de mucha utilidad en el desarrollo experimental de la inmunologóia.

En clínica humana las radiaciones por los efectos colaterales que conlleva no es utilizada y además por que puede inducir a mutaciones. Una variente menos agresiva para el organismo es la irradiación linfoide total (TLI), en la que, mediante el revestimiento del sujeto irradiado con mandiles de plomo, se protegen de la radiación órganos vitales, entre ellos una cantidad de medula hemopoyética suficiente, para que, a partir de ella, se repueblen los tejidos irradiados. La TLI induce la aparición de funciones supresoras que son capaces de inhibir las reacciones de rechazo de un trasplante, efectuado con posterioridad, o de controlar ciertas reacciónes inmunes.

3. EXTIRPACIÓN DEL TEJIDO LINFOIDE

La timectomía neonatal impide el desarrollo de la inmunidad celular y compromete las respuestas de anticuerpos frente a antígenos timo dependientes; pero la progresiva involución tímica que se inicia con la pubertad, y la presencia de células de memoria en los órganos periféricos del adulto, disminuye notablemente la repercusión de esta intervención. La extirpación de los órganos linfoides secundarios (ganglios, bazo) no tiene efectos sensibles sobre la inmunidad, aunque se ha señalado que la ablación de porciones extensas de GALT podría afectar a la inmunidad local. La canulación del canal torácico rinde una linfa rica en células T (procedentes de la recirculación linfática) que pueden separarse para reintroducir la fase liquida acelular (con el fin de evitar una perdida importante le proteínas); este procedimiento conduce a una progresiva reducción de células T. Actualmente estos procesos carecen de interés clínico.

4. AGENTES QUIMICOS INMUNOSUPRESORES

Numerosos agentes químicos poseen actividad inmunosupresora, incluyendo algunos fármacos en los que tal actividad forma parte de los efectos colaterales indeseables.

4.1. Agentes alquilantes:

Las formas activas de estos compuestos son radicales alquílicos capaces de establecer uniones covalentes con restos nucleofilicos (grupos fosfatos, amino, hidroxilo, sulhidrilo, carboxilo) presentes en proteínas y ácidos nucleicos. De estas reacciones, las que afectan al DNA son las de mayor importancia para las células, ya que el DNA alterado no se puede replicar, lo que supone el bloqueo de la división y finalmente la muerte celular. Se trata pues de agentes citotoxicos, especialmente para las células en proliferación, siendo la fase S la mas sensible. Como fármacos antiproliferativos, su principal indicación es la quimioterapia antitumoral, estando su margen terapéutico limitado precisamente por sus efectos de inmunosupresión y mielotoxicidad. El representante cásico de este grupo es las ciclofosfamida, usada como antitumoral y, a dosis menores, como inmunosupresor. Su acción es compleja, ya que, cuando se administra antes que el antígeno, puede actuar sobre la inmunidad celular limitando el efecto supresor en mayor medida que el efector, con lo que respuestas como la hipersensibilidad retardada se pueden ver potenciadas.

4.2. Antimetabolitos del acido fólico

Son análogos estructurales del acido fólico, con el que compiten como sustratos de la dihidrofolatoreductasa, bloqueando la producción de tetrahidrofolato, que es un cofactor necesario en las reacciones de transferencia de carbono. La inhibición de estas reacciones de transferencia impide la sintesi de bases puricas y de timina, bloqueando así la replicación del DNA.

Las células en fase mitótica son las mas sensibles a estas sustancias cititoxicas, de las cuales el metotrexano en un ejemplo clásico usado como antitumoral y como agente inmunosupresor, el metotrexano suprime las respuestas humoral y celular y se ha utilizado para controlar las repuestas tipo GVHR y en el tratamiento de la artrtis reumatoide.

4.3. Inhibidores De La Síntesis De Nucleótidos

El linfocito necesita sintetizar DNA en la fase S del ciclo celular para su proliferación y expansión clonal. Para ello es necesaria la aportación de nucleótidos de purinas y pirimidinas. Hay fármacos que inhiben la síntesis de estos nucleótidos y se les clasifica en:

a) Inhibidores de la síntesis de purinas: Azatioprina, Micofenolato mofetil y Mizoribina.

b) Inhibidores de la síntesis de pirimidinas: Brequinar, Leflunomida y Malonotritilamidas

El aporte de nucleótidos se lleva a cabo por dos vías: la de novo y la alternativa o de ahorro. En la síntesis de novo de las purinas interviene, entre otras, una enzima llamada adenosin deaminasa (ADA) y en la vía alternativa la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HGTPRT). Observaciones en pacientes con anomalías congénitas del metabolismo han demostrado que aquellos con déficit de ADA tienen un defecto en la función de los linfocitos T y B, mientras que los que tienen un déficit de HGPRT no presentan alteración de la función de estas células. Estos datos sugieren que la síntesis de novo de purinas es fundamental en la proliferación linfocitaria.

En la vía de novo, las purinas se sintetizan a partir del 5P-ribosa que tras una serie de pasos intermedios forma Inosin monofosfato (IMP). El IMP es catalizado a Adenosin monofosfato (AMP) y Guanosin monofosfato (GMP) que tras nueva fosforilación se convierte en la forma difosfato (GDP) y a

partir de él se generan dos vías: Deoxiguanosin di (dGDP) y trifosfato (dGTP) y Guanosin trifosfato (GTP) que son utilizados en la síntesis de novo de DNA y RNA, respectivamente. La enzima Inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) cataliza el paso de IMP a GMP y una transaminasa el de IMP a AMP.

La vía alternativa se lleva a cabo por la recuperación de bases nitrogenadas del catabolismo del DNA.

4.3.1. Micofenolato mofetil

Es un ester del ácido micofenólico obtenido de distintas especies del penicillium. Actúa como profármaco hasta que se convierte en ácido micofenólico por un proceso de desesterificación llevado a cabo en el estómago, intestino delgado y probablemente en el hígado. Circula en el plasma unido a la albúmina y su biodisponibilidad es del 94%.

El ácido micofenólico actúa inhibiendo la IMPDH en la vía de novo de síntesis de purinas. La mayoría de las células utilizan las dos vías de síntesis de las purinas, pero los linfocitos y monocitos usan la vía de novo

y ello da un carácter selectivo como inmunosupresor al micofenolato mofetil.

En resumen, el micofenolato mofetil inhibe la proliferación y expansión clonal de los linfocitos T y B y monocitos. Además, inhibe la expresión de moléculas de adhesión en los linfocitos afectando su unión a las células endoteliales.

4.4. Corticosteroides:

Los glucocorticoides naturales poseen efectos inmunosupresores, debido a una diversidad de mecanismos.

Causan linfólisis (no en humanos), alteran la recirculación linfocitaria (secuestro extravascular de linfocitos y disminución de los mismos en órganos linfoides secundarios); inhiben activación de las células T, por bloqueo de la producción de IL-2; inhiben la secreción de monocinas coestimuladoras (IL=1); interfieren en la presentación de antígenos.; poseen acción antiinflamatoria.

La síntesis química ha conseguido esteroides con propiedades farmacológicas superiores a las hormonas naturales. La prednisona y sus derivados son corticoides sintéticos ampliamente usados en el control de reacciones inmunitarias, especialmente aquellas que cursan con importantes componentes inflamatorios ¿enfermedades autoinmunes, reacciones alérgicas?, así como en el control de rechazo de trasplantes. La prednisona se administra por vía oral, y su derivado la prednisolona por vía intravenosa.

4.5. Inhibidores de señales de activación

Figuran en este grupo agentes que suprimen la activación de los linfocitos T de forma selectiva, sin mielotoxicidad ni efectos colaterales sobre la inmunidad innata.

4.5.1. La Ciclosporina A.

Se obtiene a partir del hongo Hypocladium inflatum y se introdujo como inmunosupresor a principio de la década de los 80. Desde que Borel y cols. reportaran su actividad inmunosupresora, en el año 1976, ha sido ampliamente utilizada en el tratamiento del rechazo a trasplantes y enfermedad injerto vs huésped. Posteriormente se introdujo como droga modificadora de la evolución de diferentes enfermedades reumatológicas, como en la AR, nefritis lúpica membranosa, esclerodermia difusa, vasculitis como la granulomatosis de Wegener y la enfermedad de Kawasaki refractaria.

Mecanismo de acción: Recordemos que existen múltiples vías de señalización, las cuales convergen en los LT con el fin de generar factores de transcripción que estimulen la expresión de varios genes. La vía calcio-calcineurina activa al factor NF-AT y las vías Ras y Rac generan los dos componentes de AP-1. Se conoce menos respecto al nexo de unión entre las señales emitidas por el TCR y la activación de NFkB. La proteína kinasa C (PKC) tiene una función importante en la activación del LT, pero no está claro qué factores de transcripción induce. Estos factores de transcripción actúan de forma coordinada para regular la expresión génica.

Más específicamente, la activación del TCR con un antígeno específico induce la elevación de la concentración intracelular de Ca+2, con la consecuente activación de la Calmodulina. Ésta interactúa con la Calcineurina (CnA), liberando el dominio autoinhibitorio de CnA,

desencadenando su acción como fosfatasa. CnA desfosforila los miembros de la familia NF-AT, permitiendo la traslocación al núcleo celular, activando la transcripción y expresión de genes, como los de la IL-2, 3, 4, INF- , TNF- y CD40-ligando.γ α

Los primeros estudios biológicos revelaron que la CsA inhibía la activación de los LT, bloqueando la transcripción de distintas citoquinas, como la IL-2 y 4. Posteriormente se logró evidenciar que, para lograrlo, la CsA se une con alta afinidad a las ciclofilinas citoplasmáticas, especialmente a la ciclofilina A (la más abundante de las presentes en los LT), asociándose el complejo CsA-ciclofilina con otra proteína citosólica, la Calcineurina. Ésta es constituida por dos subunidades, una catalítica (calcineurina A, CnA) y una regulatoria (calcineurina B, CnB), siendo rigurosamente regulada por el complejo Ca+2-Calmodulina.

Es así como el complejo ciclofilina-CsA se une directamente a la CnA, inhibiendo la desfosforilación de NF-AT, con la consecuente inhibición de la expresión de estas citoquinas.

Como ya se mencionó, la transcripción del gen de la IL-2 requiere la interacción cooperativa de varios factores de transcripción, incluyendo AP-1 y NFkB, además del NF-AT, lo que implica la existencia de otros blancos de acción de CsA. Actualmente existe evidencia que avala el bloqueo ejercido por esta droga sobre p38 y JNK (pertenecientes a la vía de las MAP-kinasas), las que en conjunto con ERK determinan la activación de AP-1.(64)

La ciclosporina A, administrable por vía oral, se ha convertido en uno de los agentes mas utilizados en los regímenes de inmunosupresión para controlar el rechazo de trasplantes alogénicos. Sin embargo, su margen terapéutico viene limitado por su nefrotoxicidad.

4.5.2. El compuesto denominado FK506 (TACROLIMUS).

Es un antibiótico macrólido aislado del hongo Streptomyces tsukabaensis. Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP12, que al igual que la ciclofilina es una rotamasa que pertenece a la familia de las FKBP. Está formada por siete miembros: FKBP12, FKBP12,6, FKBP13, FKBP25, FKBPr38, FKBP51 y FKBP52 (también conocida como HSP56, FKBP59, p59 o HSP59). Todos tienen capacidad de unión con tacrolimus, excepto FKBPr38 que se le incluye en el grupo por la similitud de sus secuencias con el resto de los componentes de la familia FKBP.

Estructuralmente, tacrolimus posee dos dominios, uno de unión a su receptor y otro efector que interactúa con la calcineurina.

Mecanismo de acción de Tacrolimus:

1.- Inhibe la calcineurina. Esto origina dos efectos: Bloqueo de la defosforilación de NF-AT y su translocación al núcleo; y bloqueo del factor de transcripción jun.

2.- Bloquea la translocación al núcleo de NF-kB.

3.- Inhibe factores de transcripción (NUR77 y MEF2) que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado.

4.- Disminuye la actividad del AMPc dependiente de la protein kinasa A y del AMPc sensible a proteínas de unión (CREB). Estos efectos pueden ser los responsables de sus acciones diabetógena y nefrotóxica.

5.- Se une a la proteína de estrés HSP56 y aumenta la afinidad de los receptores de los corticoides.

4.5.3. Rapamicina

Es un macrólido lipofílico obtenido del Streptomices higroscopicus que produce inmunosupresión por diferentes mecanismos. Su receptor intracelular es el mismo que el de tacrolimus, o sea la familia de enzimas FKBP. Cuando la rapamicina se une a su receptor, conserva su estructura tridimensional de forma casi idéntica a su estado cristalino libre; todo lo contrario de lo que ocurre con tacrolimus. La rapamicina

posee dos dominios, uno de unión que media la interacción con FKBP y otro que interactúa con la enzima TOR.

Tacrolimus inhibe señales calcio-dependientes y la rapamicina señales calcio-dependientes e independientes. El complejo rapamicina-FKBP actúa sobre la proteína TOR que interviene en la señal de transducción que coordina los elementos nutrientes necesarios de la célula para que su división progrese de la fase G1 a S. El tratamiento con rapamicina o la deprivación de estos nutrientes celulares produce una reducción aguda en la iniciación de la transducción, un acúmulo de glucógeno y un aumento de tamaño de las vacuolas.

La acción de la rapamicina afecta a acontecimientos bioquímicos en los periodos medio y final de G1 y aunque todavía queda mucho por conocer de su mecanismo de acción, sabemos que tiene los efectos siguientes:

1.- Inhibe un enzima de 70 kDa llamada S6 kinasa (p70S6k) que está implicada en procesos importantes del ciclo de división de la célula.

2.- Inhibe la actividad kinasa de cdk4-ciclina D y de los complejos cdk2-ciclina E.

3.- Bloquea la transcripción de Bcl-2, que es una proteína que protege a las células de la apoptosis.

4.- Previene el efecto inhibidor de CD28 (segunda señal) sobre la transcripción de IkB-a y ello produce la inhibición de la translocación del factor de transcripción c-rel que estimula de forma sostenida la expresión del gen de IL-2.

4.5.4. Deoxispergualina

Es un inmunosupresor obtenido del filtrado de cultivos de Bacillus laterosporus. Es hidrosoluble pero su absorción intestinal es muy pobre y por ello se administra por vía intravenosa. Su mecanismo de acción es:

1.- En el citoplasma NF-kB está unido a su inhibidor IkB, del que se separa por la acción de determinados estímulos que permiten la activación de NF-kB y su translocación al núcleo a través de la proteína del estrés HSP 70. La deoxispergualina bloquea la disponibilidad de esta proteína y consecuentemente que NF-kB sea translocado al núcleo, con lo que se inhibe la transcripción de citocinas (cadena a del receptor de IL-2, factor de necrosis tumoral, IL-6 e IL-8).

2.- Actúa, también, en la célula presentadora de antígenos. La proteína HSP 70 juega un papel importante en el procesamiento del antígeno por la célula presentadora de antígenos. Al ser inhibida por la deoxispergualina se reduce la expresión de moléculas del CMH.

3.- El factor de transcripción NF-kB estimula la expresión del gen de la cadena ligera k de las inmunoglobulinas en los linfocitos B.

Si es inhibida su translocación al núcleo, la inmunidad humoral queda afectada.

4.6. Inmunosupresión por anticuerpos.

El suero antilinfocitario o ALS, se obtiene de animales hiperinmunizados con antígenos linfocitarios de otra especie. Tanto el ALS como su fracción de inmunoglobulinas (ALG), son agentes inmunosupresores, cuyo mecanismo de acción se basa en la citotoxicidad de los anticuerpos anti-linfocito para los linfocitos circulantes, ya que los anticuerpos no son eficaces sobre las células albergadas en el tejido linfoide. Como la mayor parte de los linfocitos recirculantes son células T, estos agentes causan una progresiva reducción del número de células en áreas timodepedientes de los ganglios y otros órganos linfoides periféricos. Los mismos efectos se obtienen con el suero antitimocitos. Los tratamientos con estos sueros suprimen las respuestas de hipersensibilidad retardada y de contacto y también el rechazo de aloinjertos. Sin embargo, en la practica, los tratamientos se ven limitados por inconvenientes: la inmunosupresión es inespecífica y no selectiva, ya que la toxicidad afecta a todas las subpoblaciones linfoides; y los tratamientos pierden efectividad con el tiempo, ya que el sujeto tratado llega a producir anticuerpos contra las inmunoglobulinas xenogenicas, lo que acorta sensiblemente su vida media en el plasma.

La introducción de los anticuerpos monoclonales ha abierto nuevas posibilidades, se ha ensayado experimentalmente anticuerpos dirigidos

frente a determinadas moléculas funcionalmente importantes en la superficie linfocitaria, como CD3, CD4, CD8, integrinas, moléculas del MHC de clase II, receptores para citocinas coestimuladoras y el propio TcR. Se sabe que el anticuerpo monoclonal OKT3 dirigido frente a CD3, tiene un patrón de acción bifásico: inicialmente su interacción con CD3 activa las células T, con producción de citocinas TNF, IFN-gamma, IL-2; posteriormente hay una disminución progresiva de células T, con el consiguiente efecto inmunosupresor. La liberación inicial de citocinas es responsable de efectos colaterales, como fiebre, vómitos, diarrea y, en casos mas graves, edema pulmonar.

Algunos de estos tratamiento tienen la ventaja de no basarse necesariamente en la disminución de linfocitos por citotoxicidad: así, en modelos experimentales , la administración de anti CD4 simultanea a la practica de un aloinjerto es capaz de inducir un estado de tolerancia especifica que persiste una vez que los anticuerpos anti CD4 han desaparecido de la circulación, sin que se vea afectada la capacidad de respuesta frente a otros antígenos.

En lo que se refiere a la eliminación acelerada de las inmunoglobulinas xenogenicas ¿los anticuerpos se obtienen, generalmente de un ratón?, se han desarrollado procedimientos de humanización que reducen notablemente su inmunogenicidad, obviando así este problema.

4.7. Citocinas supresoras:

El descubrimiento de citocinas que, en su espectreo de acciones inmunorreguladoras, son preferentemenete supresoras, ha impulsado investigaciones encaminadas a su potencial terapéutico. Uno de los candidatos es IL*10, producida por células TH2 y también por otros tipos celulares, como los macrófagos; esta citocina inhibe la producción de IL-1, TNF e IL-6, lo que determina la ausencia de señales coestimuladoras y, consecuentemente, el bloqueo de la activación de células T y de la liberación de Il-2. Sin embargo, el pleitropismo que caracteriza al espectro de acción de las citocinas, in vivo, supone, en principio, una limitación en las aplicaciones clínicas.

INMUNOPOTENCIACIÓNLos estudios sobre la producción de anticuerpos hicieron observar que ciertas asociaciones de antígenos podrían aumentar la respuesta de anticuerpos. Se descubrió que los cobayos infectados con tuberculosis producían mas anticuerpos a determinados antígenos que os animales no infectados. Este fenómeno se aplico al desarrollo de vacunas mixtas, y la potenciación de la respuesta anticuerpo se dio en llamar acción adyuvante.

Metchnikoff (1901) fue uno de los primeros investigadores en demostrar que la infección debida a unos gérmenes podía aumentar la resistencia a infección por otros.

Hayo dos grupos de agentes capaces de potenciar mecanismos inmunitarios, de forma no especifica: agentes exógenos, muchos de ellos productos o componentes de microorganismos; y agentes endógenos, esto es, mediadores producidos por las propias células del sistema inmunitario.

Clásicamente, los agentes exógenos usados como inmunopotenciadores se denominaron coadyuvantes de la respuesta inmune (“adjuvants”), y se definieron por su capacidad para incrementar las respuestas especificas (de anticuerpos o inmunidad celular) frente a antígenos no relacionados con ellos, en los individuos inmunizados con mezclas de antígeno + coadyuvante. La acción de los coadyuvantes es inespecífica, aunque si se administra junto a un antígeno, la respuesta frente a este se vera potenciada. De hecho, muchos de estos agentes pueden ejercer efectos inmunopotenciadores con independencia de la administración den antígeno; los efectos son comprobables estudiando la respuesta especifica frente a antígenos de prueba, administrados en sitios anatómicamente distintos a los del coadyuvante e incluso separados por un intervalo temporal. Para estos agentes se ha establecido el término coadyuvantes sistémicos de la inmunidad. Un efecto importante de los coadyuvantes sistémicos es el incremento inespecífico de la resistencia frente a microorganismos patógenos.

La mayoría de coadyuvantes sistémicos tienen varias dianas de acción y sus efectos son multiples, muchas veces de sentidos contrarios: un tipo de respuesta (anticuerpos) puede verse potenciado, y otro (inmunidad celular) puede verse suprimido. Incluso una misma respuesta puede verse potenciada o suprimida dependiendo de la dosis que se administre del agente, la vía o el intervalo de tiempo transcurrido entre la administración de un agente y la del antígeno de prueba. Para expresar esto, se utiliza el término: Agentes modificadores de la respuesta biológica o BRM, que expresa el espectro de actividades que pueden tener estos agentes.

Las principales indicaciones de uso clínico de BRM son.

Como componentes de vacunas, para incrementar la eficacia inmunogena de los antígenos vacunales.

En la inmunoterapia no especifica de determinadas enfermedades tumorales Para restaurar la inmunidad en sujetos inmunosuprimidos por diversas

causas (tratamientos antitumorales)

Los mecanismos de acción son diversos, aunque hay algunos comunes a la mayoría de estos agentes:

Facilitación de la captación del antígeno por las células presentadoras, (vehiculizacion apropiada)

Estimulación de la secreción de citocinas por macrofagos y linfocitos. Citocinas como IL-1 o TNF-alfa activan el endotelio vascular, lo que determina la unión de leucocitos previa a su salida del compartimiento vascular; la administración de BRM generalmente incrementa el trafico linfocitario en los órganos linfoides periféricos. Otras citocinas son coestimuladoras y favorecen las respuestas frente a los antígenos que durante ese tiempo entren en contacto con los linfocitos, o la actividad de células inespecíficas como las NK.

Ya sea por el efecto directo sobre las células implicadas (macrófagos), o mediante el estimulo de la liberación de citocinas, muchos BRM incrementan mecanismos de la inmunidad innata, lo que se puede poner de manifiesto por un incremento de la resistencia frente a la primoinfeccion por microorganismos patógenos.

1. BRM EXÓGENOS O COADYUVANTES

Los primeros coadyuvantes se establecieron como consecuencia de las observaciones que relacionaban la inducción de reacciones inflamatorias con la potenciación e las respuestas de anticuerpos frente a antígenos concretos.

1.1. Coadyuvantes de Freund:

Coadyuvante completo de freund o FCA se diseño con una mezcla que incluía:

Una suspensión de Micobacterium tuberculosis muertas por calor. Un vehículo oleoso constituido por aceite mineral Bayol y 15

partes de un agente emulgente llamado Arlacel A.

El antígeno inmunizante se incorpora al FCA; generalmente el antígeno está en vehículo acuoso, formando una emulsión (inestable) con

volúmenes iguales de antígeno y FCA, que se administra en animales de experimentación por vía subcutánea o intraperitoneal. El vehículo oleoso del FCA, sin micobacterias es también un coadyuvante denominado FIA.

Tanto el FCA y el FIA causan fuertes reacciones inflamatorias, que dado que el componente mineral no es biodegradable, se cronifican y originan granulomas. La formación de granulomas es parte del mecanismo de acción coadyuvante, por constituir una mejoría en la disponibilidad el antígeno para su captación por las células presentadoras de antígenos. La formación de granulomas los hace inaceptables en humanos.

1.2. Hidroxido de aluminio:

La inmunogenicidad de los antígenos proteicos aumenta cuando se administran adsorbidos sobre precipitados de hidróxido de aluminio (alumbre). Este coadyuvante se utiliza en la formulación de vacunas de toxoides bacterianos para su uso en humanos (difteria, tétanos).

1.3. BCG y otras bacterias:

Las siglas BCG (bacilo de calmette y Guérin) designan una cepa de Mycobacterium bovis, atenuada por pases repetidos en medios con bilis. Aunque inicialmente destinada a la vacunación antituberculosa, esta bacteria es un BRM o coadyuvante sistémico, ya que ejerce inmunopotenciacion sin necesidad de incorporarle físicamente el antígenos de prueba.

Los individuos tratados con BCG ven incrementada, durante cierto tiempo, su capacidad general de realizar respuestas de anticuerpos y de inmunidad celular.

Otras bacterias han demostrado poseer actividad BRM es destacar el caso de Propionibacterium acnés (Corinebacterium), descrito como potente estimulador del sistema fagocitico-mononuclear y de las respuestas de anticuerpos.

1.4. Muramil Dipeptido

La búsqueda de fracciones responsables de la actividad BRM de las bacterias gran positivas se centro pronto en componentes de su pared y, concretamente en la mureina, encontrándose que la fracción mínima de mureina con actividad BRM era el muramil –dipeptido o MDP, que induce inflamación local, estimula los macrófagos y potencia las respuestas de

anticuerpos y de inmunidad celular; la producción de citocinas por las células estimuladas, especialmente macrófagos, es crucial para desencadenar estos efectos. Sin embargo, esta molécula presenta efectos colaterales indeseables, principalmente pirogenicidad y somnolencia, muy posiblemente mediados por la liberación de monocinas proinflamatorias (IL-1).

1.5. Dimicolato de trehalosa

Factor cordón, factor de virulencia de Mycobacterium tuberculosis, componente de la pared, químicamente es el dimicolato de un disacárido de glucosa, incrementa la resistencia a la infección en animales, es sinérgico con la actividad BRM del lípido A.

1.6. LPS y derivados

El lipopolisacarido de las bacterias gran negativas(LPS), consta de tres partes bien diferenciadas el lipido A, parte hidrófoba, insertada entre los fosfolipidos de la membrana externa ; el antígeno R llamado núcleo o core; y el antígeno O, que constituye la parte mas externa de la molécula. El LPS reúne diversidad de acciones biológicas:

Es un antígeno timodependiente, de especificidad (antígeno O), compartidos (Antígeno R y lípido A).

Es una toxina, capaz de desestabilizar los lisosomas y de activar la vía alternativa del complemento; se efecto mas peligroso,, in vivo, es la inducción de Shock toxico. Su actividad reside en el lípido A.

Posee actividad BRM, que reside en el lípido A. El LPS estimula a los macrófagos, incrementando la fagocitosis y la secreción de monocinas (IL-1). Además el LPS es mitogeno y no activador policlonal para las células b. Esto explica su efecto modulador sobre la respuesta de anticuerpos.

1.7. Polisacáridos: Sulfato de dextrano,

El dextrano es un polímero extracelular producido por Leuconostoc mesenteroides y otras bacterias. Es un mitógeno de las células B; estimula los macrófagos y modula la actividad tanto celular como humoral.

1.8. Derivados imidazolicos: levamisol, isoprinosina y cimetidina:

El levamisol considerado como agente antihelmíntico, se descubro que determina elevaciones de cGMP, favoreciendo así la respuesta linfoproliferativa inducida por mitogenos, estimulando la fagocitosis por macrófagos y neutrofilos.

La isoprinosina; es mas activa en la estimulación de macrófagos, células NK y linfocitos T; además, posee actividad antiviral, a dosis altas, considerándose como BRM.

La cimetidina, inhibe la secreción acida gástrica por bloqueo de los receptores H2, en enfermos con ulceras gastroduodenales, estimula macrófagos, células T y a través de la estimulación de las células TH, potencia la respuesta de anticuerpos.

1.9. Liposomas

Dispersión de lípidos con cabezas polares en el agua, esféricos, con bicapalipidica, atrapan en su interior agua, antígenos en membrana o internos, incrementando así la inmunogenicidad, facilitando la captación de antígenos por las células presentadoras.

2. BRM ENDÓGENOS:

Las citocinas regulan los mecanismos inmunitarios. Son mediadores pleitropicos, una misma molécula es capaz de ejercer un amplio espectro e acciones sobre distintas células.

Citocinas clonadas, obtenidas por DNA recombinante, facilitando su producción y su utilización como fármacos, sin embrago sus actividades generan efectos colaterales, y su vida media breve limita su utilización practica. Dentro de estos tenemos a los interferones, IL-2, citocinas hematopoyéticas, etc.

3. FACTOR TRANSFERENCIA.

Son completamente naturales y no son vitaminas, no son minerales, no son hierbas. Son elementos inmunológicos vitales que nos llegan directamente de la madre naturaleza. Cuando una madre amamanta a su hijo, le transfiere su inmunidad al bebé toda la información que su sistema inmunológico ha obtenido a lo largo de su vida. Este proceso comienza con la primera leche, denominada calostro. La más valiosa de las "armas inmunológicas" que contiene el calostro son los factores de transferencia. Los científicos han identificado los factores de transferencia como una parte vital de la habilidad

de nuestro sistema inmunológico para enfrentarse con amenazas externas. Los factores de transferencia tienen tres funciones principales:reconocer, responder, recordar.

Los factores de transferencia se han logrado purificar, son obtenidos del calostro, y se han probado individualmente y se encontró que elevaba la actividad de las células natural killer en un 103 por ciento sobre los valores base. Cuando el factor de transferencia fue combinado con una serie de factores tímicos, los beta-glucanos de fuentes múltiples, Acemanano e IP6, el resultado fue un incremento sinergístico de la actividad de las células natural killer del 248 por ciento sobre los valores base. Esta combinación de factor de transferencia calostral, factores tímicos y extractos de polisacáridos biológicamente activos fue encontrada ser el producto más activo probado hasta la fecha.

Las células inmunes pueden ser separadas en diferentes clases de células. Si una sustancia produce respuestas diferentes de células inmunes, esto indica que la sustancia es un modulador inmune en vez de un supresor estricto puede conducir al cansancio excesivo del sistema inmune y la supresión inmune estricta puede conducir al compromiso inmune y la ineficacia. Los factoes de transferencia y la combinación citada anteriormente del factor de transferencia ambas actúan como moduladores inmunes y no solamente como estimuladores inmunes. El producto de combinación también retuvo un efecto modulatorio inmune en vez de un efecto estimulatorio inmune estricto. Esto indica el papel dominante del factor de transferencia en el producto de combinación.

Estos hechos dan a conocer el potencial de apoyo que da una nutrición aumentada para el funcionamiento óptimo de un sistema inmune.

Los factores de transferencia son pequeños pépticos, compuestos de 40 aminoácidos que almacenan toda experiencia del sistema inmunológico. Estos Aminoácidos funcionan igual que las veintiséis letras del alfabeto. Cuando ellos entran en contacto con un germen, ellos almacenan las características de ese germen en particular cambiando la secuencia de los aminoácidos.

Los factores de transferencia son la inteligencia del sistema inmunológico. Ellos son vitales en el desarrollo de estrategias del sistema inmunológico en contra de la enfermedad y los gérmenes invasores. Los factores de transferencia almacenan "fotografías químicas" de virus, bacterias, hongos y parásitos.

Esta información es transferida a varias células (LT) dentro del sistema inmunológico. Los factores de transferencia también movilizan a las células

"asesinas naturales" (Natural Killer). Además ciertos componentes de los factores de transferencia modulan al sistema inmunológico para mantener el sistema inmune sin atacar el cuerpo y provocar enfermedades autoinmunes, tales como Artritis Reumatoide, Lupus, Diabetes, y otros numerosos padecimientos.

Los factores de transferencia educan nuestro sistema inmunológico acerca de los gérmenes antes que ellos invadan el cuerpo, proveyéndonos de una ventaja sobre los invasores

Los científicos han descubierto que ciertos animales (mamíferos) presentan una correlación exacta con los factores de transferencia humanos. Los animales que viven de alguna forma "salvaje" están más expuestos a una amplia variedad de gérmenes y tienen un sistema inmunológico más poderoso y efectivo.

Los investigadores han encontrado un medio para extraer estos factores de transferencia del calostro en la primer leche, que sirven para fortalecer el sistema inmune de los animales recién nacidos. Generalmente, los animales recién nacidos que no reciben "los factores de transferencia" de la madre mueren muy pronto después de nacer. Cuando consumimos estos factores de transferencia, recibimos el conocimiento del poderoso sistema inmunológico de los animales. Nosotros recibimos sus inductores que permiten a nuestro sistema inmunológico generar una respuesta poderosa para el cáncer y los invasores.

BIBLIOGRAFÍA

BUZON, E,. 2003, “Inmunosupresión”, Rev. Enfermería cardiovascular, hospital universitario de Bellvitge-Barcelona.

DÍAZ C,. “Mecanismo de acción de los fármacos inmunosupresores”. Rev. Chilena de reumatología 2008, 24(2): pag 73-88.

MARISCAL O,. “Farmacología de la inmunosupresión”. Rev. Clínicas urológicas de la Complutense, vol. 7; pag 123-137. UCM, Madrid, 1999.

ABBAS A, LICHTMAN A, POBER J,.2002; “Inmunologia celular y molecular”. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Cuarta Edición; Madrid España.

PLAYFAIR J. H., “Inmunología en esquemas”, Edit: CTM Servicios Bibliográficos S.A. 6ª edición. Londres-Inglaterra.