Inmunopatogénesis de la Inmunopatogénesis de la Infección por VIHInfección por VIH

Dr. José Antonio Ortega MartellDr. José Antonio Ortega Martell

Hospital del Niño DIFHospital del Niño DIF

Pachuca, HidalgoPachuca, Hidalgo

Epidemia MundialEpidemia Mundial

ONU (SIDA)ONU (SIDA) 43 millones de infectados43 millones de infectados

MéxicoMéxico Diciembre 2005Diciembre 2005

102,575 pacientes 83% = hombres102,575 pacientes 83% = hombres

30,000 pacientes en Tx activo (Sector Salud)30,000 pacientes en Tx activo (Sector Salud)

Contagio:Contagio: Sexual (92%), Transfusión (3%), Drogas (0.7%)Sexual (92%), Transfusión (3%), Drogas (0.7%)

SIDA en MéxicoSIDA en México

Casos por Casos por estadosestados

20052005

Epidemia MundialEpidemia Mundial

Epidemia MundialEpidemia Mundial

clinicaloptions.com/hiv

Update From the 2006 International AIDS Conference

North Africa and Middle EastNorth Africa and Middle East440,000440,000

SubSub--Saharan AfricaSaharan Africa24.5 million24.5 million

Eastern Europe and Eastern Europe and Central AsiaCentral Asia

1.4 million1.4 million

OceaniaOceania78,00078,000

North AmericaNorth America1.3 million1.3 million

CaribbeanCaribbean330,000330,000

Southern and Southern and SouthestSouthest AsiaAsia

7.6 million7.6 million

Latin AmericaLatin America1.6 million1.6 million

UNAIDS, 2006. Available at: http://www.unaids.org.

Western/Western/Central EuropeCentral Europe

720,000720,000

Adults and Children Estimated to Be Living With HIV, 2005

East AsiaEast Asia680,000680,000

HistoriaHistoria

1959, Rep. Democrática del Congo1959, Rep. Democrática del Congo RetrospectivamenteRetrospectivamente Muestra de sangre, paciente ….. HIV-1Muestra de sangre, paciente ….. HIV-1

1979 – 1981, Los Ángeles y Nueva York1979 – 1981, Los Ángeles y Nueva York Hombres homosexualesHombres homosexuales Neumonía, Cáncer, linfopeniaNeumonía, Cáncer, linfopenia

1982, EUA1982, EUA SIDA : infecciones oportunistas, Neumonía SIDA : infecciones oportunistas, Neumonía

por Pneumocystis, Sarcoma de Kaposipor Pneumocystis, Sarcoma de Kaposi

HistoriaHistoria

1983 : Descubrimiento del Virus1983 : Descubrimiento del Virus HTLV-III / LAV (virus linfotrópico de células T HTLV-III / LAV (virus linfotrópico de células T

humanas asociado a linfadenopatía)humanas asociado a linfadenopatía)

HIV (Virus de inmunodeficiencia humana)HIV (Virus de inmunodeficiencia humana)

Controversia Gallo / MontagnierControversia Gallo / Montagnier

1999 : Descubrimiento del origen1999 : Descubrimiento del origen Mutación de Virus simiano Mutación de Virus simiano

Chimpancés de África ecuatorial occidentalChimpancés de África ecuatorial occidental

Cazadores, TribusCazadores, Tribus

Prof. Luc MontagnierProf. Luc Montagnier

Instituto PasteurInstituto Pasteur Paris, FranciaParis, Francia

Prof. Robert GalloProf. Robert Gallo

HTLV-1, HTLV-2, HTLV-3HTLV-1, HTLV-2, HTLV-3

Baltimore, EUABaltimore, EUA

Descubrimiento del VIHDescubrimiento del VIH

Tipos de VIHTipos de VIH

Tipo 1Tipo 1 (HIV – 1)(HIV – 1) Procede del SIV del ChimpancéProcede del SIV del Chimpancé

Es el más comúnEs el más común

Subtipos A - NSubtipos A - N

Tipo 2Tipo 2 (HIV – 2)(HIV – 2) Procede del SIV del MangabeyProcede del SIV del Mangabey

Menos frecuente (África) Menos frecuente (África)

Distribución de subtipos de HIV-1Distribución de subtipos de HIV-1

Estructura del VIHEstructura del VIH

Organización genética del HIV-1Organización genética del HIV-1

Gen gagGen gag : Proteínas estructurales : Proteínas estructurales p18p18 p24p24 p7 / p9p7 / p9

Gen polGen pol : Enzimas : Enzimas p66/55 = transcriptasa reversap66/55 = transcriptasa reversa p31 = integrasap31 = integrasa p10 = proteasap10 = proteasa

Organización genética del HIV-1Organización genética del HIV-1

Gen envGen env : Proteínas de la envoltura : Proteínas de la envoltura

gp 160 = precursorgp 160 = precursor

gp 120 = extracelulargp 120 = extracelular

gp 41 = transmembranalgp 41 = transmembranal

Gen nefGen nef : Regulación de replicación : Regulación de replicación

Gen LTRGen LTR : Secuencias terminales : Secuencias terminales

Virus y células CD4Virus y células CD4++

Linfocitos ThLinfocitos Th

Macrófagos Macrófagos (CPA)(CPA)

Unión gp120 a CD4Unión gp120 a CD4

gp 120gp 120

CD4CD4

CCR5CCR5

CXCR4CXCR4

gp 41gp 41

Co Receptores para HIVCo Receptores para HIV

Desprendimiento de gp 120Desprendimiento de gp 120

Inserción de gp 41Inserción de gp 41

HR1HR1

HR2HR2

Fusión ViralFusión Viral

Ciclo Vital del HIVCiclo Vital del HIV

Entrada del VIH

Transcriptasa reversa

Integra a DNA

Transcripción

Traducción

Proteasa

Ciclo vital del HIVCiclo vital del HIV

Respuesta contra el HIVRespuesta contra el HIV

CD8

Respuesta contra el HIVRespuesta contra el HIV

Respuesta contra el HIVRespuesta contra el HIV

InmunopatogénesisInmunopatogénesis

HIV estimula respuesta excesiva pero HIV estimula respuesta excesiva pero

insuficiente insuficiente (Th2)(Th2)

Buena respuesta Buena respuesta Th1Th1 = no infección = no infección

Linfocitos Linfocitos TcTc pueden destruir al virus o pueden destruir al virus o

al sistema inmunológico al sistema inmunológico (GVHD)(GVHD)

HIV requiere unión a CD4 HIV requiere unión a CD4 (gp 120)(gp 120)

pero también a CCR5 o CXCR4 pero también a CCR5 o CXCR4 (gp 41)(gp 41)

VIHVIH

GP120GP120

GP41GP41

CD4CD4

CCR5CCR5CXCR4CXCR4

Progresión de la EnfermedadProgresión de la Enfermedad

Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad

Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad

Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad

Formas de ContagioFormas de Contagio

Sexual Sexual anal, vaginalanal, vaginal

Sanguíneo Sanguíneo transfusión, agujastransfusión, agujas

Perinatal Perinatal transplacentario, transplacentario,

leche maternaleche materna

Progresión de la InfecciónProgresión de la Infección

Periodo de VentanaPeriodo de Ventana (6 – 26 semanas) (6 – 26 semanas)

Cuadro rinofaringeoCuadro rinofaringeo

Serología negativaSerología negativa

ELISA, Western BlotELISA, Western Blot

Útiles: p24 o cultivo viral o PCRÚtiles: p24 o cultivo viral o PCR

Progresión de la InfecciónProgresión de la Infección

Seropositivo asintomático Seropositivo asintomático

2 – 12 años2 – 12 años

Lucha entre HIV ~ Th1 ~ TcLucha entre HIV ~ Th1 ~ Tc

Tx antiretroviral prolongan este periodoTx antiretroviral prolongan este periodo

Decisión de agresividad del TxDecisión de agresividad del Tx

Contagio a no infectadosContagio a no infectados

Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad

SIDA SIDA (1 – 3 años) (1 – 3 años)

Infecciones oportunistasInfecciones oportunistas

NeoplasiasNeoplasias

Deterioro neurológicoDeterioro neurológico

FallecimientoFallecimiento

DiagnósticoDiagnóstico

ELISA para HIVELISA para HIV > sensibilidad (conformacional)> sensibilidad (conformacional)

Western Blot para HIVWestern Blot para HIV > especificidad (lineal)> especificidad (lineal)

Detección de p24Detección de p24 Útil en ventana pero no en asintomáticoÚtil en ventana pero no en asintomático

PCR para HIV (DNA o RNA)PCR para HIV (DNA o RNA) Muy específica (muy costosa)Muy específica (muy costosa)

ELISA para HIVELISA para HIV

Búsqueda Ab vs HIV en sangreBúsqueda Ab vs HIV en sangre

Ag de HIV fijos en placaAg de HIV fijos en placa

Unión IgG Unión IgG HIV y Ag de HIV HIV y Ag de HIV

Colorante cambia de color (enzima)Colorante cambia de color (enzima)

ELISA de Nueva generaciónELISA de Nueva generación

Western Blot para HIVWestern Blot para HIV

Recomendaciones en periodo agudoRecomendaciones en periodo agudo

Toma de muestra para Ab vs HIV :Toma de muestra para Ab vs HIV :

BasalBasal

6 semanas post exposición6 semanas post exposición

12 semanas post exposición 12 semanas post exposición

26 semanas post exposición26 semanas post exposición

Seroconversión “nunca” > 6 mesesSeroconversión “nunca” > 6 meses

PCR PCR

para para

HIVHIV

DNADNA

RT PCR (RNA)RT PCR (RNA)

Estratificación de la EnfermedadEstratificación de la Enfermedad

CD4CD4

(cels/mm(cels/mm33))

AA

AsintomáticoAsintomático

BB

Sintomático Sintomático

(No A o C)(No A o C)

CC

Indicador de Indicador de SIDASIDA

> 500 (>29%)> 500 (>29%) A1A1 B1B1 C1C1

200-499 200-499

(14-28%)(14-28%) A2A2 B2B2 C2C2

< 200 (<14%)< 200 (<14%) A3A3 B3B3 C3C3

CDC, Atlanta EUACDC, Atlanta EUA

Infecciones OportunistasInfecciones Oportunistas

Cuenta de CD4 Cuenta de CD4 200-500 cels/mm200-500 cels/mm33

TipoTipo

Neumonía neumocóccicaNeumonía neumocóccica bacterianabacteriana

TuberculosisTuberculosis pulmonar pulmonar bacterianabacteriana

Sarcoma de KaposiSarcoma de Kaposi viralviral

Herpes zosterHerpes zoster viralviral

CandidaCandida micóticamicótica

CryptosporidiumCryptosporidium parasitariaparasitaria

Leucoplaquia oralLeucoplaquia oral viralviral

CandidaCandida Orofaringea Orofaringea micóticamicótica

Candidiasis oralCandidiasis oral

Candidiasis PerinealCandidiasis Perineal

Sarcoma de KaposiSarcoma de Kaposi

Infecciones oportunistasInfecciones oportunistas

Cuenta de CD4 Cuenta de CD4 <200 cels/mm<200 cels/mm33

TipoTipo

Neumonía por Neumonía por pneumocystis cariniipneumocystis carinii

micótica (antes parasitaria)micótica (antes parasitaria)

Candida esofágicaCandida esofágica micóticamicótica

Herpes simple Herpes simple recurrente/diseminadorecurrente/diseminado

viralviral

ToxoplasmosisToxoplasmosis parasitariaparasitaria

HistoplasmosisHistoplasmosis micóticamicótica

CoccidioidomicosisCoccidioidomicosis micóticamicótica

Leucoencefalopatía Leucoencefalopatía progresiva multifocalprogresiva multifocal

viralviral

microsporidiasismicrosporidiasis parasitariaparasitaria

Tuberculosis extrapulmonarTuberculosis extrapulmonar bacterianabacteriana

Neumonía intersticialNeumonía intersticial

Hipocratismo digitalHipocratismo digital

Encefalopatía en SIDAEncefalopatía en SIDA

Calcificaciones de Calcificaciones de ganglios basalesganglios basales

Dilatación de Dilatación de ventrículosventrículos

Atrofia cerebralAtrofia cerebral

Desarrollo Desarrollo neurológico neurológico alteradoalterado

Infecciones oportunistasInfecciones oportunistas

Cuenta de CD4 Cuenta de CD4 <50 cels/mm<50 cels/mm33

TipoTipo

CitomegalovirusCitomegalovirus viralviral

Complejo deComplejo de mycobacterium aviummycobacterium avium bacterianabacteriana

SIDA en NiñosSIDA en Niños

SIDA en NiñosSIDA en Niños

Progresión:Progresión:

Muy rápida / muy lentaMuy rápida / muy lenta

Depende de función del TimoDepende de función del Timo

Diagnóstico < 18 meses de edad:Diagnóstico < 18 meses de edad:

No depender de serología (ELISA, WB)No depender de serología (ELISA, WB)

Detección de Virus (p24, Cultivo, PCR)Detección de Virus (p24, Cultivo, PCR)

Pruebas: < 48hrs, 2 sem, 6 mesesPruebas: < 48hrs, 2 sem, 6 meses

SIDA en NiñosSIDA en Niños

Transmisión perinatal:Transmisión perinatal:

Depende de carga viral materna (Depende de carga viral materna (> > 1000)1000)

Disminuye con uso de AZTDisminuye con uso de AZT

Cesárea = < riesgo de transmisiónCesárea = < riesgo de transmisión

Nuevas dudas:Nuevas dudas:

¿Lactancia materna?¿Lactancia materna?

Apego materno al HAART Apego materno al HAART

¿Lactancia materna?¿Lactancia materna?

Estratificación en NiñosEstratificación en Niños

Situación Situación InmunológicaInmunológica < 12 meses< 12 meses 1 – 5 años1 – 5 años 6 – 12 años6 – 12 años

No supresiónNo supresión >1500>1500 >1000>1000 >500>500

Supresión Supresión moderadamoderada 750 - 1499750 - 1499 500 – 1000500 – 1000 200-500200-500

Supresión Supresión gravegrave <750<750 <500<500 <200<200

Cuenta absoluta de Linfocitos CD4Cuenta absoluta de Linfocitos CD4++

Estratificación en NiñosEstratificación en Niños

Situación Situación InmunológicaInmunológica

NNNo No

síntomassíntomas

AASíntomas Síntomas

levesleves

BBSíntomas Síntomas

moderadosmoderados

CCSíntomas Síntomas

gravesgraves

No supresiónNo supresión N1N1 A1A1 B1B1 C1C1

Supresión Supresión moderadamoderada N2N2 A2A2 B2B2 C2C2

Supresión Supresión gravegrave N3N3 A3A3 B3B3 C3C3

Clasificación ClínicaClasificación Clínica

Carga ViralCarga Viral

100,000 copias / mililitro100,000 copias / mililitro

> 100,000 = iniciar Tx> 100,000 = iniciar Tx

> 55,000 en adolescentes> 55,000 en adolescentes

Objetivo del TxObjetivo del Tx

< 50 copias / mililitro< 50 copias / mililitro

TratamientoTratamiento

Inhibidores de Transcriptasa reversaInhibidores de Transcriptasa reversa

NucleósidosNucleósidos

No nucleósidosNo nucleósidos

Inhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa

HAART (Tx antiretroviral de gran actividad)HAART (Tx antiretroviral de gran actividad)

TratamientoTratamiento

Inhibidores de Transcriptasa Inhibidores de Transcriptasa ReversaReversa

NucleósidosNucleósidos Zidovudina (Retrovir, AZT, ZDV)Zidovudina (Retrovir, AZT, ZDV)

Lamivudina (Epivir, 3TC)Lamivudina (Epivir, 3TC)

Didanosina (Videx, DDI)Didanosina (Videx, DDI)

No NucleósidosNo Nucleósidos Efavirenz (Sustiva)Efavirenz (Sustiva)

Nevirapina (Viramune)Nevirapina (Viramune)

Delavirdina (Rescriptor)Delavirdina (Rescriptor)

Inhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa

NelfinavirNelfinavir (Viracept) (Viracept)

IndinavirIndinavir (Crixivan) (Crixivan)

RitonavirRitonavir (Norvir) (Norvir)

SaquinavirSaquinavir (Fortovase) (Fortovase)

AmprenavirAmprenavir (Agenerase) (Agenerase)

Opciones de tratamientoOpciones de tratamiento

2 Nucleósidos + 1 Inh proteasa2 Nucleósidos + 1 Inh proteasa

AZT + 3TC + NelfinavirAZT + 3TC + Nelfinavir

2 Nucleósidos + 1 No Nucleósido2 Nucleósidos + 1 No Nucleósido

AZT + 3TC + EfavirenzAZT + 3TC + Efavirenz

Nucleósido + No Nucl + Inh ProtNucleósido + No Nucl + Inh Prot

AZT + Efavirenz + NelfinavirAZT + Efavirenz + Nelfinavir

Prevención de PneumocystisPrevención de Pneumocystis

Trimetoprim / SulfametoxazolTrimetoprim / Sulfametoxazol 1-5 años = 1-5 años = < < 500 CD4500 CD4

6-12 años = < 200 CD46-12 años = < 200 CD4

También previene Toxoplaxma gondiiTambién previene Toxoplaxma gondii

Mycobacterium aviumMycobacterium avium ClaritromicinaClaritromicina

AzitromicinaAzitromicina

Inhibidores de la EntradaInhibidores de la Entrada

UniónUnión CCR5CCR5 CXCR4CXCR4 FusiónFusión

RsCD4RsCD4 SCH-CSCH-C AMD3100AMD3100 T20*T20*

PRO542PRO542 TAK-779TAK-779 SDF-1alfaSDF-1alfa T1249T1249

Pro-140Pro-140 AOP-RantesAOP-Rantes T-7T-7 D-PéptidosD-Péptidos

T22T22

Enfuvirtide inhibe la fusiónEnfuvirtide inhibe la fusión

T20T20

T20T20

T20T20

Enfuvirtide (FuzeonEnfuvirtide (Fuzeon®®))

¿Papel en el tratamiento?¿Papel en el tratamiento?

Pacientes con mala respuesta a Pacientes con mala respuesta a

múltiples antivirales previamentemúltiples antivirales previamente

Esperar…..pero no demasiadoEsperar…..pero no demasiado

Vacunas para el SIDAVacunas para el SIDA

Día Mundial de la Día Mundial de la

Vacuna contra el SIDAVacuna contra el SIDA

Tipos de VacunasTipos de Vacunas

PreventivasPreventivas Personas no infectadasPersonas no infectadas

Evita infecciónEvita infección

TerapTerapéuticaséuticas Personas VIH positivasPersonas VIH positivas

Disminuye progresiónDisminuye progresión

Junto con HAARTJunto con HAART

VacunasVacunas

Virus muta demasiado Virus muta demasiado (gp 120)(gp 120)

Respuesta humoral no es suficienteRespuesta humoral no es suficiente

Estimular respuesta celular Estimular respuesta celular (Tc CD8(Tc CD8++))

Sobrevivientes a contactos:Sobrevivientes a contactos: Deleción Deleción 32 en CCR532 en CCR5

Mutación en NEFMutación en NEF

Mutación en TLRMutación en TLR

Opciones de VacunasOpciones de Vacunas

Vacunas de subunidadesVacunas de subunidades Péptidos del HIV (envoltura)Péptidos del HIV (envoltura)

Vacunas de vectores recombinantesVacunas de vectores recombinantes Virus o Bacterias portadores de proteínas Virus o Bacterias portadores de proteínas

Virus Canario (ALVAC), Adenovirus 5Virus Canario (ALVAC), Adenovirus 5

Vacunas de DNAVacunas de DNA DNA “desnudo” DNA “desnudo”

Estrategias de Inducción - RefuerzoEstrategias de Inducción - Refuerzo

Estudio Fase III con RV144Estudio Fase III con RV144

Estudio de eficaciaEstudio de eficacia

Tailandia, 29 Septiembre 2003Tailandia, 29 Septiembre 2003

500 voluntarios sanos500 voluntarios sanos

InducciónInducción = ALVAC-HIV (vCP1521) = ALVAC-HIV (vCP1521)

RefuerzoRefuerzo = VaxGen 120 (AIDSVAX B/E) = VaxGen 120 (AIDSVAX B/E)

Estimula tanto la respuesta celular como Estimula tanto la respuesta celular como la respuesta humoralla respuesta humoral

¿Previene? ¿Aminora?¿Previene? ¿Aminora?

1999 – 2001 : estudios Fase I y II1999 – 2001 : estudios Fase I y II

Evaluación de T CD8Evaluación de T CD8++, T CD4, T CD4++ y Ab y Ab

No equivalente en animalesNo equivalente en animales

Aprobado por Aprobado por OMSOMS y y FDAFDA

Controversia : ¿solo mejora CD4?Controversia : ¿solo mejora CD4?

¿Efectos secundarios? ¿Seropositividad?¿Efectos secundarios? ¿Seropositividad?

Estudio Fase III con RV144Estudio Fase III con RV144

www.niaid.nih.gov/newsroom/releases/rv144.htmwww.niaid.nih.gov/newsroom/releases/rv144.htm

BibliografíaBibliografía AIDS Education & Training AIDS Education & Training

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Johns Hopkins AIDS Service Johns Hopkins AIDS Service www.hopkins-aids.eduwww.hopkins-aids.edu