1. subido a RINCONMEDICO por RIRORU aporte EXCLUSIVO hecho por RIRORU26 MAQ. INDICE-KINDT.indd I-284/29/07 9:57:53 AM

2. INMUNOLOGAde Kuby por RIRORU para RINCONMEDICO00 MAQ. PRELI-KINDT.indd i4/29/07 5:37:58 PM 3. Iconos usados en este libroPptido Receptor deCD4 MHC clase ICitocinaantignicoclula T ReceptorAnticuerpoCD3CD8 MHC clase II de citocinaTimocitoClula TH Clula TC Clula T citotxica Clula asesina naturalinmaduroClula B Clula plasmticaClula estromticaEritrocito Plaquetasde la mdula sea Neutrfilo BasfiloEosinfiloMastocitoClula dendrtica Monocito MacrfagoClula presentadora de antgeno MHC clase IMHC clase IICD8 CD4Clula TCClula propia alteradaClula B Clula TH00 MAQ. PRELI-KINDT.indd ii 4/29/07 5:38:01 PM 4. INMUNOLOGA de Kuby SEXTA EDICIN Thomas J. KindtNational Institutes of HealthRichard A. Goldsby Amherst College Barbara A. Osborne University of Massachusetts at Amherst Traduccin: Roberto Palacios Martnez Universidad Autnoma de Baja California MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOAMADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHISAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO00 MAQ. PRELI-KINDT.indd iii 4/29/07 5:38:14 PM 5. Editor sponsor: Javier de Len Fraga Correccin de estilo: Roberto Palacios Martnez Supervisor de edicin: Camilo Heras Martnez Supervisora de produccin: ngela Salas Caada Composicin y formacin: Ediciones y Recursos Tecnolgicos, S.A. de C.V. Diseo de portada: Impulso Creativo Publicidad y Diseo, S.C. NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requeri- rn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosicacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra per- sona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nue- vos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales. INMUNOLOGA de Kuby Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS 2007, respecto a la segunda edicin en espaol por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc.Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe,Delegacin lvaro ObregnC. P. 01376, Mxico, D. F.Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. nm. 736 ISBN 13: 978-970-10-6454-2 ISBN 10: 970-10-6454-2 Translated from the sixth english edition of Kuby Immunology Copyright 2007, 2003, 2000, 1997, 1994, 1992 by W.H. Freeman and Company. All Rights Reserved ISBN 13: 978-1-4292-0211-4 ISBN 10: 1-4292-0211-4 1234567890 09865432107 Impreso en MxicoPrinted in Mexico00 MAQ. PRELI-KINDT.indd iv4/29/07 5:38:25 PM 6. Comit asesor para la revisin cientfica de la edicin en espaolDra. Alicia del Toro Arreola Dr. Saturnino Muoz MartnezDoctora en Ciencias Biomdicas, Orientacin en Inmunologa,Doctor en Ciencias BiolgicasCentro Universitario de Ciencias de la Salud de la Investigador y Docente en la Seccin de InmunopatologaUniversidad de Guadalajara. Experimental e Inmunoqumica de Investigacin,Hospital Ramn y Cajal (Madrid).Dra. Susana del Toro Arreola Investigador y Docente en el Department of NutritionalDoctora en Ciencias de la Salud, Orientacin Biomdica, Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la (Japn). Universidad de Guadalajara. Investigador y Docente en el rea de Inmunologa,Profesor Investigador Titular C Facultad de Biologa, Universidad de Vigo (Pontevedra). Centro Universitario de Ciencias de la SaludMiembro de la Sociedad Espaola de Inmunologa (SEI). Universidad de Guadalajara. Dr. Pedro Ernesto Snchez HernndezDra. Trinidad Garca IglesiasDoctor en Ciencias Biomdicas con orientacin a inmunologaDoctora en InmunologaCentro Universitario de Ciencias de la Salud Centro Centro Universitario en Ciencias de la Salud de la Universitario de Ciencias Biolgicas y Agropecuarias Universidad de Guadalajara.de la Universidad de Guadalajara.Profesora de Bioqumica en el Centro Universitario de Ciencias Profesor de Inmunologa del Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.de la Salud de la Universidad de Guadalajara.Miembro de Bilogos Colegiados de Jalisco A.C.Dra. Cecilia Magdalena Guilln VargasDoctora en Inmunologa y Profesora Investigadora Titular Ade la Universidad de Guadalajara, Centro Universitario deCiencias de la Salud, Departamento de Fisiologa.Dra. Ana Molina OcaaDoctora en Ciencias BiolgicasInvestigadora y Docente en la Seccin de Inmunopatologa Experimental e Inmunoqumica de Investigacin, Hospital Ramn y Cajal (Madrid).Investigadora y Docente en el Department of Nutritional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Japn).Investigadora y Docente en el rea de Inmunologa, Facultad de Biologa, Universidad de Vigo (Pontevedra).Miembro de la Sociedad Espaola de Inmunologa (SEI).00 MAQ. PRELI-KINDT.indd v 4/29/07 5:38:27 PM 7. ACERCA DE LOS AUTORESDe izquierda a derecha: Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne y Thomas J. KindtThomas J. Kindt es requerido con regularidad como consultor en temas de inmu-nologa y enfermedades infecciosas por organizaciones gubernamentales y priva-das, y ha fungido por muchos aos como director de investigacin intramuros enel National Institute of Allergy and Infectious Diseases de los National Institutes ofHealth, un cargo que lo mantiene en contacto diario con la vanguardia de la inmu-nologa clnica y experimental. Es profesor adjunto en el Departamento de Biologade la University of New Mexico y pertenece a la Regional Association of Medical andBiological Organizations con sede en New Mexico.Richard A. Goldsby ensea inmunologa a estudiantes de licenciatura y posgradoen el Amherst College. Sus intereses en la investigacin incluyen tecnologas paragenerar anticuerpos humanos y sometidos a ingeniera gentica en biorreactoresanimales. En muchas ocasiones ha sido director de curso en el Chautauqua ShortCourse Program de la National Science Foundation, donde presenta los avances vi-gentes en la inmunologa a profesores universitarios.Barbara A. Osborne, de la University of Massachusetts at Amherst, es una con-tribuyente reconocida en las reas rpidamente cambiantes de muerte celular pro-gramada y desarrollo de reacciones de clulas T. Investigadora muy activa, Barbaratambin imparte cursos de inmunologa a estudiantes de licenciatura y posgrado.Janis Kuby, quien muri en 1997, ense en la San Francisco State University y enla University of California at Berkeley. La profesora Kuby fue quien inici este libro yes autora de las primeras tres ediciones. Su enseanza experta y sus habilidades parala escritura hicieron de Inmunologa el texto ms vendido para el curso; su visinde la obra como una forma de combinar el contenido actualizado con un formatoaccesible y pedaggicamente rico persiste en la nueva edicin.00 MAQ. PRELI-KINDT.indd vi4/29/07 5:38:28 PM 8. A nuestros muchos alumnos, compaeros y colegas que han hechode nuestras carreras en inmunologa un tiempo de continua emocin y alegra.Esperamos que las generaciones futuras de inmunlogosencuentren el tema tan satisfactorio como nosotros.00 MAQ. PRELI-KINDT.indd vii 4/29/07 5:38:30 PM 9. PrefacioEn la segunda edicin de Inmunologa, Janis Kuby escri- bi: ...el crecimiento continuo de la inmunologa es in- evitable y desafa tanto a la comunidad mdica como a laacadmica para mantenerse actualizada. Nuestro objetivo concada nueva edicin de Inmunologa es presentar el conocimiento Clulas, molculas antimicrobianas solubles y receptores unidos a membrana colaboran para montar un ataque instantneo contra los agentes infecciosos. El sistema inmunitario acta no slo como primera lneaa una nueva generacin de cientficos y profesionales mdicos. de defensa, sino tambin como un activador esencial paraDebemos dar a quienes se aproximan por primera vez al tema el sistema inmunitario adaptativo.un panorama amplio del campo de la inmunologa. Tenemosque mantenernos actualizados. Y debemos adems introducir Los defectos en los componentes del sistema inmunitariolos experimentos y modelar los sistemas sobre los cuales se ha innato a menudo dan por resultado reacciones dbiles oconstruido nuestro conocimiento del sistema inmunitario. inadecuadas del sistema inmunitario adaptativo.Nuevo captulo 3: Inmunidad innata Hincapi en la pertinencia clnicaLos medios por los cuales se dedujeron los mecanismos del sis- Una inmunorreaccin deficiente o excesiva puede tener conse-tema inmunitario innato y el rpido avance en el conocimientocuencias nefastas. Es fundamental que quienes estn interesa-sobre esta rama de la inmunidad se encuentran entre los de-dos en seguir carreras mdicas comprendan el funcionamientosarrollos ms impactantes en inmunologa desde la edicinde este sistema. En todo el libro se cubre una amplia gama deanterior de este libro. El nuevo captulo 3, Inmunidad innata, enfermedades e infecciones nuevas, y se actualizan los ensayosexplora el modo en que Enfoque clnico y sus correspondientes Preguntas de estudio al final del captulo. En esta edicin se incorporan: Las actividades de efectores inmunitarios como losreceptores de reconocimiento de patrn se integran en la Explicacin de la presentacin cruzada en lo que se refiere ainmunorreaccin innata.inmunidad a virus y otros agentes infecciosos (cap. 8). Clula bacteriana (E. coli)Organizacin de la pared celular Lipopolisacrido (endotoxina)Membranaexterna PeptidoglucanoMembranainternaFIGURA 3-9 Lipopolisacrido (LPS) en la pared celular de E. coli. El LPS es un potente estmulode la inmunidad innata. [Micrografa de Gary Gaugler/Visuals Unlimited.]00 MAQ. PRELI-KINDT.indd viii 4/29/07 5:38:30 PM 10. P R E FAC I Oix Una exposicin ms amplia de las citocinas y su cometido Mayor cobertura del receptor de clula T , incluida unaen inflamacin y enfermedad (cap. 12 en adelante). imagen tridimensional reciente que revela diferencias en el ltimos descubrimientos sobre la diversidad de receptoresmodo en que los receptores de clula T y se unen ade clula NK y el modo en que su variabilidad gentica antgeno (caps. 9 y 10).influye en la susceptibilidad a enfermedades (cap. 14). Nuevo ensayo Enfoque clnico sobre la influencia deNuevas tcnicasKIR/MHC en la enfermedad (cap. 14). Las siguientes exposiciones de tcnicas modernas importantes Nueva cobertura de la tolerancia central y perifrica y el han producido fascinantes conocimientos nuevos en el campomodo en que se relacionan con enfermedad de la inmunologa:autoinmunitaria y rechazo de aloinjertos (cap. 16). Descripcin de la tcnica de resonancia de plasmones Nuevas exposiciones sobre mtodos para aliviar elsuperficiales y su aplicacin a interrogantes bsicas ensufrimiento causado por diversos trastornos de inmunologa (cap. 6).autoinmunidad como esclerosis mltiple, lupus eritematoso Uso de tetrmeros antgeno-MHC marcados para etiquetary enfermedad de Crohn (cap. 16). receptores de clula T unidos a membrana (cap. 14). Cobertura del uso clnico creciente de los anticuerpos Ilustracin del poder de la microscopia bifotnica paramonoclonales como agentes teraputicos (caps. 4, 5, 6, 16, seguir el recorrido de clulas en un ganglio linftico (caps.17 y otros). 11 y 22). Mayor cobertura de enfermedades infecciosas, incluyendodescripciones de grupos de patgenos importantes y lasinmunorreacciones caractersticas que provocan; material Organizacin actualizadaactualizado sobre gripe, incluidas las cepas aviares y las Tras consultar con numerosos profesores de inmunologa, en laamenazas que representan para las poblaciones humanas; sexta edicin se realizaron los siguientes cambios de organiza-y por qu las enfermedades micticas han aumentado encin para mejorar la secuencia de exposicin y evitar redundan-grado significativo debido a la propagacin del SIDA y alcias:aumento de la cantidad de personas que tomanmedicamentos contra enfermedades autoinmunitarias Se combinaron los captulos sobre anticuerpo y antgeno(cap. 18). (cap. 4). Cobertura del SARS, incluidos el descubrimiento y la El captulo acerca del complemento se adelant, paradeterminacin del modo en que salt de los animales al ser situarlo inmediatamente despus de los captulos sobrehumano (caps. 18 y 19).anticuerpo (cap. 7). Nuevos datos sobre consecuencias del SIDA (cap. 20). Se combinaron los captulos de MHC y presentacin de antgeno (cap. 8). Informe sobre la relacin entre el virus del papiloma humano(HPV) y el cncer cervicouterino, los ensayos de vacunaspara su prevencin, y un nuevo Enfoque clnico donde seHerramientas pedaggicasexaminan ms a fondo estos descubrimientos (cap. 21). Figuras para visualizacin de conceptos Varios conceptos son especialmente cruciales para que los es-Mayor cobertura sobre sealizacin tudiantes establezcan conocimientos firmes de inmunologa.En los ltimos pocos aos ha habido un gran avance en el co- En este libro se emplean imgenes diseadas de manera espe-nocimiento sobre los procesos que ocurren despus de que los cfica con este fin, para ayudar a los estudiantes a dominar elreceptores se unen a sus ligandos. Ahora se dedica una seccin material.a presentar el tema general de la transduccin de seales, donde Los conceptos principales se ilustran en figuras parase resume el patrn general de sealizacin y se nombran algu- visualizacin de conceptos. Estas figuras resumen ideasnos de los componentes clave ms universales. Por ejemplo, se y procesos importantes de tal manera que un texto escritoincluyen no puede lograr por s solo; a menudo se disponen como Una nueva seccin donde se describe la transduccin de diagramas de recorrido, que incluyen leyendas msseales que sigue a la unin de los receptores tipo Toll con extensas y sistemticas que ayudan a visualizar procesossus ligandos (cap. 3). clave. Mayor cobertura de las interacciones moleculares Se hace uso consistente de iconos, los cuales representanimplicadas en la migracin y la extravasacin celularesdiversas clulas del sistema inmunitario y molculas de(caps. 3 y 13).membrana importantes, para ayudar a los estudiantes a Nuevos detalles sobre las vas de sealizacin que llevan avisualizar relaciones complejas. Estos iconos aparecen almaduracin, diferenciacin y activacin de diversos tiposprincipio del libro en un cuadro, que constituye una guacelulares (caps. 10 y 11). accesible.00 MAQ. PRELI-KINDT.indd ix 4/29/07 5:38:35 PM 11. xPREFAC I OFIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIN DE CONCEPTOS: Temas comunes en la transduccin de sealesRecepcin de la seal Ligando Ligandohidrosolublesoluble en1Seal unidamembrana Las vas de sealizacina membrana se inician cuando una seal se une a su receptorReceptoren lasuperficiecelularReceptor intracelularTransduccin2 La unin del ligando al receptor induce el ensamblaje de componentes de la va de sealizacinGeneracinmediada por seal La protena adaptadora se uneSe unen una o msdel sitio de unin protenas adicionales3 La generacin de segundo mensajero lleva la seal al interior de la clulaPActivacin de SustratoSegundo componentes (inactivo)mensajero de la va4 Los ciclos de Cinasa P fosforilacin/ desfosforilacin bajo control de la va de InactivaATPADP Activa P sealizacin activan/ desactivan componentes adicionales de la va P Fosfatasa5P Cascadas enzimticas Pueden ocurrir cientos amplifican la seal, o miles de reacciones convirtiendo molculas en cada nivel a sus formas activas Efectores metablicos00 MAQ. PRELI-KINDT.indd x 4/29/07 5:38:35 PM 12. P R E FAC I O xiPreguntas de estudio Michael Edidin, The Johns Hopkins UniversityIdeadas por Janis Kuby, las Preguntas de estudio de Inmunolo-Sherry D. Fleming, Kansas State Universityga han demostrado ser un valioso recurso para instructores yScott C. Garman, University of Massachusetts, Amherstestudiantes por igual. En todos los captulos de la sexta edicinElizabeth Godrick, Boston Universityse presentan preguntas nuevas y revisadas, incluida una serieSandra O. Gollnick, Roswell Park Cancer Institutetotalmente nueva titulada Analice los datos, donde se utilizan Hans W. Heidner, The University of Texas at San Antoniobibliografa moderna y datos cuantitativos, y se desafa a los es- Vincent W. Hollis, Jr., Howard Universitytudiantes a extrapolar informacin con las herramientas adqui- W. Martin Kast, University of Southern Californiaridas en el estudio del texto. Las preguntas se complementan Dennis J. Kitz, Southern Illinois University, Edwardsvillecon respuestas ampliadas y actualizadas como material de res-Katherine L. Knight, Loyola Universitypaldo al final del libro.Paul M. Knopf, Brown University Kay K. Lee-Fruman, California State University, Long Beach Alan D. Levine, Case Western Reserve UniversityReconocimientosJudith Manning, University of Wisconsin School of Medicine James A. Marsh, Cornell University College of VeterinaryDebemos un agradecimiento especial a varios colegas que ayu- Medicinedaron a realizar complejas revisiones y que realizaron lecturasJohn Martinko, Southern Illinois University Carbondaledetalladas, todo lo cual desemboc en grandes mejoras al tex-Andrea M. Mastro, The Pennsylvania State Universityto. Entre estos notables contribuyentes se incluyen los doctores Jennifer M. Mataraza, Boston CollegeJ. Donald Capra y Kendra White de la Oklahoma Medical Re-Dennis W. McGee, Binghamton Universitysearch Foundation, la doctora JoAnn Meerschaert de la SaintJoAnn Meerschaert, Saint Cloud State UniversityCloud State University, el doctor Jiri Mestecky de la Universi-Jiri Mestecky, University of Alabama, Birminghamty of Alabama at Birmingham, el doctor Jonathan Yewdell de Michael F. Minnick, University of MontanaNIAID, NIH, el doctor James Kindt de la Emory University, la Thomas W. Molitor, University of Minnesota, College ofdoctora Johnna Wesley de la Brown University, y el doctor Eric Veterinary MedicineLong de NIAID, NIH. Esperamos que el producto final refleje la David M. Mosser, University of Marylandalta calidad de lo aportado por estos expertos y por todos aque- Rita B. Moyes, Texas A&M Universityllos que se enumeran ms adelante, que proporcionaron ideasPhilip C. Nelson, University of Pennsylvaniacrticas y orientacin.Alma Moon Novotny, Rice UniversityTambin deseamos expresar nuestra gratitud y aprecio a la doc- Kim ONeill, Brigham Young Universitytora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University porLuke ONeill, Trinity College, Dublin, Irelandhaber escrito excelentes problemas nuevos, y al doctor Stephen Leonard D. Pearson, Colorado State UniversityK. Chapes, de la Kansas State University, por crear las preguntasChristopher A. Pennel, University of Minnesotade la seccin Analice los datos. Wendy R. Raymond, Williams College Robert C. Rickert, University of California, San DiegoAgradecemos a los siguientes revisores sus comentarios y su- Kenneth H. Roux, Florida State Universitygerencias acerca del manuscrito durante la elaboracin de esta Abhineet Sheoran, Tufts Cummings School of Veterinarysexta edicin. Su maestra y su agudeza contribuyeron enorme-Medicinemente a este libro.Michail Sitkovsky, Northeastern University Robert C. Sizemore, Alcorn State UniversityRuth D. Allen, Indiana University-Purdue UniversityGary Splitter, University of Wisconsin, Madison IndianapolisDouglas A. Steeber, University of Wisconsin, MilwaukeeAvery August, The Pennsylvaia State University Lisa Steiner, Massachusetts Institute of TechnologyPamela J. Baker, Bates College Jeffrey L. Stott, University of California, Davis School ofKenneth J. Balazovich, University of MichiganVeterinary MedicineCynthia L. Baldwin, University of Massachusetts AmherstDenise G. Wingett, Boise State UniversityScott R. Barnum, University of Alabama, Birmingham Jon Yewdell, NIH-NIAIDStephen H. Benedict, University of KansasKirk Ziegler, Emory University School of MedicineEarl F. Bloch, College of Medicine Howard UniversityLisa Borghesi, University of Pittsburgh Asimismo, deseamos dar las gracias a nuestros experimenta-Lauren Brossay, Brown University dos y talentosos colegas de W. H. Freeman and Company. Nues-Jane Bruner, California State University, Stanislaus tro agradecimiento en especial a Kate Ahr, Georgia Lee Hadler,James W. Campbell, Rice University Karen Taschek, Vicki Tomaselli, Paul Rohloff, Susan Timmins,Stephen Keith Chapes, Kansas State UniversityTed Szczepanski, Hannah Thonet y Nick Tymoczko. La ejecu-Koteswara R. Chintalacharuvu, UCLA cin de este trabajo no habra sido posible sin la frrea determi-Jefrey R. Dawson, Duke University, School of Medicinenacin de nuestro editor de desarrollo, Morgan Ryan, quien nosJanet M. Decker, University of Arizona ayud a ilustrar la historia de la inmunologa.00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xi4/29/07 5:38:36 PM 13. Contenido resumido PrefacioPARTE IIntroduccin1Panorama general del sistema inmunitario12Clulas y rganos del sistema inmunitario233Inmunidad innata 52PARTE II Respuestas de las clulas B y T4Antgenos y anticuerpos765Organizacin y expresin de los genes de inmunoglobulina1116Interacciones antgeno-anticuerpo: principios y aplicaciones1457Sistema del complemento 1688Complejo mayor de histocompatibilidad y presentacin de antgeno1899Receptor de clula T223 10Maduracin, activacin y diferenciacin de la clula T245 11Generacin, activacin y diferenciacin de la clula B271PARTE IIIMecanismos inmunoefectores 12Citocinas 302 13Activacin y migracin de leucocitos327 14Reacciones citotxicas mediadas por clulas 351 15Reacciones de hipersensibilidad 371 16Tolerancia y autoinmunidad401PARTE IV El sistema inmunolgico en la salud y la enfermedad 17Inmunologa de los trasplantes425 18Inmunorreaccin a las enfermedades infecciosas447 19Vacunas 475 20SIDA y otras inmunodeciencias493 21Cncer y sistema inmunitario525 22Sistemas experimentales 546 Apndice I: Antgenos CDA-1 Apndice II: Citocinas A-27 GlosarioG-1 Respuestas a las preguntas de estudio R-1 ndice alfabticoI-100 MAQ. PRELI-KINDT.indd xii4/29/07 5:38:37 PM 14. Contenido PrefacioviiiEn la hemostasia hematopoytica intervienen muchosfactores26 La muerte celular programada es un mecanismohomeosttico esencial 26PARTE IIntroduccinLas clulas madre hematopoyticas pueden enriquecerse28 Clulas del sistema inmunitario 30 1Panorama general del sistema Clulas linfoides30inmunitario1 ENFOQUE CLNICO CLULAS MADRE: USOS CLNICOS Y POTENCIAL 32 Linfocitos B (clulas B) 34 Perspectiva histrica 2 Linfocitos T (clulas T) 34 Las poblaciones de clulas B y T comprenden subpoblaciones Los estudios pioneros sobre la vacunacin abrieron de clonas35el campo para la inmunologa 2 Clulas asesinas naturales 35 La vacunacin es una tarea continua a nivel mundial 3 Fagocitos mononucleares36 Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular 4 La fagocitosis es seguida de la digestin y presentacin de antgeno36 Desafos tericos 5 Clulas granulocticas 37 Clulas cebadas38 Infeccin e inmunidad 7 Clulas dendrticas38 Inmunidad innata y adaptativa 8 Clulas dendrticas foliculares40 Las clulas fagocticas constituyen una barrera contrarganos del sistema inmunitario 40 las infecciones 9 Algunas molculas solubles contribuyen a la inmunidad rganos linfoides primarios40 innata9 rganos linfoides secundarios43 La colaboracin entre la inmunidad innata y la adaptativa incrementa la inmunorreactividad9 Clulas y rganos linfoides: comparaciones La inmunidad adaptativa es altamente especca 10 evolutivas49 Linfocitos y clulas presentadoras de antgeno cooperan en la inmunidad adaptativa 12 Las clulas presentadoras de antgeno interactan con clulas T143Inmunidad innata 52 Las inmunorreacciones humoral y celular tienen distintas funciones efectoras14 Barreras anatmicas 53 Los receptores de antgeno de los linfocitos B y T son diversos14 Las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad Conexiones entre la inmunidad innata unen pptidos antignicos16 y la adaptativa 55 La seleccin de antgeno por los linfocitos causa expansin clonal 16 Inamacin57 Disfuncin inmunitaria y sus consecuencias 18 La extravasacin leucocitaria es un proceso altamente ENFOQUE CLNICO ALERGIA Y ASMA COMO PROBLEMAS GRAVES regulado de mltiples pasos 59 DE SALUD PBLICA 20 Molculas solubles y receptores relacionados con membrana59 2Clulas y rganosLos pptidos antimicrobianos contribuyen a la defensa innatadel sistema inmunitario23contra bacterias y hongos59 Las protenas de la reaccin de fase aguda contribuyen a la inmunidad innata 61 Hematopoyesis23 La inmunidad innata utiliza diversos receptores para detectar La hematopoyesis se regula a nivel gentico24 infeccin61xiii00 MAQ. PRELI-KINDT.indd xiii4/29/07 5:38:38 PM 15. xiv CO N T E N I D O Receptores tipo Toll62 La citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo (ADCC) destruye otras clulas 95 Tipos celulares de inmunidad innata 65 Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por Los neutrlos se especializan en fagocitosis y matanza 65transcitosis95 ENFOQUE CLNICO LA PROTENA C REACTIVA ES UN MARCADORClases de anticuerpos y actividades biolgicas 95 CLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR66Inmunoglobulina G (IgG)95 Los macrfagos despliegan varios recursos contra los Inmunoglobulina M (IgM)96patgenos66 Las clulas NK son una importante primera lnea de ENFOQUE CLNICO TERAPUTICA PASIVA CON ANTICUERPO98defensa contra los virus y constituyen una sealInmunoglobulina A (IgA)99de activacin clave para otras clulas 68 Inmunoglobulina E (IgE) 100 Las clulas dendrticas atacan patgenos e invocan Inmunoglobulina D (IgD) 100inmunorreacciones adaptativas al activar clulas T 68Determinantes antignicos en inmunoglobulinas 100 Vas de transduccin de seales 69Isotipo 101 La sealizacin por TLR es tpica de las vas de transduccinAlotipo 101 de seales69 Idiotipo101 Ubicuidad de la inmunidad innata71Receptor de clula B102Los receptores Fc se enlazan con regiones Fc de anticuerpos 102Superfamilia de las inmunoglobulinas103 PARTE II RespuestasAnticuerpos monoclonales105de las clulas B y TLos anticuerpos monoclonales tienen usos clnicos importantes106Las abzimas son anticuerpos monoclonales que catalizan 4 Antgenos y anticuerpos 76reacciones 106 Inmunogenicidad y antigenicidad 77 5Organizacin y expresin Los haptenos son valiosos instrumentos de investigacin y diagnstico 77de los genes de inmunoglobulina 111 Las propiedades del inmungeno contribuyen a la inmunogenicidad 78 Diseo de un modelo gentico compatible El sistema biolgico contribuye a la inmunogenicidad80con la estructura de la inmunoglobulina112 Eptopos81 Modelos de lnea germinal y de variacin somtica propuestos para explicar la diversidad de anticuerpos113 Los eptopos de clulas B tienen propiedades Dreyer y Bennett propusieron un revolucionario modelocaractersticas81de dos genes-un polipptido113 Estructura bsica y funcin de los anticuerpos84 La bomba de Tonegawa: los genes de la inmunoglobulina se reordenan 114 Los anticuerpos son heterodmeros 85 Mtodos qumicos y enzimticos revelaron la estructuraOrganizacin multignica de genes bsica del anticuerpo 85 de inmunoglobulina115 La determinacin de las secuencias de la cadena ligera Cada familia multignica tiene caractersticas distintas115 revel regiones constantes y variables87 Familia multignica de la cadena pesada 115 Existen cinco clases principales de cadenas pesadas 87 Las inmunoglobulinas poseen mltiples dominios con baseReordenamientos gnicos de regin variable116 en el plegamiento de la inmunoglobulina 87 El DNA de la cadena ligera experimentareordenamientos VJ117 Sitio de unin de anticuerpos 89El DNA de cadena pesada experimenta Las CDR unen antgeno 90 reordenamientos VDJ 118 La unin de antgeno puede inducir cambiosconformacionales 92 Mecanismo de los reordenamientos de DNA Dominios de regin constante93 de regin variable119 Funciones efectoras mediadas por anticuerpo 94 Secuencias seal dirigen la recombinacin 119Los segmentos gnicos se unen mediante recombinasas 119 El anticuerpo promueve la opsonizacin94 Los reordenamientos del gen de inmunoglobulina (Ig) Los anticuerpos activan el complemento95pueden ser productivos o improductivos 12100 MAQ. PRELI-KINDT.indd xiv4/29/07 5:38:39 PM 16. CONTE N I D OxvLa exclusin allica asegura la especicidad Reactividad cruzada149 antignica nica121 Resonancia de plasmones superciales 149Generacin de diversidad de anticuerpos123 La SPR puede usarse para caracterizar las especicidadesExisten numerosos segmentos gnicos V, D y J de la lneade eptopo de grupos de anticuerpos150germinal 123 Reacciones de precipitacin151La unin combinatoria VJ y VDJ genera diversidad 123La exibilidad de unin contribuye a la diversidad 123 Las reacciones de precipitacin en gel producen lneas deLa adicin P aade diversidad a secuencias palindrmicas 125 precipitina visibles151La adicin N promueve una considerable diversidad por la La inmunoelectroforesis combina electroforesis eagregacin de nucletidos125 inmunodifusin doble152La hipermutacin somtica agrega diversidad en segmentosgnicos ya reordenados 125 Reacciones de aglutinacin 153Un origen ltimo de la diversidad es la asociacin La hemaglutinacin se utiliza en la tipicacin sangunea 153combinatoria de cadenas pesada y ligera127 La aglutinacin bacteriana se emplea para diagnosticarLa diversicacin de los genes de inmunoglobulina diereinfecciones154entre las especies 127 La aglutinacin pasiva es til con antgenos solubles 154Cambio de clase entre genes de la regin constante 128 En la inhibicin de la aglutinacin, la ausencia deaglutinacin es diagnstica de antgeno154La desaminasa de citidina inducida por activacin (AID) media tanto la hipermutacin somtica como el Radioinmunoensayo154 cambio de clase 128 Ensayo de inmunosorbente ligado a enzima 155Expresin de genes de inmunoglobulina130 Existen mltiples variantes de ELISA155Los transcritos primarios de cadena pesada experimentan procesamiento diferencial del RNA 130 Western blotting 158Sntesis, ensamblaje y secrecin Inmunoprecipitacin158 de inmunoglobulinas 133 Inmunouorescencia 160Regulacin de la transcripcin de genes Citometra de ujo y uorescencia161de inmunoglobulina 133El reordenamiento del DNA acelera en gran medida Alternativas a las reacciones antgeno-anticuerpo162la transcripcin 135 ENFOQUE CLNICO CITOMETRA DE FLUJO Y TIPIFICACIN DEEn las clulas T est inhibida la expresin de los genesLEUCEMIAS163de inmunoglobulina 135 Microscopia inmunoelectrnica164Genes de anticuerpos e ingeniera de anticuerpos 136Los anticuerpos monoclonales quimricos y humanizados poseen un gran potencial clnico1367 Sistema del complemento 168Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina humana137Las bibliotecas de exhibicin en fago permiten Funciones del complemento168 producir anticuerpos monoclonales sin necesidad Componentes del complemento169 de inmunizacin 137 Activacin del complemento 169ENFOQUE CLNICO TERAPUTICA DEL LINFOMA NO HODGKINY OTRAS ENFERMEDADES MEDIANTE ANTICUERPOS ELABORADOS POR La va clsica se inicia con la unin de antgeno y anticuerpo170INGENIERA GENTICA140 La va alterna es independiente de anticuerpo 173 La va de lectina se inicia con la unin de protenas delhospedador a supercies microbianas1756 Interacciones antgeno-Las tres vas del complemento convergen en el complejoanticuerpo: principiosde ataque a membrana 175y aplicaciones 145 Regulacin del sistema del complemento 177 Consecuencias biolgicas de la activacinPotencia de las interacciones antgeno-anticuerpo145 del complemento180La anidad de anticuerpo es una medida cuantitativaEl complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia de la fuerza de la unin145 gama de clulas180La avidez del anticuerpo incorpora la anidad de mltiples Los productos de escisin de componentes del complemento sitios de unin 148 median la inamacin 18200 MAQ. PRELI-KINDT.indd xv 4/29/07 5:38:39 PM 17. xvi CO N T E N I D O ENFOQUE CLNICO HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA NOCTURNA:Pruebas de la existencia de diferentes vas UN DEFECTO DE LA REGULACIN DE LA LISIS POR COMPLEMENTO 183de procesamiento y presentacin de antgeno 209 La unin de C3b y C4b facilita la opsonizacin184 El sistema del complemento tambin neutraliza laAntgenos endgenos: va citoslica210 infectividad vrica 184 Complejos de proteasa llamados proteasomas generan El sistema del complemento depura inmunocomplejoslos pptidos para presentacin211 de la circulacin 185 Los pptidos se transportan del citosol al retculo Deciencias de complemento185endoplsmico rugoso 211 Los pptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliadospor carabinas moleculares 212 8 Complejo mayorENFOQUE CLNICO LA DEFICIENCIA DE TRANSPORTADORES RELACIONADOS CON LA PRESENTACIN DE ANTGENO (TAP) CAUSA de histocompatibilidad UNA DIVERSA GAMA DE ENFERMEDADES213 y presentacin de antgeno189 Antgenos exgenos: va endoctica 214 Organizacin general y herencia del MHC 190 Los pptidos se generan a partir de molculas El MHC codica tres clases de molculas principales 190internalizadas en vesculas endocticas 214 Las formas allicas de los genes MHC se heredan enLa cadena invariante gua el transporte de molculasgrupos unidos llamados haplotipos191MHC clase II a las vesculas endocticas214 Las cepas endogmicas de ratn han sido de utilidad Los pptidos se ensamblan con molculas MHC clase IIen el estudio del MHC193por desplazamiento de CLIP215 Molculas y genes MHC 193 Presentacin cruzada de antgenos exgenos 217 Las molculas clase I tienen una cadena pesada de Presentacin de antgenos no peptdicos217glucoprotena y una cadena ligera protenica pequea 193 Las molculas clase II tienen dos cadenas glucoprotenicasdistintas1959 Receptor de clula T223 La disposicin de exones e intrones en los genes clase Iy clase II reeja su estructura de dominio 196 Las molculas clase I y clase II muestran polimorsmo Primeros estudios sobre el receptor de clula T223en la regin que se une a pptidos 197 Experimentos clsicos demostraron la restriccin Las molculas clase I y clase II muestran diversidaddel receptor de clula T al MHC propio 224dentro de una especie, y se presentan mltiplesEl uso de anticuerpos clonotpicos permiti aislarformas de ellas en un individuo199 receptores de clula T 224 Mapa genmico detallado de los genes MHC201 El gen de la cadena del TCR se clon mediante hibridacin sustractiva224 La regin de la clase I humana abarca alrededor de 2 000 kb en el extremo telomrico del complejo de antgenos de Receptores de clula T y : estructuras histocompatibilidad leucocticos (HLA)202 y funciones226 Los genes del MHC clase II se localizan en el extremo centromrico del HLA203 Organizacin y reordenamiento de los genes Los genes del MHC clase III del ser humano estn entredel TCR228 las clases I y II 203 Los genes de la regin variable del TCR se reordenan Expresin celular de molculas MHC203de manera similar a los genes de anticuerpo 229 Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR 230 Regulacin de la expresin del MHC204 Exclusin allica de los genes de TCR231 MHC y susceptibilidad a enfermedades205 Los genes del TCR reordenados se ensamblan a partirde segmentos gnicos V, D y J 232 MHC e inmunorreactividad206 ENFOQUE CLNICO REORDENAMIENTOS DE CLULAS T COMO Restriccin de clulas T a MHC propio 207MARCADORES DE CLULAS CANCEROSAS231 Funcin de las clulas presentadorasLa diversidad de TCR se genera en forma similar a ladiversidad de anticuerpos pero sin mutacin somtica232 de antgeno 207 Es necesario que el antgeno sea procesado para que Complejo receptor de clula T: TCR-CD3 235las clulas T lo reconozcan208 Molculas de membrana accesorias La mayora de las clulas puede presentar antgeno de la clula T 236con MHC clase I; la presentacin con MHCclase II se restringe a clulas presentadoras de Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadasantgeno (APC) 209de las molculas MHC clase II o I 23600 MAQ. PRELI-KINDT.indd xvi4/29/07 5:38:40 PM 18. CONT E N I D O xviiLa anidad del TCR por complejos pptido-MHC es Los marcadores de supercie celular identican las etapas intensicada por correceptores 238 del desarrollo 275Las clulas B-1 son un subconjunto de clulas B que seEstructuras tridimensionales de complejos renuevan por s mismas 275 TCR-pptido-MHC240 En la mdula sea se seleccionan negativamente clulas BLos TCR interactan de manera diferente con molculasautorreactivas276 clase I y clase II 241 Es posible rescatar clulas B autorreactivas al editar genes de cadena ligera278Alorreactividad de las clulas T241Activacin y proliferacin de la clula B 278Los antgenos dependientes e independientes del timo10Maduracin, activacintienen diferentes requerimientos para reaccionar 278Dos tipos de seales impulsan a las clulas B hacia el cicloy diferenciacin de la clula T 245 celular y a travs de l 279La transduccin de seales activadoras incluyeTimo y maduracin de la clula T245 heterodmeros Ig-/Ig-279La sealizacin de clulas B es iniciada por la uninSeleccin tmica del repertorio de clulas T248 de antgeno e induce muchas vas de transduccin deseales281La seleccin positiva asegura la restriccin en MHC 249El complejo correceptor de clula B puede intensicar lasLa seleccin negativa asegura la autotolerancia 250reacciones de la clula B, y el CD22 es capaz de inhibirlas281Algunos experimentos revelaron los elementos esencialesde las selecciones positiva y negativa250 ENFOQUE CLNICO AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO:Algunos temas centrales de la seleccin tmica an noUNA FALLA EN LA TRANSDUCCIN DE SEALES Y EL DESARROLLOse resuelven251DE LA CLULA B284Las clulas TH tienen acciones esenciales en la mayor parteActivacin de la clula T 254 de las reacciones de la clula B285La unin del TCR inicia mltiples vas de sealizacin254 Es posible la seleccin negativa de clulas B autorreactivasCuntos complejos de TCR deben ensamblarse para maduras en la periferia 287 inducir la activacin de la clula T?258Reaccin humoral289Para la activacin completa de las clulas T se requieren seales coestimuladoras259 Las respuestas primaria y secundaria dieren en gradoCuando no existe una seal coestimuladora se presentasignicativo289 anergia clonal 259 Las clulas T colaboradoras tienen un papel crtico enLos superantgenos inducen la activacin de clulas Tla reaccin humoral a conjugados de hapteno y portador290 al unir el TCR y el MHC II de modo simultneo260Sitios in vivo para la induccin de reaccionesDiferenciacin de la clula T 261humorales292Las clulas T activadas generan clulas T efectoras y Centros germinales y diferenciacin de la clula B de memoria 262 inducida por antgeno 292Una subpoblacin CD4CD25 de clulas T regulaLa maduracin de la anidad es el resultado de mutaciones de modo negativo las inmunorreacciones 263y selecciones repetidas 293Las clulas presentadoras de antgeno tienen propiedadesLas clulas B de memoria y las clulas plasmticas se coestimuladoras caractersticas263generan en centros germinales 296Muerte celular y poblaciones de clulas T 264 Regulacin de la inmunorreaccin efectora 297Diferentes antgenos pueden competir entre s297ENFOQUE CLNICO LA FALTA DE APOPTOSIS CAUSA HOMEOSTASISLa presencia de anticuerpo puede suprimir la reaccinDEFECTUOSA DE LINFOCITOS266 al antgeno 29711Generacin, activaciny diferenciacin de la clula B 271 PARTE IIIMecanismosMaduracin de la clula B 271inmunoefectoresLas clulas B progenitoras proliferan en la mdula sea 272El reordenamiento del gen de inmunoglobulina (Ig)produce clulas B inmaduras 27312 Citocinas 302Para el desarrollo de la clula B es esencial el receptorde clula pre-B 274Propiedades de las citocinas302En experimentos de desactivacin gnica se identicaronfactores de transcripcin esenciales275 Las citocinas pertenecen a cuatro familias estructurales 30500 MAQ. PRELI-KINDT.indd xvii 4/29/07 5:38:41 PM 19. xviii CO N T E N I D OLas citocinas tienen mltiples funciones biolgicas306 El sistema de la coagulacin proporciona mediadores de la inamacin generados por la brina338Receptores de citocinas307 El sistema brinoltico proporciona mediadores de laLos receptores de citocina pertenecen a cinco familias 308 inamacin generados por la plasmina338Las subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen El sistema del complemento produce analatoxinas338en comn subunidades de sealizacin 309 Algunos lpidos actan como mediadores de la inamacin 339IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado de Algunas citocinas son mediadores importantes de lamodo ms extenso 311 inamacin339Los receptores de citocina inician la sealizacin 312 Proceso inamatorio 340Antagonistas de citocinas314 Los neutrlos tienen un papel temprano e importanteSecrecin de citocinas por los subconjuntos en la inamacin 340 TH1 y TH2 314 Las reacciones inamatorias pueden ser localizadaso generalizadas340El desarrollo de los subconjuntos TH1 y TH2 dependeENFOQUE CLNICO DEFICIENCIA DE ADHESIN LEUCOCTICA (LAD)del ambiente de las citocinas316EN SERES HUMANOS Y BOVINOS 343Los perles de citocinas son regulados de maneracruzada317 Se desarrolla inamacin crnica cuando el antgenoEl balance TH1/TH2 determina los resultados nalespersiste 344de una enfermedad318 Funciones de IFN- y TNF- en la inamacin crnica 344 En enfermedades inamatorias crnicas se producenEnfermedades relacionadas con citocinas318estructuras tipo HEV 346El choque sptico es comn y potencialmente letal318 Agentes antiinamatorios346El choque txico bacteriano se debe a superantgenos 319La actividad de las citocinas se relaciona con los cnceresLos tratamientos con anticuerpos reducen la extravasacinlinfoide y mieloide319de leucocitos346La enfermedad de Chagas es causada por un parsito 320 Los corticosteroides son frmacos antiinamatoriospotentes 347Tratamientos basados en citocinas320 Los NSAID combaten el dolor y la inamacin 347Citocinas en la hematopoyesis321ENFOQUE CLNICO TERAPUTICA CON INTERFERONES 32214 Reacciones citotxicas mediadas por clulas35113Activacin y migracinde leucocitos327 Reacciones efectoras351 Propiedades generales de las clulas T efectoras352Molculas de adhesin celular327 Las necesidades de activacin de las clulas T son diferentes 352Quimiocinas329 Las molculas de adhesin celular facilitan las interaccionesmediadas por el receptor de clula T (TCR) 352Los perles de receptores de quimiocina median Las clulas T efectoras expresan varias molculas efectoras 353 la actividad de los leucocitos331 Clulas T citotxicas 353Extravasacin de leucocitos: el paradigma de los pasos mltiples332 Los linfocitos T citotxicos efectores se generan a partir deprecursores propios353Recirculacin de linfocitos334 Los linfocitos T citotxicos CD8 pueden rastrearse contecnologa de tetrmeros MHC 355Extravasacin de linfocitos334 Los linfocitos T citotxicos (CTL) destruyen clulas deLas vnulas con endotelios altos (endotelios venularesdos maneras355altos, HEV) son sitios de extravasacin de linfocitos334 Clulas asesinas naturales360El direccionamiento (trco) de los linfocitos es guiadopor perles y seales de los receptores336 Las clulas asesinas naturales (NK) y las clulas TLos linfocitos vrgenes recirculan hacia tejido linfoidecomparten algunas caractersticas361secundario 336 La destruccin (muerte) por clulas asesinas naturalesLos linfocitos efectores y de memoria adoptan patroneses similar a la mediada por linfocitos T citotxicos 361de trco distintos337 Las clulas asesinas naturales tienen receptores deactivacin e inhibicin362Otros mediadores de la inamacin338 ENFOQUE CLNICO COMBINACIONES DE GENES MHC-KIRLa lesin tisular activa el sistema de las cininas 338INFLUYEN EN LA SALUD 36400 MAQ. PRELI-KINDT.indd xviii 4/29/07 5:38:42 PM 20. CONTE N I D O xixClulas NKT 364 16 Tolerancia y autoinmunidad401Citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo366Establecimiento y mantenimiento de la tolerancia402Valoracin experimental de la citotoxicidad La tolerancia central limita el desarrollo de clulas T y B mediada por clulas366 autorreactivas 403El cultivo concurrente de clulas T con clulas extraasLa tolerancia perifrica regula las clulas autorreactivas enestimula la reaccin de linfocitos mixtos 366 circulacin404Es posible demostrar la actividad de linfocitos T citotxicos Las clulas T reguladoras son un componente de lamediante linflisis mediada por clulas 367 tolerancia perifrica406La reaccin de injerto contra hospedador indica El secuestro de antgeno es un modo de protegercitotoxicidad mediada por clulas 367 antgenos propios407El fallo de la tolerancia causa autoinmunidad407Enfermedades autoinmunitarias especcas15 Reacciones de hipersensibilidad371de rganos 407Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadasClasicacin de Gell y Coombs 371por lesin celular directa407Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas porHipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)372autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores409Existen varios componentes comunes de las reaccionesEnfermedades autoinmunitarias sistmicas410tipo I373El lupus eritematoso sistmico ataca muchos tejidos410El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulacin 377La esclerosis mltiple ataca el sistema nervioso central 411Sucesos intracelulares inducen la desgranulacin deLa artritis reumatoide ataca las articulaciones411los leucocitos377Diversos agentes farmacolgicos median las reacciones Modelos animales de enfermedadestipo I379 autoinmunitarias411Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas381Los animales pueden desarrollar autoinmunidad de maneraLas reacciones de fase tarda inducen inamacin espontnea412localizada383Puede inducirse autoinmunidad de manera experimental enLas reacciones tipo I son reguladas por muchos factores 383 animales413ENFOQUE CLNICO GENTICA DEL ASMA 384Pruebas de la participacin de clulas T CD4 ,Se emplean diversos mtodos para identicar las reacciones MHC y TCR en la autoinmunidad413 de hipersensibilidad tipo I386Las hipersensibilidades tipo I pueden controlarse por mediosLas clulas T CD4 y el equilibrio entre las clulas TH1 y TH2 mdicos386desempean una funcin importante en la autoinmunidad de algunos modelos animales 414Hipersensibilidad citotxica mediada porLa autoinmunidad puede relacionarse con MHC o anticuerpo (tipo II) 388con receptores de clulas T particulares414Las reacciones transfusionales son tipo II388 Mecanismos propuestos para la induccinLa enfermedad hemoltica del neonato se debe ade autoinmunidad414 reacciones tipo II 389La liberacin de antgenos secuestrados puede inducirLa anemia hemoltica inducida por frmacos es unaenfermedad autoinmunitaria 415 reaccin tipo II 391ENFOQUE CLNICO POR QU LAS MUJERES SON MS SUSCEPTIBLESHipersensibilidad mediada por inmunocomplejos QUE LOS VARONES A LA AUTOINMUNIDAD? DIFERENCIAS DE GNERO (tipo III) 391EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS416Las reacciones tipo III pueden ser localizadas392 El mimetismo molecular puede contribuir a la enfermedadLas reacciones tipo III tambin pueden ser generalizadas392autoinmunitaria 416Se cuenta con pruebas de imitacin entre MBPHipersensibilidad tipo IV o tarda (DTH)393y pptidos vricos418Existen diversas fases de la reaccin de hipersensibilidadLa expresin inapropiada de molculas MHC clase IItarda394puede sensibilizar las clulas T autorreactivas 418Numerosas citocinas participan en la reaccin deLa activacin de las clulas B policlonales puede ocasionarhipersensibilidad tarda395enfermedad autoinmunitaria419La reaccin de hipersensibilidad tarda se identica conTratamiento de las enfermedades autoinmunitarias419una prueba cutnea396La dermatitis por contacto es un tipo de reaccin deEl tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del serhipersensibilidad tarda396 humano plantean desafos especiales42000 MAQ. PRELI-KINDT.indd xix4/29/07 5:38:42 PM 21. xx CO N T E N I D O La inamacin es un blanco del tratamiento de la El trasplante de pncreas ofrece una curacin de la diabetes autoinmunidad420 mellitus 443 Las clulas T activadas son un posible blanco teraputico421 Se emplean injertos cutneos para tratar a las vctimas Los antgenos orales pueden inducir tolerancia 421 de quemaduras443El xenotrasplante puede ser la solucin ante la escasezde rganos de donante humano 444PARTE IV El sistema inmunolgico en la salud y la enfermedad 18 Inmunorreaccin a lasenfermedades infecciosas 44717Inmunologa de los trasplantes425Infecciones vricas448 Bases inmunitarias del rechazo de injertos 426 Muchos virus son neutralizados por anticuerpos 449La inmunidad mediada por clulas es importante para El rechazo de aloinjertos maniesta especicidad y memoria 426 el control y la depuracin vricos 450 Las clulas T desempean una funcin clave en el rechazo Los virus pueden evadir los mecanismos de defensa de los aloinjertos 426 del hospedador 450 Los perles antignicos similares propician la aceptacinLa gripe es la causa de algunas de las peores pandemias de los aloinjertos 428 de la historia 451 Se determinan los antgenos eritrocticos y los MHC de los La reaccin humoral a la gripe es especca de cepa454 donantes y los receptores de injertos428 La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia454 El rechazo de injerto mediado por clulas se produce en dos etapas 431 Infecciones bacterianas455 Manifestaciones clnicas del rechazo de injertos 433 Las reacciones inmunitarias a las bacterias extracelulares eintracelulares pueden diferir455 Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el Las bacterias pueden evadir con ecacia los mecanismos rechazo hiperagudo 433 de defensa del hospedador455 Reacciones de clulas T median el rechazo agudo434 Las reacciones inmunitarias pueden contribuir a la El rechazo crnico ocurre meses o aos despus patognesis bacteriana 457 del trasplante 434 La difteria (Corynebacterium diphteriae) puede controlarse Tratamiento inmunosupresor general 434 mediante inmunizacin con toxoide desactivado458La tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) es controlada Los inhibidores de la mitosis impiden la proliferacin primordialmente por clulas T CD4 458de las clulas T434Enfermedades parasitarias460 ENFOQUE CLNICO TIENEN FUTURO CLNICO LOS XENOTRASPLANTES? 435 Las enfermedades por protozoarios afectan a millonesde personas en todo el mundo 460 Los corticosteroides suprimen la inamacin436El paludismo (especies de Plasmodium) infecta a Algunos metabolitos micticos son inmunosupresores 436600 millones de personas en todo el mundo460 La radiacin linfoide total elimina los linfocitos 436Dos especies de Trypanosoma causan la enfermedad Tratamiento inmunosupresor especco 436 del sueo462La leishmaniosis es un modelo til para demostrar Los anticuerpos pueden suprimir las reacciones delas diferencias en las reacciones del hospedador 462rechazo de injerto437Diversas enfermedades son causadas por gusanos Bloquear las seales coestimuladoras puede inducir anergia 438parsitos (helmintos)462 Inmunotolerancia a los aloinjertos 439 Enfermedades micticas 465 Los sitios privilegiados aceptan desigualdades antignicas 439 La inmunidad innata controla la mayora de las La exposicin temprana a los aloantgenos puede inducirinfecciones micticas466tolerancia especca439 La inmunidad contra patgenos micticos puede seradquirida466 Trasplante clnico 440 El rgano trasplantado con ms frecuencia es el rin441 Enfermedades infecciosas emergentes467 Se practican trasplantes de mdula sea para tratarLas enfermedades pueden resurgir por diversas razones467 leucemias, anemias e inmunodeciencias 441 El trasplante cardaco es una operacin desaante442 ENFOQUE CLNICO AMENAZA DE INFECCIN POR AGENTES Los trasplantes de pulmn son cada vez ms comunes 442POTENCIALES DE BIOTERRORISMO468 Los trasplantes de hgado se practican para tratar Otras enfermedades letales han aparecido recientemente 470 defectos congnitos y lesiones por agentes vricos El brote de SARS desencaden una rpida respuesta o qumicos 442 internacional47000 MAQ. PRELI-KINDT.indd xx4/29/07 5:38:43 PM 22. CONTE N I D O xxiLos estudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicacin19 Vacunas475 del VIH-1509La infeccin por el VIH-1 propicia infecciones oportunistas512ENFOQUE CLNICO VACUNACIN: DESAFOS EN ESTADOS UNIDOSLos agentes teraputicos inhiben la multiplicacinY EN PASES EN DESARROLLO 476 de los retrovirus515Es posible que una vacuna sea el nico medio paraInmunizaciones activa y pasiva477 detener la epidemia de VIH/SIDA518La inmunizacin pasiva consiste en la transferenciade anticuerpos preformados477La inmunizacin activa conere proteccin prolongada47821Cncer y sistema inmunitario 525Diseo de vacunas para inmunizacin activa481Cncer: origen y terminologa 525Vacunas con microorganismos vivos atenuados 481Transformacin maligna de clulas 526Vacunas de microorganismos desactivados omuertos 484 Oncogenes e induccin de cncer 527Vacunas subunitarias484 Los genes relacionados con el cncer tienen muchasfunciones527Algunos toxoides se emplean como vacunas485Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes 529Se usan cpsulas bacterianas de polisacrido como vacunas 485La induccin del cncer es un proceso de mltiples etapas530Podran elaborarse vacunas con glucoprotenas vricas 485Por medio de tcnicas recombinantes se obtienen protenas Tumores del sistema inmunitario 530de agentes patgenos485El empleo de pptidos sintticos como vacunas haAntgenos tumorales 531progresado con lentitud 485 Algunos antgenos son especcos de tumor532Vacunas conjugadas486 ENFOQUE CLNICO UNA VACUNA QUE PREVIENE EL CNCER534Un polisacrido conere proteccin contra varios hongos 486 Los virus pueden inducir antgenos tumorales 535Las vacunas subunitarias multivalentes coneren Pocos antgenos tumorales son exclusivos de clulas inmunidad celular y humoral486tumorales 536Los tumores pueden inducir reacciones inmunitariasVacunas de DNA488potentes537Clulas asesinas naturales y macrfagos sonVacunas con vectores recombinantes488importantes en el reconocimiento de tumores 537Evasin del sistema inmunitario por los tumores 53820 SIDA y otras inmunodeciencias 493Los anticuerpos antitumorales pueden intensicar el crecimiento de los tumores 538Inmunodeciencias primarias 493 Los anticuerpos pueden modular los antgenos tumorales 538Las clulas tumorales expresan con frecuenciaLas inmunodeciencias linfoides pueden incluir clulas T, concentraciones bajas de molculas MHC clase I538 clulas B o ambas495Las clulas tumorales pueden emitir sealesLas inmunodeciencias del linaje mieloide afectan coestimuladoras decientes538 la inmunidad innata500Los defectos del complemento causan inmunodeciencia oInmunoterapia del cncer539 enfermedad por inmunocomplejos 502La manipulacin de las seales coestimuladoras puedeLos trastornos de inmunodeciencia se tratan medianteincrementar la inmunidad 539 restitucin del elemento defectuoso502El incremento de la actividad de clulas presentadorasLos modelos experimentales de inmunodeciencia incluyende antgeno puede modular la inmunidad tumoral 540 animales alterados por medios genticos503El tratamiento con citocinas puede acentuarSIDA y otras inmunodeciencias adquiridas las inmunorreacciones a los tumores540 o secundarias504 Los anticuerpos monoclonales son ecaces paratratar ciertos tumores 542La epidemia de VIH/SIDA ha cobrado millones de vidasa nivel mundial 505El VIH-1 se propaga por contacto sexual, sangre infectada22Sistemas experimentales546y de madre a hijo 505ENFOQUE CLNICO PREVENCIN DE LA INFECCIN INFANTILPOR VIH MEDIANTE TRATAMIENTO ANTIRRETROVRICO 507 Modelos animales experimentales 546El retrovirus VIH-1 es el causante del sndrome Las cepas endogmicas pueden reducir la variacinde inmunodeciencia adquirida 508experimental54700 MAQ. PRELI-KINDT.indd xxi4/29/07 5:38:44 PM 23. xxii CO N T E N I D OLos sistemas de transferencia adoptivos permitenEl anlisis de retardo en gel identica complejos de DNA el examen in vivo de poblaciones de clulas aisladas 547 y protena561Los ensayos de luciferasa miden la actividadSistemas de cultivo celular 547 transcripcional 562Los cultivos de clulas linfoides primarias provienenTransferencia de genes a clulas de mamfero562 de sangre u rganos linfoides547Las lneas celulares linfoides clonadas son herramientasLos genes clonados transferidos a clulas cultivadas importantes en inmunologa 549 permiten el anlisis in vitro de la funcin gnica562Creacin de lneas de clulas linfoides hbridas550 Los genes clonados transferidos a embriones de ratnpermiten el anlisis in vivo de la funcin gnica 563Bioqumica de protenas 551En los ratones con desactivacin gnica, el genLas tcnicas de radiomarcado permiten la identicacinseleccionado se daa564 sensible de antgenos o anticuerpos551 La tecnologa knock-in permite reemplazar un genLas marcas de biotina facilitan la deteccin de pequeasendgeno565 cantidades de protenas551 La seleccin de genes inducibles por el sistema Cre/loxLa electroforesis en gel separa las protenas por tamaotiene como nalidad la supresin gnica 565 y carga551La cristalografa de rayos X ofrece informacin estructural 553 Microarreglos: mtodo para analizar patronesde expresin gnica 567Tecnologa de DNA recombinante555ENFOQUE CLNICO ANLISIS DE MICROARREGLOS COMOLas enzimas de restriccin escinden el DNA en secuencias INSTRUMENTO DIAGNSTICO PARA LAS ENFERMEDADES HUMANAs568precisas555Las secuencias de DNA se clonan en vectores 556 Microscopia bifotnica para visualizacin in vivoLos vectores de clonacin son de utilidad para duplicar del sistema inmunitario 570secuencias de DNA denidas556La clonacin del cDNA y el DNA genmico permite Avances en la tecnologa de uorescencia571el aislamiento de secuencias denidas 556Las clonas de DNA se seleccionan por hibridacin558 Apndice I: Antgenos CDA-1La prueba de Southern blotting identica el DNAde una secuencia determinada559 Apndice II: Citocinas A-27La prueba de Northern blotting identica mRNA 559La reaccin en cadena de la polimerasa amplicacantidades pequeas de DNA559 Glosario G-1Anlisis de secuencias reguladoras del DNA560 Respuestas a las preguntas de estudio R-1El anlisis de huellas de DNA identica los sitios en quese jan protenas a ste560 ndice alfabtico I-100 MAQ. PRELI-KINDT.indd xxii 4/29/07 5:38:44 PM 24. captulo 1PptidoPanorama generalantignicoMHC Clula TC Clula THdel sistema inmunitario clase IMHCclase II Clula TCReceptorde clula T El sistema inmunitario surgi por evolucin paraproteger a los organismos multicelulares de los agentespatgenos. Es muy adaptable, y defiende al organismocontra invasores tan diversos como el virus que causa la polio yla planaria que produce la esquistosomiasis. Genera una enormeCD8CD4Clula infectada con virus Clula TH Clula presentadora de antgenovariedad de clulas y molculas capaces de reconocer y eliminar Reconocimiento del complejo antgeno-MHCde manera especfica invasores extraos. Todas esas clulas y por el linfocito T.molculas actan en conjunto en una red dinmica.La proteccin conferida por el sistema inmunitario puede di- Perspectiva histricavidirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y reaccin(o respuesta). El reconocimiento inmunitario es notable por su Primeros estudios sobre inmunidad humoralcapacidad de distinguir entre invasores extraos y componentesy celularpropios. El sistema puede reconocer patrones moleculares quecaracterizan a grupos de patgenos comunes y atacarlos de ma- Desafos tericosnera rpida y decisiva. Incluso es capaz de detectar diferencias Infeccin e inmunidadqumicas sutiles que distinguen a un patgeno de otro. Encima Inmunidad innata y adaptativade todo, puede discriminar entre molculas extraas y clulas yprotenas del cuerpo (discriminacin entre propio y extrao). Disfuncin inmunitaria y sus consecuenciasAdems, est capacitado para reconocer clulas propias altera-das que pueden desembocar en cncer. Tpicamente, el reco-nocimiento de un agente patgeno por el sistema inmunitarioactiva una reaccin efectora, que suprime o neutraliza al in- extrao, pero no estn especializados para distinguir diferenciasvasor. Los mltiples componentes del sistema inmunitario sonpequeas en las molculas extraas. Una segunda forma de in-capaces de convertir el suceso de reconocimiento inicial en una munidad, conocida como inmunidad adaptativa, se establecevariedad de reacciones (respuestas) efectoras, cada una adapta- en respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eli-da de manera nica para anular un tipo especfico de patgeno.minar y ms tarde recordar al patgeno invasor. La inmunidadDeterminadas exposiciones inducen una reaccin de memoria,adaptativa se desarrolla a partir de la innata y comienza pocoscaracterizada por una respuesta inmunitaria (inmunorreaccin) das despus de la infeccin inicial. Constituye una segunda l-ms rpida e intensa en caso de ataque ulterior. Se trata de la no- nea de defensa amplia que elimina los patgenos que evaden lastable propiedad de memoria que impide contraer por segundareacciones innatas o persisten a pesar de stas. Una importantevez algunas enfermedades, y la memoria inmunitaria es la base consecuencia de la reaccin inmunitaria adaptativa es la memo-de la vacunacin, la cual constituye un medio para instruir alria. Si el mismo agente patgeno u otro estrechamente relacio-sistema inmunitario y prepararlo para ataques posteriores.nado infectan al organismo en una segunda ocasin, las clulasAunque se hace referencia al sistema inmunitario, debe se-de memoria aportan los medios para que el sistema inmunitarioalarse que existen dos de ellos, la inmunidad innata y la inmu-adaptativo monte un ataque rpido y a menudo muy eficaz con-nidad adaptativa (o adquirida), que colaboran para proteger altra el invasor.organismo. La inmunidad innata incluye mecanismos molecu- Este captulo es una introduccin al estudio de la inmuno-lares y celulares que se montan antes de una infeccin y cuyo loga desde una perspectiva histrica. En l se esbozan sus as-fin es prevenirla o eliminarla. Esta primera lnea de defensa pectos altamente prcticos o aplicados, poniendo de relieve elaltamente eficaz impide la mayora de las infecciones desde elpapel de la vacunacin en el desarrollo de la inmunologa comoprincipio o las anula en las horas que siguen a su contacto con un campo cientfico y como un importante aspecto de la saludel sistema inmunitario innato. Los elementos de reconocimientopblica. Se presenta un panorama general de los agentes pat-de este sistema distinguen de manera precisa entre lo propio y lo genos a los que estamos expuestos, con un repaso amplio de los101 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 1 4/29/07 8:57:35 AM 25. 2 PARTE I INTRODUCCIN procesos, clulas y molculas que componen los sistemas in- munitarios innato y adaptativo. Por ltimo, se describen las cir- cunstancias en que dichos sistemas no pueden actuar o en que se constituyen en agresores y dirigen sus impresionantes fuerzas contra el propio organismo. Perspectiva histrica La disciplina de la inmunologa surgi cuando se observ que los individuos recuperados de ciertos trastornos infecciosos quedaban protegidos despus contra la enfermedad. El trmino latino immunis, que significa exento, es el origen de la palabra inmunidad, que se refiere al estado de proteccin contra anoma- las infecciosas. Tal vez la primera referencia escrita sobre los fenmenos de la inmunidad se encuentra en Tucdides, el gran historiador de las Guerras del Peloponeso. Al describir una plaga en Atenas, escribi en el ao 430 ac que slo quienes se haban recuperado de ella podan cuidar a los enfermos porque no contraeran el padecimiento una segunda vez. Aunque las primeras sociedades reconocieron el fenmeno de la inmunidad, transcurrieron casi 2 000 aos antes que el concepto se convirtiera con xito en una prctica mdica eficaz. Los estudios pioneros sobre la vacunacin abrieron el campo para la inmunologaFIGURA 1-1 Nio africano con el exantema tpico de la virue- Los primeros intentos registrados de inducir inmunidad de ma-la en cara, trax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola nera deliberada los llevaron a cabo los chinos y los turcos en elmajor, tiene un ndice de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes siglo XV. Pretendan prevenir la viruela, una enfermedad que a menudo quedan con cicatrices desgurantes. [Centers for Disease es letal en alrededor de 30% de los casos y que deja a los so- Control.] brevivientes desfigurados de por vida (fig. 1-1). Los informes sugieren que las costras secas dejadas por las pstulas de la vi- ruela se inhalaban por las narinas o se insertaban en pequeos Louis Pasteur tuvo xito en el cultivo de la bacteria que al pare- cortes de la piel (una tcnica que se conoce como variolacin).cer causaba el clera de las gallinas, y confirm la participacin En 1718, lady Mary Wortley Montagu, la esposa del embaja-de este microorganismo cuando los pollos inyectados con la dor britnico en Constantinopla, observ los efectos positivos bacteria cultivada murieron por el trastorno. Despus de regre- de la variolacin en la poblacin nativa y practic la tcnica ensar de unas vacaciones de verano, inyect algunos pollos con un sus hijos. En 1798, el mdico ingls Edward Jenner dio un paso cultivo viejo. Los animales enfermaron pero, para sorpresa suya, gigantesco en el desarrollo deliberado de inmunidad. Intrigado se recuperaron. A continuacin, Pasteur desarroll un cultivo por el hecho de que las nieras que haban contrado la pstu- nuevo de la bacteria con la intencin de inyectarla en algunos la vacuna o pstula mamaria de la vaca (una enfermedad leve) pollos nuevos. No obstante, segn cuenta la historia, su abas- quedaban inmunes a la viruela, que es una afeccin deformantetecimiento de pollos era limitado y, por esa razn, utiliz los y con frecuencia letal, Jenner razon que al introducir el lquido pollos inyectados con anterioridad. Una vez ms, para su sor- de una pstula vacuna en una persona (es decir, el mtodo de presa, los pollos estaban del todo protegidos contra la enferme- inoculacin) podra protegrsele de la viruela. A fin de verificar dad. Pasteur conjetur y demostr que el envejecimiento haba esta idea, inocul a un nio de ocho aos de edad con lquido de debilitado la virulencia del agente patgeno y que esta cepa ate- una pstula vacuna y luego lo infect de manera intencional connuada podra administrarse para conferir proteccin contra el viruela. Como lo esperaba, el nio no present la enfermedad.padecimiento. Denomin a esta cepa atenuada vacuna (del latn La tcnica de Jenner de inoculacin con pstula vacuna paravacca, que significa vaca), en honor del trabajo de Jenner con la proteger contra la viruela se difundi con rapidez en toda Eu- inoculacin de pstula vacuna. ropa. Sin embargo, transcurrieron unos 100 aos antes que sePasteur extendi estos descubrimientos a otras afecciones y aplicara este mtodo a otras enfermedades. Como sucede con demostr que era posible atenuar, o debilitar, un agente pat- tanta frecuencia en la ciencia, la casualidad combinada con la geno y suministrar la cepa atenuada como una vacuna. En un observacin perspicaz condujo al siguiente adelanto importante experimento ahora clsico realizado en la pequea aldea de en inmunologa, la introduccin de la inmunidad al clera. Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur vacun por primera vez a un01 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 24/29/07 8:57:36 AM 26. PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIOC A P TU L O 13sal se hace innecesaria; ste es un tremendo beneficio porque lavacuna de la viruela conllevaba un ligero grado de riesgo tantopara las personas vacunadas como para las expuestas a quienesrecin se haban vacunado. Sin embargo, la erradicacin al finalde la vacunacin universal tiene un lado oscuro. Con el tiempo,el nmero de personas sin inmunidad a la viruela necesariamen-te aumentar. Y un da la enfermedad puede ser reintroducidapor medios no naturales. De hecho, la viruela se considera unade las ms potentes armas del bioterrorismo. Debido a ello, en laactualidad se desarrollan nuevas y ms potentes vacunas contraesta infeccin.Un logro de la ciencia de las vacunas comparable a la erradi-cacin de la viruela podra estar a la vuelta de la esquina. En estecaso se trata de la poliomielitis paraltica, una enfermedad dis-capacitante que se espera ser erradicada en el futuro cercano.Una campaa lanzada por la Organizacin Mundial de la Saludse basa en programas de inmunizacin masiva para lograr esteobjetivo. El proyecto fue frenado por la resistencia en ciertas re-giones a causa de rumores en el sentido de que la inmunizacincausa esterilidad en varoncitos. El resurgimiento regional decasos de poliomielitis en determinadas zonas de Asia y fricacomo resultado de esta resistencia es un retroceso, pero se ha su-perado por medio de educacin y al observarse los beneficios dela vacuna. El hecho de que la poliomielitis no sea una amenazaa nivel mundial y de que se haya eliminado de la mayora de lospases es un triunfo que no debe ser opacado por las demoras enel programa de erradicacin.En Estados Unidos y otros pases industrializados, las vacu-nas han eliminado una multitud de enfermedades de la niezFIGURA 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur que ob- que se consideraban inseparables del proceso de crecer haceserva a Joseph Meister mientras recibe una vacuna para la apenas 50 aos. Sarampin, paperas, tos ferina, ttanos, difteriarabia. [Tomada de Harpers Weekly 29:836; cortesa de la National Library y poliomielitis son extremadamente raras o no ocurren debido aof Medicine.] las prcticas actuales de vacunacin (cuadro 1-1). Es difcil esti-mar el ahorro que representa para la sociedad la prevencin deestas enfermedades. Aparte del sufrimiento y las muertes, el cos-grupo de ovejas con el bacilo del carbunco (Bacillus anthracis) to econmico de tratar estas enfermedades y sus secuelas (comoatenuado por calor; a continuacin inocul a las ovejas vacuna- parlisis, sordera, ceguera y retraso mental) es inmenso, y juntodas y algunas no vacunadas con un cultivo virulento del bacilo. a l resultan insignificantes los costos de la inmunizacin.Todas las ovejas vacunadas vivieron y las no vacunadas murie- Para algunas enfermedades, la inmunizacin es la mejor yron. Estos experimentos marcaron los inicios de la disciplina dems eficaz defensa, si no la nica. Dado que en la actualidadla inmunologa. En 1885, Pasteur administr su primera vacuna se dispone de pocos frmacos antivricos, la principal defensaa un ser humano, un nio que haba sufrido repetidas morde- contra la gripe (influenza) debe ser una vacuna eficaz. Si recu-duras de un perro rabioso (fig. 1-2). El nio, Joseph Meister,rre una epidemia de gripe, como muchos expertos predicen querecibi preparados de virus de la rabia atenuados. Vivi y msocurrir, se producir una carrera entre su dispersin y la ma-adelante se convirti en custodio del Instituto Pasteur.nufactura y administracin de tal vacuna. Al momento en queesto se escribe, se sigue muy de cerca el surgimiento de una cepade gripe aviar. Se han documentado unos 200 casos de infeccinLa vacunacin es una tarea continua en seres humanos, de los cuales alrededor de la mitad fueron le-tales. Si este virus se adapta para propagarse de manera eficientea nivel mundial en seres humanos, el resultado ser una gran pandemia. Sin unaEl surgimiento de la ciencia de la inmunologa y el descubri- vacuna preventiva, es posible que se iguale o rebase la devasta-miento de las vacunas estn estrechamente vinculados. El des- cin causada por la pandemia de gripe de 1918, que dej nadacubrimiento, desarrollo y uso apropiado de las vacunas siguemenos que 50 millones de muertos.siendo un reto para los inmunlogos en la actualidad. A pesar de las cifras de xito de las vacunas y de nuestra con-En 1977 se observ en Somalia el ltimo caso conocido defianza en ellas, quienes se oponen a los programas de vacunacinviruela contrada de manera natural. Esta temida enfermedad han afirmado que las vacunas causan ms dao que beneficio, yfue erradicada por la aplicacin universal de una vacuna que no que la vacunacin infantil debe restringirse o incluso suspen-difiere mucho de la que us Jenner en el decenio de 1790. Una derse. No hay duda que las vacunas constituyen un tema espe-consecuencia de la erradicacin es que la vacunacin univer-cial en materia de seguridad, porque se administran a personas01 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 34/29/07 8:57:38 AM 27. 4PARTE IINTRODUCCINCasos de enfermedades infecciosas seleccionadas antes y despus de la introduccin CUADRO 1-1de vacunas ecacesCASOS/AO CASOS EN 2004 Enfermedad Antes DespusReduccin (%) Viruela48 1640100 Difteria175 8850100 Sarampin 503 282 37 99.99 Paperas 152 209236 99.85 Tos ferina147 271 18 957 87.13 Poliomielitis paraltica 16 3160100 Rubola47 745 12 99.97 Ttanos1 314 (muertes)26 (casos) 98.02 Inuenza por Haemophilus invasor 20 000172 99.14 FUENTE: Adaptado de W.A. Orenstein et al., 2005, Health Affairs 24:599. sanas. Adems, existe acuerdo general en que las vacunas deben regularse y las personas deben tener acceso a informacin claraPrimeros estudios sobre y completa sobre ellas. Si bien los reclamos de los crticos deben ser evaluados, muchos de ellos pueden responderse medianteinmunidad humoral y celular un anlisis cuidadoso y objetivo de los registros. Un ejemplo re-Aunque Pasteur demostr que la vacunacin funcionaba, no com- ciente es la afirmacin de que el conservador a base de mercurio prenda cmo. El trabajo experimental de Emil von Behring y Shi- llamado timerosol, que se usaba en algunas vacunas, causa au-basaburo Kitasato en 1890 proporcion la primera informacin tismo y fue la causa de aumentos recientes en la incidencia delsobre el mecanismo de la inmunidad; esto le vali a von Behring trastorno, el cual se caracteriza por intensa introspeccin e inca-el premio Nobel de medicina en 1901 (cuadro 1-2). Von Beh- pacidad de relacionarse con otros. Este trastorno suele manifes- ring y Kitasato demostraron que el suero (el componente lquido, tarse entre las edades de uno y dos aos, la ventana de tiempo enno celular, de la sangre coagulada) de animales inmunizados con que se administran muchas vacunas (cap. 19). El gobierno dans anterioridad contra la difteria poda transferir el estado de inmu- conserva meticulosos registros de la salud de sus ciudadanos, ynidad a animales no inmunizados. En la investigacin del agente esa fuente de datos arroja luz reveladora sobre la supuesta co-protector, varios cientficos probaron durante la dcada siguien- nexin causal entre timerosol y autismo. Los registros indican te que un componente activo del suero inmune poda neutralizar que la incidencia de autismo aument significativamente desdey precipitar toxinas y aglutinar (agrupar) bacterias. En cada caso, 1992 en Dinamarca. Sin embargo, tambin revelan que el uso el agente activo recibi su nombre segn la actividad que mostra- de timerosol como conservador en vacunas ya haba cesado por ba: antitoxina, precipitina y aglutinina, respectivamente. Al iniciose pens que distintos componentes del suero eran los que indu- completo en ese pas varios aos antes. Datos como stos hacencan cada actividad, pero durante la dcada de 1930, en particular difcil vincular el autismo con el uso de timerosol, y sugierencon los esfuerzos de Elvin Kabat, qued claro que una fraccin la necesidad de mayor investigacin sobre las causas del incre-de suero llamada primero globulina gamma (en la actualidad mento del autismo.inmunoglobulina) era la que generaba todas estas actividades. Quiz el mayor desafo actual en el desarrollo de vacunas esLas molculas activas en la fraccin de inmunoglobulina se lla- la carencia de ellas para azotes mayores como paludismo y SIDA.maron anticuerpos. (Los trminos anticuerpo e inmunoglobulina Se espera que los inmunlogos de la actualidad, dotados de las pueden usarse de manera indistinta, pero el primero suele reser- herramientas de la biologa molecular y celular, la genmica y lavarse para inmunoglobulinas con especificidad conocida para un protemica, construyan caminos hacia la prevencin de estasantgeno.) Debido a que los anticuerpos contenidos en lquidos enfermedades. Una preocupacin ms acerca de las vacunas escorporales (conocidos en esa poca como humores) mediaban la el hecho de que millones de nios de pases en vas de desarrolloinmunidad, se acu el trmino inmunidad humoral. mueren a causa de enfermedades del todo prevenibles por me-La observacin de von Behring y Kitasato se aplic a la prc- dio de vacunas seguras y accesibles. Altos costos de manufactu-tica clnica. Antes del advenimiento de la antibioticoterapia para ra, inestabilidad de los productos y problemas de envo impidenlas enfermedades infecciosas, pacientes con una variedad de que estas vacunas lleguen a quienes se beneficiaran enorme- afecciones reciban antisueros, a menudo obtenidos de caballos. mente de ellas. En muchos casos, este problema podra paliarse En la actualidad existen tratamientos basados en la transferencia mediante el desarrollo de vacunas de nueva generacin con bajo de inmunoglobulinas, y con el desarrollo de tecnologa de anti- costo, termoestables y susceptibles de administrarse por vascuerpos monoclonales, la terapia con anticuerpos es una empresa distintas de la inyeccin. comercial bien establecida (vase el enfoque clnico del cap. 4). El01 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 44/29/07 8:57:39 AM 28. PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIOC A P TU L O 15CUADRO 1-2 Premios Nobel concedidos por investigacin en inmunologaAo Galardonado PasInvestigacin1901Emil von BehringAlemaniaAntitoxinas sricas1905Robert Koch AlemaniaInmunidad celular a la tuberculosis1908Elie MetchnikoffRusia Funcin de la fagocitosis (Metchnikoff) y las antitoxinasPaul EhrlichAlemania(Ehrlich) en la inmunidad1913Charles RichetFrancia Analaxis1919Jules BordetBlgica Bacterilisis mediada por complemento1930Karl LandsteinerEstados UnidosDescubrimiento de los grupos sanguneos humanos1951Max Theiler Sudfrica Desarrollo de la vacuna para la ebre amarilla1957Daniel BovetSuiza Antihistamnicos1960F. Macfarlane BurnetAustralia Descubrimiento de la tolerancia inmunitaria adquiridaPeter Medawar Gran Bretaa1972Rodney R. PorterGran BretaaEstructura qumica de los anticuerposGerald M. Edelman Estados Unidos1977Rosalyn R. YalowEstados UnidosDesarrollo de los radioinmunoensayos1980George SnellEstados UnidosComplejo mayor de histocompatibilidadJean DaussetFranciaBaruj BenacerrafEstados Unidos1984Cesar MilsteinGran BretaaAnticuerpos monoclonalesGeorges E. Khler AlemaniaNiels K. JerneDinamarca Teoras reguladoras inmunitarias1987Susumu Tonegawa Japn Transposicin gnica en la produccin de anticuerpo1991E. Donnall Thomas Estados UnidosInmunologa de trasplantesJoseph Murray Estados Unidos1996Peter C. DohertyAustralia Funcin del complejo mayor de histocompatibilidad enRolf M. Zinkernagel Suiza el reconocimiento de antgeno por clulas T2002Sydney BrennerSudfrica Regulacin gentica del desarrollo de rganos y laH. Robert Horvitz Estados Unidosmuerte celular (apoptosis)J. E. Sulston Gran Bretaaempleo de urgencia de sueros que contienen anticuerpos contraEn 1883, incluso antes de descubrirse que un componentevenenos de serpientes o escorpiones es una prctica comn en srico poda transferir inmunidad, Elie Metchnikoff (nombrevctimas de ataques de estos animales. Mientras que una vacuna dado en Inglaterra a Ilia Ilich Mechnikov) demostr que lasinduce inmunidad activa en el hospedador, la transferencia declulas tambin contribuan al estado inmunitario de un ani-anticuerpo con determinada especificidad confiere inmunidadmal. Observ que ciertos glbulos blancos, que denomin fago-pasiva. Los neonatos se benefician de la inmunizacin pasiva citos, eran capaces de ingerir (fagocitar) microorganismos y otroconferida por la presencia de anticuerpos maternos en su circu-material extrao (fig. 1-3). Al observar que estas clulas fago-lacin. La inmunidad pasiva puede inducirse de manera preven-cticas eran ms activas en animales inmunizados, Metchnikofftiva (profilctica) en aquellos que se prev que estarn expuestos conjetur que las clulas, en lugar de los componentes sricos,a una enfermedad dada o en quienes tienen baja inmunidad.eran los principales efectores de la inmunidad. Las clulas fa-Los antisueros contra determinadas toxinas bacterianas,gocticas activas identificadas por Metchnikoff probablementecomo las causantes de tos ferina y ttanos, pueden administrarse eran monocitos y neutrfilos sanguneos (cap. 2).a individuos infectados para detener la enfermedad provocadapor la toxina. Un vvido ejemplo de esta aplicacin es el caso delviaje de 674 millas (1 080 km) en trineos tirados por perros sobrelos pramos helados de Alaska para llevar antitoxina diftrica Desafos tericosdesde Fairbanks hasta los nios afectados en la ciudad sitiadapor el hielo de Nome durante un brote de difteria en 1925. El fe-Si bien el desarrollo de vacunas seguras y eficaces y el uso deliz desenlace es conmemorado cada ao en la carrera de trineos inmunoterapia pasiva siguen siendo problemas desafiantes en latirados por perros conocida como Iditarod, y en el Central Parkinvestigacin clnica (tambin llamada traduccional), el estudiode Nueva York existe una estatua dedicada a Balto, uno de losde la inmunologa plante asimismo cuestiones tericas intri-perros de tiro que particip en el tramo final del viaje.gantes que ocuparon a la comunidad cientfica.01 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 54/29/07 8:57:40 AM 29. 6 PARTE I INTRODUCCINtaban entretejidos. Se hizo evidente que ambos eran necesariospara la reaccin inmunitaria.Uno de los mayores enigmas que afrontaron los primeros in-munlogos fue la especificidad de la molcula de anticuerpo enrelacin con el material extrao, o antgeno (el trmino generalpara una sustancia que se une con un anticuerpo especfico).Alrededor de 1900, Jules Bordet ampli en el Instituto Pasteurel concepto de la inmunidad ms all de las enfermedades in-fecciosas al demostrar que sustancias no patgenas, como losglbulos rojos de otras especies, podan actuar como antgenos.El suero de un animal inoculado previamente con material noinfeccioso reaccionaba a este material de una manera especfi-ca en un segundo encuentro. El trabajo de Karl Landsteiner yquienes le siguieron prob que al inyectar a un animal casi cual-quier sustancia qumica orgnica poda inducirse la produccinde anticuerpos que se unan de manera especfica a la sustanciaqumica. Estos estudios dejaron en claro que los anticuerpos soncapaces de una gama ilimitada de reactividad, incluidas las FIGURA 1-3 Dibujo realizado por Elie Metchnikoff de clulasreacciones a compuestos que slo hasta fecha reciente se haban fagocticas que rodean una partcula extraa. Metchnikoff fuesintetizado en el laboratorio y que no existan antes en la natu- el primero en describir y nombrar el proceso de la fagocitosis, o in-raleza. Adems, se demostr que las molculas que diferan en el gestin de materia extraa por leucocitos. [Con permiso de The British ms pequeo detalle podan distinguirse por su reactividad con Library: 7616.h.19, Lectures on the Comparative Pathology of Inammation diferentes anticuerpos. Se propusieron dos teoras principales delivered at the Pasteur Institute in 1891, traducido por F.A. Starling y E.H. para explicar esta especificidad: la selectiva y la instruccional. Starling, con grabados de Ilia Ilich Mechnikov, 1893, pg. 64, g. 32.]La concepcin ms temprana de la teora selectiva procedede Paul Ehrlich en 1900. En un intento de explicar el origen delanticuerpo srico, Ehrlich propuso que las clulas en la sangre Una interrogante que pronto sali a la superficie se refera expresaban una diversidad de receptores, a los que denomin a las funciones relativas de la inmunidad celular y la humoral.receptores de cadena lateral, que podan reaccionar con agen- Surgi una controversia entre quienes planteaban el concepto detes infecciosos y desactivarlos. Con base en un concepto em- inmunidad humoral y quienes concordaban con el conceptopleado por Emil Fischer en 1894 para explicar la interaccin de Metchnikoff de inmunidad mediada por clulas. Ahora esentre una enzima y su sustrato, Ehrlich propuso que la unin claro que ambos son correctos: para una reaccin inmunitaria de los receptores a un agente infeccioso era similar al ajuste en- completa se requieren tanto respuestas celulares como humorales. tre una cerradura y la llave. Ehrlich sugiri que la interaccin Los estudios pioneros de las clulas inmunitarias fueron obstacu-entre un agente infeccioso y un receptor unido a la clula indu- lizados por la falta de modelos animales genticamente definidos cira a la clula a producir y liberar ms receptores con la misma y de las tcnicas modernas de cultivo de tejidos, mientras que enespecificidad (fig. 1-4). Segn la teora de este cientfico, la espe- los estudios con suero se aprovechaba la amplia disponibilidad cificidad del receptor estaba determinada antes de su exposicin de sangre y de tcnicas bioqumicas establecidas para purificaral antgeno y este ltimo seleccionaba el receptor apropiado. Por mediadores protenicos de la inmunidad humoral. Por tanto, laltimo, se demostr que todos los aspectos de la teora de Ehr- informacin sobre la inmunidad celular se rezag respecto de los lich eran correctos, con la excepcin menor de que el receptor descubrimientos relacionados con la inmunidad humoral. existe como una molcula de anticuerpo soluble y como un re- En un experimento fundamental realizado en la dcada deceptor unido a la clula; la forma soluble es la que se secreta en 1940, Merrill Chase, que trabajaba en el Rockefeller Institute,lugar de liberarse la forma unida. tuvo xito en la transferencia de inmunidad contra el microor- En los decenios de 1930 y 1940, varias teoras instruccionales ganismo de la tuberculosis al transferir glbulos blancos entredesafiaron la teora de la selectividad, en la cual el antgeno tena cobayos. Hasta entonces, los intentos por desarrollar una va-un sitio central en la determinacin de la especificidad de la mo- cuna o terapia de anticuerpos eficaces contra la tuberculosislcula de anticuerpo. Segn las teoras instruccionales, un ant- haban fracasado. As, la demostracin de Chase ayud a rea- geno particular podra servir como una plantilla alrededor de vivar el inters por la inmunidad celular. Con el surgimiento de la cual se plegara el anticuerpo. Por consiguiente, la molcula mejores tcnicas de cultivo de clulas en la dcada de 1950, sede anticuerpo asumira una forma complementaria a la pro- reconocieron los linfocitos como las clulas a cargo de las in-pia de la plantilla de antgeno. Este concepto lo postularon por munidades celular y humoral. Poco tiempo despus, los expe-primera vez Friedrich Breinl y Felix Haurowitz alrededor de rimentos pioneros de Bruce Glick con pollos en la Mississippi1930, y en la dcada de 1940, Linus Pauling lo redefini en tr- State University indicaron que haba dos tipos de linfocitos: lin- minos del plegamiento de protenas. Las teoras instruccionales focitos T, derivados del timo y que mediaban la inmunidad ce-fueron formalmente desechadas en el decenio de 1960, en el que lular, y linfocitos B, de la bolsa de Fabricio (una evaginacin de comenz a publicarse informacin sobre la estructura del DNA, la cloaca en aves), que participaban en la inmunidad humoral.el RNA y las protenas, que ofrecera nuevos datos para resolver el La controversia sobre las funciones de la inmunidad humoral yarduo problema de determinar el modo en que un individuo celular se resolvi cuando se demostr que los dos sistemas es-puede elaborar anticuerpos contra casi cualquier cosa.01 MAQ. CAP. 01-KINDT.indd 64/29/07 8:57:40 AM 30. PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIOC A P TU L O 1 7 Grupos principales de patgenos para el ser humano Ejemplos de enfermedades VirusPoliomielitis, viruela, gripe,sarampin, SIDA BacteriasTuberculosis, ttanos, tosferina Hongos Algodoncillo, tia ParsitosPaludismo, leishmaniasisDe gran inters aqu son los medios por los cuales puede lo-grarse una inmunidad eficaz contra los patgenos. Una buenadefensa depende fundamentalmente de la naturaleza del micro-organismo individual. Por ejemplo, dado que los virus requierende las clulas de los mamferos para multiplicarse, una estrategiadefensiva eficaz puede implicar el reconocimiento y la destruc-cin de cualquier clula que est infectada por virus antes de questos completen su ciclo de vida. En el caso de microorganismosque se multiplican fuera de las clulas del hospedador, puede re-currirse al reconocimiento rpido de estos invasores por los an-ticuerpos o por molculas solubles, seguido de mecanismos deinmunidad celular y molecular para eliminar al agente patgeno.Algunos patgenos que proliferan en el ambiente no causanproblemas a los individuos sanos porque stos poseen inmunidadpreexistente adecuada. Sin embargo, quienes presentan deficien-cias en la inmunidad pueden ser susceptibles a las enfermedadesFIGURA 1-4 Representacin de la teora de la cadena lateral causadas por esos microorganismos ubicuos. Por ejemplo, el hon-de Paul Ehrlich para explicar la formacin de anticuerpos. La go Candida albicans, que se halla casi en todas partes, no causaclula es pluripotente en el sentido de que expresa varios receptores problemas a la mayora de las personas. Sin embargo, en quieneso cadenas laterales diferentes, todos con distinta especicidad; si untienen disminuida la inmunidad puede provocar un exantemaantgeno se encuentra con esta clula y existe buen ajuste con unairritante y una infeccin que se disemina a la mucosa que recubrede sus cadenas laterales, se activa la sntesis de ese receptor, quelas cavidades bucal y vaginal. El exantema, llamado algodoncillo,ser liberado. [Tomada de Ehrlichs Croonian lecture of 1900 to the Royal en ocasiones es el primer signo de disfuncin inmunitaria. Si no seSociety.] controla, C. albicans puede propagarse y causar candidosis sist-mica, un trastorno que pone en peligro la vida. Otro ejemplo es elcaso del virus Herpesvirus simplex, que normalmente provoca le-En la dcada de 1