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DIRECCIÓN DE INVESTIGACIONES CLÍNICAS & EVALUACIÓN DE IMPACTO
INFORME FINAL ENSAYO CLÍNICO
“Estudio Fase I, abierto, adaptativo y monocéntrico, para evaluar la
seguridad, reactogenicidad y explorar la inmunogenicidad del
candidato vacunal profiláctico FINLAY-FR-1A anti SARS-CoV-2, en
convalecientes de COVID-19”
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IFV/COR/07
RPCEC 00000349
Marzo 2021
Dirección de Investigaciones Clínicas y Evaluación de Impacto
Calle 21 entre 198 y 200, Atabey, Playa, P.O. Box 16042
La Habana, Cuba; C.P. 11600
Telef: (537) 2717822 / 2717809 / 2717925 FAX: (537) 273-6471
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RESUMEN Se realizó un ensayo clínico Fase I, abierto, adaptativo (criterio de parada por toxicidad inadmisible,
evaluación intermedia de inmunogenicidad, adición de otros criterios de evaluación determinado por
eventos intercurrentes especificados), monocéntrico; diseñado para evaluar la seguridad,
reactogenicidad y explorar la inmunogenicidad de una dosis del candidato vacunal FINLAY-FR-1A
en convalecientes de COVID-19.
Objetivo General:
Evaluar la seguridad, la reactogenicidad y explorar la inmunogenicidad del candidato vacunal
FINLAY-FR-1A contra el SARS-CoV-2 basado en d-RBD en hidróxido de aluminio; en convalecientes
de COVID-19 con cuadro clínico leve, asintomáticos PCR positivos, así como en individuos con
antecedentes de infecciones subclínicas, detectados por la presencia de anticuerpos IgG anti-SARS-
CoV-2 y con PCR negativos.
Objetivos Específicos:
1. Evaluar el perfil de seguridad de una dosis del candidato vacunal, en convalecientes de COVID-
19 con cuadro clínico leve, asintomáticos PCR positivos, y en individuos con antecedentes de
infecciones subclínicas, detectados mediante anticuerpos IgG anti-SARS-CoV-2 y con PCR
negativos.
2. Evaluar la reactogenicidad de una dosis del candidato vacunal, en convalecientes de COVID-
19 con cuadro clínico leve, asintomáticos PCR positivos, y en sujetos con antecedentes de
infecciones subclínicas, detectados mediante anticuerpos IgG anti-SARS-CoV-2 y con PCR
negativos.
3. Explorar la inmunogenicidad de una dosis del candidato vacunal, en convalecientes de COVID-
19 con cuadro clínico leve, asintomáticos PCR positivos, y en individuos con antecedentes de
infecciones subclínicas, PCR negativos e IgG anti-SARS-CoV-2 positivos.
Población: Se incluyeron 30 ciudadanos cubanos, adultos, de ambos sexos, en edades
comprendidas entre los 19-59 años de edad, convalecientes de COVID-19, que otorgaron su
consentimiento de participación y que cumplieron con los criterios de selección.
Los 30 voluntarios que participaron en el estudio se distribuyeron en tres estratos, en dependencia
del antecedente clínico:
A) Convalecientes de COVID-19 con cuadro clínico leve, según su historia clínica o la entrevista
médica.
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B) Convalecientes de COVID-19 asintomáticos, con PCR positivo al ingreso, según su historia clínica
o la entrevista médica.
C) Individuos con antecedentes de infección subclínica, detectados mediante pruebas serológicas de
anticuerpos IgG y con PCR negativos.
Tratamiento: Una dosis del candidato vacunal FINLAY-FR-1A (50 µg de d-RBD adyuvado en gel de
hidróxido de aluminio).
Los eventos adversos fueron evaluados durante 3 horas de observación posterior a la inmunización
en el sitio clínico y seguidamente se realizó vigilancia activa y pasiva con seguimiento ambulatorio
hasta los 28 días posteriores. La exploración de la inmunogenicidad fue a través de la determinación
de los niveles de anticuerpos específicos anti-RBD, la inhibición in vitro de la unión del RBD a su
receptor ACE2 (previo a la vacunación y a los 7, 14 y 28 días después de la vacunación) y la
neutralización viral (previo a la vacunación y a los 14 días).
Variable principal: Se evaluó de manera iterativa el criterio de parada por toxicidad inadmisible
(más de un 5% de individuos con eventos adversos graves (EAG) con relación de causalidad
consistente con la vacunación).
Variable de inmunogenicidad: La inducción de anticuerpos específicos contra el RBD. Se evaluó a
los 7, 14 y 28 días de la vacunación. Se consideró como Respuesta Inmune satisfactoria, más de un
50% de seroconversión mayor o igual a 4 veces la determinación inicial para el título de anticuerpos,
o niveles de anticuerpos IgG inhibitorios mayor al 70% de la unión RBD con ACE2.
Resultados más importantes: Durante este estudio se demostró que el Producto en Investigación
era seguro y bien tolerado. Las reacciones adversas fueron escasas (20%); predominando las
locales y de intensidad moderada. El 86,67% de los sujetos evaluados alcanzaron elevados niveles
de anticuerpos inhibitorios de la unión in-vitro del RBD con su receptor ACE2, superior al panel de
suero de convalecientes. El 80% de los participantes con títulos iguales o mayores a 1:160 mediante
la prueba de oro de neutralización viral, umbral que se ha considerado como protector. Se evidenció
la correlación entre la concentración de anticuerpos y su funcionalidad, respecto a la prueba
convencional de neutralización viral. Además, se demostró que la vacuna es capaz de inducir una
respuesta específica de células T efectoras.
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TABLA DE CONTENIDO
1. INFORMACIÓN GENERAL ........................................................................................................................5
2. LISTA DE DE ABREVIATURAS Y DEFINICIONES DE TÉRMINOS ................................................................8
3. ÉTICA .......................................................................................................................................................9
4. INVESTIGADORES Y ESTRUCTURA ADMINISTRATIVA .......................................................................... 12
5. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................... 13
6. OBJETIVOS ........................................................................................................................................... 14
7. CONCEPCIÓN GENERAL ....................................................................................................................... 15
8. SELECCIÓN DE LOS SUJETOS ................................................................................................................ 17
9. TRATAMIENTO ..................................................................................................................................... 19
10. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD ....................................................................................... 22
11. MÉTODOS ESTADÍSTICOS .................................................................................................................... 32
12. RECOLECCIÓN Y MANEJO DE DATOS ................................................................................................... 38
13. SUJETOS PARTICIPANTES ..................................................................................................................... 39
14. RESULTADOS DE INMUNOGENICIDAD (EFICACIA) .............................................................................. 40
15. RESULTADOS DE SEGURIDAD. EVENTOS ADVERSOS ........................................................................... 43
16. ANÁLISIS BENEFICIO‐RIESGO ............................................................................................................... 45
17. TABLAS Y FIGURAS DEL ANÁLISIS ESTADÍSTICO .................................................................................. 46
18. CONCLUSIONES ................................................................................................................................. 833
19. CALENDARIO GENERAL ...................................................................................................................... 844
20. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS ........................................................................................................... 85
21. ASEGURAMIENTO Y ASPECTOS LEGALES ........................................................................................... 866
22. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................................................................ 89
23. ANEXOS ................................................................................................................................................ 90
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1. INFORMACIÓN GENERAL
Título:
“Estudio Fase I, abierto, adaptativo y monocéntrico, para evaluar la seguridad, reactogenicidad y
explorar la inmunogenicidad del candidato vacunal profiláctico FINLAY-FR-1A anti SARS-CoV-2,
en convalecientes de COVID-19”.
Nombre del medicamento:
FINLAY-FR-1A (Vacuna basada en RBD dimérico del virus SARS-CoV-2 en gel de hidróxido de
aluminio).
Indicación:
Vacuna profiláctica contra COVID-19.
Título abreviado:
SOBERANA 01B.
Código de identificación del protocolo:
IFV/COR/07.
Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos:
00000349.
Fase de investigación:
Fase I.
Centro Promotor:
Instituto Finlay de Vacunas (IFV).
Fecha de inicio del ensayo:
9 de enero de 2021.
Fecha de terminación:
13 de febrero de 2021.
Investigador Principal:
Dr. Arturo Chang Monteagudo. Médico Especialista de I Grado en Medicina General Integral y en
Inmunología. Maestro en Ciencias en Bioquímica. Investigador Auxiliar, Profesor Auxiliar. Instituto
de Hematología e Inmunología. Dirección: Calle 8 No. 460 entre 17 y 19. Vedado, Plaza de la
Revolución, C.P. 10400. La Habana, Cuba. Teléfono 7846-1146 / 7830-5553.
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Monitores (Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos):
Nombres y Apellidos Teléfonos
MSc. Pedro Pablo Guerra Chaviano
72164207 / 72164220 / 72164221 Lic. Claudia Rodríguez Zamora
Lic. Analeys R. Maceo Sinabele
Lic. Anabel Amador González
Consideraciones éticas generales de la investigación:
El protocolo de ensayo clínico se realizó de acuerdo a los principios éticos para la investigación
médica con sujetos humanos, establecidos en la actualización de la Declaración de Helsinki en la
64ª Asamblea General, Fortaleza, Brasil, octubre 2013.
Previo al inicio del estudio, el protocolo fue evaluado por el Comité de Ética de las Investigaciones
(CEI) del Instituto de Hematología e Inmunología (IHI). Este comité está conformado acorde a las
Buenas Prácticas Clínicas (BPC), contando con el documento que avala su constitución y los
procedimientos normalizados de trabajo diseñados para su correcto funcionamiento. El comité fue
informado permanentemente sobre la marcha del estudio y participó en sus etapas. El dictamen
otorgado por el CEI, conjuntamente con la documentación del estudio, fue entregado al Centro para
el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)
para su revisión y aprobación. Una vez obtenida la aprobación por el CECMED comenzó el ensayo
clínico.
Previo a la inclusión de los sujetos en el estudio, recibieron información relativa al estudio y al
candidato vacunal con el objetivo de ofrecer su consentimiento de participación firmado y fechado.
Se les entregó un duplicado del Formulario de Consentimiento para su conservación.
El Proceso de Reclutamiento tuvo en cuenta que se realizara con un ritmo de evaluación adecuado,
con el objetivo de no exceder la cantidad de sujetos necesario.
Se creó un Comité Independiente de Monitoreo de Datos (CIMD), conformado acorde a las BPC,
contando con el documento que avala su constitución y los procedimientos diseñados para su
correcto funcionamiento. Este comité tuvo entre sus misiones el análisis y reporte de la seguridad
asociada a cada dosis aplicada, para de esta forma mostrar las evidencias de seguridad del
producto en investigación. También evaluaron los análisis de inmunogenicidad.
Toda la información individual relacionada con los sujetos durante el estudio, ha quedado
debidamente custodiada por los responsables del ensayo, garantizando la confidencialidad. Toda
la documentación generada durante el estudio fue archivada en el IHI .
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Fecha de Preparación del Informe Final:
22 de marzo de 2021
Fecha de Terminación del Informe Final:
29 de marzo de 2021
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2. LISTA DE DE ABREVIATURAS Y DEFINICIONES DE TÉRMINOS
Ac: Anticuerpo
Ag: Antígeno
Al: Alúmina
BPC: Buenas Prácticas Clínicas
BPM: Buenas Prácticas de Manufactura
CECMED: Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos, Equipos y
Dispositivos Médicos
CIMD: Comité Independiente de Monitoreo de Datos
CEI: Comité de Ética de las Investigaciones
CENCEC: Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos
CRD: Cuaderno de Recogida de Datos
d-RBD: Dímero del RBD: Dominio de unión al receptor: del inglés (Receptor-Binding Ddomain) del
virus SARS-CoV-2
EAS: Evento Adverso Solicitado
EAE: Evento Adverso Esperado
EAG: Evento Adverso Grave
EAGI: Evento Adverso Grave e Inesperado
EANE: Evento Adverso No Esperado
ELISA: Análisis de Inmunoabsorción Ligado a Enzima, del inglés Enzyme- Linked Immunosorbent
Assay.
IFV: Instituto Finlay de Vacunas
INM: Inmunógeno
MGI: Medicina General e Integral
OMS: Organización Mundial de la Salud
OPS: Organización Panamericana de la Salud
PCR: Reacción en Cadena a la Polimerasa, del inglés Polymerase Chain Reaction. En este estudio
nos referiremos al PCR para el diagnóstico de SARS-CoV-2
SNS: Sistema Nacional de Salud
COVID-19 leve: Enfermedad producida por el coronavirus SARS-CoV-2. Definida como leve cuando
presenta signos no específicos, tales como pérdida del gusto del olfato, fiebre, tos, dolor de
garganta, congestión nasal, ligera cefalea, malestar general, y manifestaciones digestivas
(náuseas, vómitos y diarreas), sin signos de deshidratación, disnea o sepsis; en esencia, un cuadro
prácticamente indistinguible de otras afecciones virales respiratorias.
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3. ÉTICA
3.1 Revisiones y Aprobaciones del protocolo del ensayo:
- Revisión y aprobación: Aseguramiento de la Calidad del Instituto Finlay de Vacunas.
- Revisión y dictamen: Comité de Ética de las Investigaciones (CEI).
- Revisión y aprobación: Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos,
Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)
Previo al inicio del estudio, el protocolo fue evaluado por el CEI del Instituto de Hematología e
Inmunología (IHI) (ANEXO 5). Este comité está conformado acorde a las BPC, contando con el
documento que avala su constitución y los procedimientos normalizados de trabajo diseñados para
su correcto funcionamiento. El comité fue informado permanentemente sobre la marcha del estudio
y participó en sus etapas. El dictamen otorgado por el CEI, conjuntamente con la documentación
del estudio, fue entregado al CECMED para su revisión y aprobación. Una vez obtenida la
aprobación por el CECMED comenzó el ensayo clínico. Por otra parte, durante todo el estudio se
realizaron visitas de auditoría por la Dirección de Aseguramiento de la Calidad del Instituto Finlay
de Vacunas y del Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, que velaron por el
cumplimiento de las normas éticas.
Se creó un CIMD, conformado acorde a las BPC, contando con el documento que avala su
constitución y los procedimientos diseñados para su correcto funcionamiento. Este comité tuvo
entre sus misiones el análisis y reporte de la seguridad asociada a cada dosis aplicada, para de
esta forma mostrar las evidencias de seguridad del producto en investigación. También evaluaron
los análisis de inmunogenicidad.
3.2 Aspectos éticos en la conducción del ensayo:
Como ya señalamos, el protocolo de ensayo clínico se realizó de acuerdo a los principios éticos
para la investigación médica con sujetos humanos, establecidos en la actualización de la
Declaración de Helsinki en la 64ª Asamblea General, Fortaleza, Brasil, octubre 2013.
Justificación de las determinaciones en el estudio. Objetivo de las determinaciones:
Laboratorio clínico: determinar el estado clínico del sujeto al inicio y al final del tratamiento.
Laboratorio de microbiología: determinar si el sujeto está infectado por el SARS-CoV-2, virus
del VIH, Virus de la hepatitis B y C y serología VDRL.
Laboratorio de inmunología: evaluar la respuesta inmunológica estimulada por el candidato
vacunal.
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Justificación del diseño del estudio:
En el estudio se propuso un diseño adaptativo, donde se evaluó iterativamente un criterio de parada
por toxicidad inadmisible, cerrando el estrato, según el diseño del estudio, donde se satisfaga esta
condición, lo cual eleva el estándar ético frente al sujeto en investigación.
Los diseños adaptativos durante la fase exploratoria de evaluación de los fármacos son un tipo de
diseño aprobado y promovido por las agencias reguladoras internacionales, que han mostrado
ventajas sobre los diseños convencionales: en optimizar la duración entre las fases, la obtención de
un mayor número de aprobaciones expeditas, facilidad para explorar un mayor número de dosis,
esquemas y combinaciones de tratamientos, refinamiento en la selección de dosis y subpoblaciones
dianas a evaluar en las etapas posteriores de desarrollo.
De manera particular para estudios de vacunas profilácticas en COVID-19, cuando no se dispone
de información que sustente la seguridad y eficacia, se recomienda conducir estudios pequeños que
exploren el candidato y sugieran su potencial beneficio, antes de llevar a cabo estudios en una
cantidad mayor de sujetos.
Preparación adecuada para enfrentar posibles eventos adversos y garantía de la seguridad
de los sujetos:
En el estudio se estableció una vigilancia ambulatoria de forma activa y pasiva durante 28 días
posteriores a la dosis administrada:
- En el sitio clínico, inmediatamente después de la vacunación, se realizó vigilancia por 3 horas. El
sitio clínico contaba con un Carro de Paro y Stock de Urgencia y los eventos adversos se trataron
según los protocolos de manejo y tratamiento en pacientes adultos.
- Durante los primeros 7 días postvacunación se vigilaron los eventos adversos solicitados locales
y sistémicos a través de consultas presenciales en las primeras 72 horas. Los días 4, 5 y 6
siguientes se realizó vigilancia pasiva y al 7mo día consulta presencial.
- Durante 28 días se vigilaron los eventos adversos no solicitados, en consultas presenciales (día
7, 14 y 28), así como a través de vigilancia pasiva.
- Durante 28 días se vigilaron los eventos adversos graves, aunque no se detectaron durante todo
el estudio.
- Se habilitó un Diario de Eventos Adversos para el seguimiento de la seguridad por el sujeto
incluido en el estudio.
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Responsabilidades éticas de todos los participantes en la investigación:
a) Investigadores clínicos: Garantizar la adherencia al protocolo y cumplimiento de los
procedimientos que establece el mismo. Informar y solicitar el consentimiento de los sujetos.
Mantener la confidencialidad de la información generada en el estudio.
b) Institución: Asegurar el mantenimiento de las facilidades y su utilización adecuada por parte del
investigador.
c) Equipo de investigación: Garantizar el cumplimiento del protocolo y los procedimientos que
establece el Promotor. Mantener la confidencialidad de la información generada en el estudio.
d) Promotor: Garantía del cumplimiento de las BPC en el diseño del protocolo, garantía del
cumplimiento de las BPM en la producción del candidato vacunal a ser utilizado en el estudio.
e) Monitor: Verificar el cumplimiento de las BPC y la correcta ejecución del protocolo.
f) CEI: Revisar y dictaminar el protocolo del ensayo y verificar el progreso del estudio.
g) CIMD: Mantener la confidencialidad de la información generada en el estudio.
h) CECMED: Salvaguardar la integridad de los sujetos a través de la revisión, aprobación y
seguimiento del ensayo.
3.3 Información al sujeto y consentimiento:
El Investigador Clínico designado en el sitio clínico, informó a los sujetos del diseño del estudio, el
candidato vacunal y sus antecedentes. Toda esta información fue proporcionada de forma oral y
escrita, en términos sencillos y asequibles, con el objetivo de lograr su comprensión. También se
les informó que en el caso excepcional de que sufriera algún daño como resultado directo del
estudio, el Sistema Nacional de Salud garantizaría toda la atención médica necesaria y que se había
conveniado con la Empresa de Seguros (ESEN), el tratamiento concebido en estos casos, mediante
una póliza de seguro.
Además, le informó al sujeto que toda la información que se generara durante el estudio quedaría
debidamente custodiada, de forma tal que se garantizaría la confidencialidad de sus datos
personales, así como, que cualquier información que pudiera ser relevante durante su permanencia
en el estudio le sería informada, así como que podría abandonar el mismo sin perjuicio alguno. Los
sujetos, después de haber recibido toda la información relativa al ensayo y de contar con un tiempo
prudencial para el análisis de la información recibida, decidieron libremente su participación en el
estudio y firmaron el “Formulario de Consentimiento Informado” (ANEXO 4), conservando una copia
de este documento.
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4. INVESTIGADORES Y ESTRUCTURA ADMINISTRATIVA
Centro Promotor:
Instituto Finlay de Vacunas (IFV).
Investigador Promotor:
Dr. Rolando Felipe Ochoa Azze. Médico Especialista de I y II Grado en Inmunología. Dr. en Ciencias
Médicas, Investigador Titular y Profesor Titular y Consultante. Dirección: Calle 21 entre 198 y 200,
Atabey, Playa, P.O. Box 16042. La Habana, Cuba; C.P. 11600. Teléfono: 7271-8331.
Representante del Promotor:
Dra. Dagmar García Rivera. Dr. en Ciencias Farmacéuticas, Investigador Titular. Dirección: Calle 21
entre 198 y 200, Atabey, Playa, P.O. Box 16042. La Habana, Cuba; C.P. 11600. Teléfono: 7271-
8331.
Monitores:
Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC).
Experto médico del Promotor:
Dr. Rinaldo Puga Gómez. Especialista de II Grado en Pediatría. Máster en Ciencias Médicas. Clínica
Central “Cira García”. Dirección: Calle 18 No. 4304 entre Ave 43. Alt de Miramar. La Habana, Cuba.
Teléfono: 7204-2811.
Experto sobre asuntos regulatorios del Promotor:
M.Sc. Julián Rodríguez Álvarez. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. Dirección: Ave
5A entre 60 y 62. Miramar, Playa. La Habana, Cuba. Teléfono: 7216-4214.
Investigador Principal:
Dr. Arturo Chang Monteagudo. Médico Especialista de I Grado en Medicina General Integral y en
Inmunología. Maestro en Ciencias en Bioquímica. Investigador Auxiliar, Profesor Auxiliar. Instituto
de Hematología e Inmunología. Dirección: Calle 8 No. 460 entre 17 y 19. Vedado, Plaza de la
Revolución, C.P. 10400. La Habana, Cuba. Teléfono 7846-1146 / 7830-5553.
Investigadores en los Centros Participantes:
(Ver ANEXO 6)
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5. INTRODUCCIÓN
La COVID-19 se caracteriza por una mayor letalidad en individuos con afectaciones cuantitativas o
cualitativas de la inmunidad y con la presencia de comorbilidades. La respuesta inflamatoria
incontrolada y la tormenta de citocinas son responsables de su evolución tórpida (1,2,3). En el otro
espectro clínico-epidemiológico se observan infectados asintomáticos y otros con cuadros clínicos
leves. También se han detectado individuos con anticuerpos IgG específicos en estudios serológicos
poblacionales, evidencia de infección subclínica (4,5,6,7).
Respecto a la posibilidad de volver a padecer la enfermedad, hay criterios diversos: algunos
investigadores reportan inmunidad, de corta o larga duración, en dependencia de los niveles de
anticuerpos neutralizantes (4,8,9,10,11). Otros estudios aportan evidencias de reinfección (8,9). En
Cuba, el tratamiento precoz, incluyendo el uso masivo de inmunomoduladores y anti-inflamatorios,
no facilita la inducción de anticuerpos protectores y otros efectores de la respuesta inmune (6).
Debe tenerse en cuenta que los anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 son estimulados por
la subunidad S1 de la proteína espicular, especialmente el dominio de unión con el receptor ACE2:
conocido como RBD por sus siglas en inglés (Receptor Binding Domain). Por ello, se han
desarrollado candidatos vacunales en diferentes plataformas, basados en el RBD como inmunógeno
vacunal timodependiente, que han demostrado su seguridad e inmunogenicidad, tanto en estudios
nacionales, como internacionales (10,12,13).
Los convalecientes de infecciones clínicas, y los individuos con infecciones asintomáticas,
diagnosticados por PCR o mediante estudios serológicos, constituyen una subpoblación que merece
ser estudiada, ya que muchos de ellos posiblemente no estén protegidos adecuadamente ante un
nuevo contacto con el SARS-CoV-2 (5,7). Sin embargo, si tuvieran linfocitos B de memoria, pudiera
ser suficiente con una dosis de refuerzo de una vacuna basada en RBD dimérico (d-RBD), adyuvada
en hidróxido de aluminio, para estimular niveles protectores de anticuerpos neutralizantes, y de esta
forma protegerlos ante una reinfección.
Los estudios preclínicos que sustentaron la propuesta de evaluación clínica, son los mismos que
avalaron otros ensayos clínicos “Soberana”. La evaluación preclínica del d-RBD como inmunógeno
vacunal ha demostrado que es seguro mediante estudios toxicológicos; e inmunogénico en ratones
y conejos. De igual forma el ensayo clínico Fase I “Soberana 01A” registrado con el código
RPCEC00000338 demostró que este candidato presenta un perfil de seguridad satisfactorio y que
es inmunogénico en individuos aparentemente sanos.
Por todo ello nos propusimos evaluar la seguridad y explorar la inmunogenicidad de una dosis de la
vacuna FINLAY-FR-1A en convalecientes de COVID-19.
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6. OBJETIVOS
Objetivo General:
Evaluar la seguridad, la reactogenicidad y explorar la inmunogenicidad del candidato vacunal
FINLAY-FR-1A contra el SARS-CoV-2, basado en d-RBD en hidróxido de aluminio, en
convalecientes de COVID-19 con cuadro clínico leve, asintomáticos PCR positivos, así como
en individuos con antecedentes de infecciones subclínicas, detectados por la presencia de
anticuerpos IgG anti-SARS-CoV-2 y con PCR negativos.
Objetivos Específicos:
1. Evaluar el perfil de seguridad de una dosis del candidato vacunal, en convalecientes de
COVID-19 con cuadro clínico leve, asintomáticos PCR positivos, y en individuos con
antecedentes de infecciones subclínicas, detectados mediante anticuerpos IgG anti-
SARS-CoV-2 y con PCR negativos.
2. Evaluar la reactogenicidad de una dosis del candidato vacunal, en convalecientes de
COVID-19 con cuadro clínico leve, asintomáticos PCR positivos, y en sujetos con
antecedentes de infecciones subclínicas, detectados mediante anticuerpos IgG anti-
SARS-CoV-2 y con PCR negativos.
3. Explorar la inmunogenicidad de una dosis del candidato vacunal, en convalecientes de
COVID-19 con cuadro clínico leve, asintomáticos PCR positivos, y en individuos con
antecedentes de infecciones subclínicas, PCR negativos e IgG anti-SARS-CoV-2
positivos.
Hipótesis de trabajo:
Se espera que la administración del candidato vacunal sea segura en convalecientes de COVID-19
con cuadro clínico leve, en individuos asintomáticos PCR positivos, y en individuos con antecedentes
de infecciones subclínicas: IgG anti-SARS-CoV-2 positivos y PCR negativos; admitiendo no más de
un 5% de individuos con eventos adversos graves (EAG) con relación de causalidad consistente con
la vacunación.
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7. CONCEPCIÓN GENERAL
7.1 Diseño general del ensayo:
Fase I, abierto, adaptativo (criterio de parada por toxicidad inadmisible, evaluación intermedia de
inmunogenicidad, adición de otros criterios de evaluación determinado por eventos intercurrentes
especificados), monocéntrico; diseñado para evaluar la seguridad, reactogenicidad y explorar la
inmunogenicidad de una dosis del candidato vacunal.
Población: Se incluyeron 30 ciudadanos cubanos, adultos, de ambos sexos, en edades
comprendidas entre los 19-59 años de edad, que otorgaron su consentimiento de participación y que
cumplieron con los criterios de selección. Tratados con:
Tratamiento: Una dosis del candidato vacunal FINLAY-FR-1A (50 µg de d-RBD adyuvado en gel de
hidróxido de aluminio).
Los 30 voluntarios que participaron en el estudio se distribuyeron en tres estratos, en dependencia
del antecedente clínico:
A) Convalecientes de COVID-19 con cuadro clínico leve, según su historia clínica o la entrevista
médica.
B) Convalecientes de COVID-19 asintomáticos, con PCR positivo al ingreso, según su historia
clínica o la entrevista médica.
C) Individuos con antecedentes de infección subclínica (asintomáticos), detectados mediante
pruebas serológicas de anticuerpos IgG y con PCR negativos.
Evento intercurrente: Aparición en el estado del arte o proveniente de los datos acumulados en el
ensayo, de información que permita incidir en el incremento del conocimiento y como consecuencia,
sobre la probabilidad de éxito de las próximas etapas de desarrollo clínico.
Se evaluó de manera iterativa el criterio de parada por toxicidad inadmisible (más de un 5% de
individuos con eventos adversos graves (EAG) con relación de causalidad consistente con la
vacunación).
Se consideró como Respuesta Inmune satisfactoria, si se logra más de un 50% de seroconversión
mayor o igual a 4 veces la determinación inicial para el título de anticuerpos, o niveles de anticuerpos
inhibitorios de la unión RBD:ACE2 mayores al 70%.
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Diseño general del estudio:
Acciones Días
-7 0 7 14 28 Reclutamiento/Evaluación inicial X Sujetos incluidos X Vacunación (50 µg d-RBD en Alúmina)* X Toma de muestra de sangre
Inmunología X X X X Laboratorio Clínico X X Laboratorio Microbiología X
Consulta presencial X X X X X *El grupo de 30 sujetos, fue subdividido en estratos definidos según antecedente clínico.
Fig. 1. Diseño del estudio
Leyenda: L.Cl: Laboratorio Clínico; L.M. Laboratorio de Microbiología; L.I. Laboratorio de Inmunología:
RBD: “Receptor Binding Domain”.
7.2 Discusión del diseño del ensayo:
Teniendo en cuenta la Fase del estudio, las características de la enfermedad y la población
estudiada: convalecientes de COVID-19, se decidió que el estudio fuera abierto, no controlado.
Además de las preocupaciones inherentes a la seguridad del candidato vacunal en este grupo de
voluntarios, con los antecedentes antes mencionados, queríamos evaluar de forma rápida su
IgG anti-RBDInhibición RBD:ACE2
Asintomáticos PCR+
COVID-19 leve
Subclínicos PCR-/IgG+
RBD 50 µg
RBD 50 µg
RBD 50 µg
N=10; 19-59 años
N=11; 19-59 años
N=9; 19-59 años
-7 7 14 280
L.Cl., L.M., L.I. L.Cl., L.I. L.I L.I
Reclutamiento Seguridad / Reactogenicidad /
Inmunogenicidad
IgG anti-RBD Inhibición RBD:ACE2 Neutralización Inmunidad celular
IgG anti-RBD Inhibición RBD:ACE2 Inmunidad celular
IgG anti-RBDInhibición RBD:ACE2 Neutralización
RBD dimérico Gel Al(OH)3
Candidato vacunal
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inmunogenicidad, para decidir el paso a nuevas fases de estudio clínico, con el objetivo de vacunar
esta población, susceptible de re-infectarse con cuadros más severos.
7.3 Documentación:
Protocolo: Entregado a la autoridad regulatoria. Versión 1,1
Modificaciones al Protocolo: Anexo 2
Cuaderno de Recogida de Datos (CRD): Anexo 3
CIMD: Ver Anexo 5
8. SELECCIÓN DE LOS SUJETOS
La selección de los sujetos fue realizada por los Investigadores Clínicos designados al efecto,
liderados por el Investigador Principal del estudio.
8.1 Universo de estudio y criterios diagnósticos:
Sujetos masculinos y femeninos de 19 a 59 años de edad, de nacionalidad cubana y con
antecedentes de ser convalecientes de COVID-19 con cuadro clínico leve, asintomáticos PCR
positivos, así como individuos con infecciones subclínicas, detectados mediante pruebas IgG anti-
SARS-CoV-2 y con PCR negativos.
8.2 Criterios de inclusion:
1. Sujetos que otorguen por escrito su consentimiento informado de participación en el estudio.
2. Sujetos con edad comprendida entre 19 y 59 años.
3. Índice de masa corporal entre 18,5 y 29,9 kg/m2.
4. Mujeres que en edad fértil usen métodos anticonceptivos seguros durante el estudio.
8.3 Criterios de exclusion:
1. Sujetos con antecedentes de COVID-19 que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
a) Historia actual de infección o haber recibido alta médica por SARS-CoV 2 durante los 2
meses previos al reclutamiento.
b) Antecedentes de cuadro clínico severo por COVID-19, según su historia clínica u
obtenidos durante la entrevista médica.
c) Niveles de anticuerpos basales en los que se demuestre una inhibición ≥60% de la unión
del RBD con su receptor.
2. Sujetos con enfermedad febril o infecciosa aguda en los 7 días previos a la administración
de la vacuna o en el momento de su aplicación.
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3. Sujetos con tratamiento con antimicrobianos o tratamiento sostenido con AINES en los 7
días previos a la administración de la vacuna.
4. Sujetos con enfermedades crónicas no transmisibles NO controladas, según criterios
clínicos o de laboratorio establecidos para cada entidad en las normas cubanas de medicina
(Ejs: asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cardiopatía isquémica,
hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedades del tiroides, neurológicas, del sistema
hemolinfopoyético, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, enfermedad psiquiátrica a
nivel psicótico, entre otras).
5. Sujetos con enfermedad del sistema inmune congénita o adquirida.
6. Sujetos con antecedentes de enfermedad neoplásica.
7. Sujetos con antecedentes de abuso de sustancias tóxicas durante los últimos 30 días o
enfermedad adictiva a sustancias tóxicas, excepto el tabaquismo.
8. Sujetos con facultades mentales disminuidas.
9. Sujetos con antecedentes de enfermedad alérgica severa (shock anafiláctico, edema
angioneurótico, edema de la glotis, urticaria severa).
10. Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad al tiomersal.
11. Participación en otro ensayo clínico de intervención preventiva o terapéutica en los últimos
3 meses.
12. Aplicación de otra vacuna en los últimos 30 días.
13. Tratamiento con inmunomoduladores en los últimos 30 días, ej; esteroides (excepto el uso
ocasional de esteroides tópicos o inhalados), citostáticos, interferón, inmunoferón, factor de
transferencia, anticuerpos monoclonales, biomodulina T, cualquier ganmaglobulina,
levamisol, heberferón, timosina) o previsiblemente aquellas personas que por su
enfermedad de base requieran tratamiento inmunomodulador, que pueda coincidir durante
el desarrollo del estudio.
14. Antecedentes de haber recibido transfusión de sangre o hemoderivados en los últimos 3
meses.
15. Sujetos con dificultades para asistir a las consultas de seguimiento previstas.
16. Esplenectomía o disfunción esplénica.
17. Embarazo, puerperio o lactancia.
18. Sujetos con tatuajes en la región deltoidea de ambos brazos.
19. Sujetos con resultados positivos a: anticuerpos contra VIH1+2, anticuerpos contra hepatitis
C, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y serología VDRL.
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8.4 Criterios de Salida:
No se definen criterios de salida.
8.5 Criterios de Interrupción:
1-Abandono voluntario.
2-Aparición de evento adverso grave con relación de causalidad.
3-Sujeto que en cualquier momento del estudio sea PCR positivo a SARS-CoV-2.
4-Decisión del investigador clínico, basado en cambios en el estado clínico del paciente .que
justifiquen detener la participación del voluntario en el ensayo clínico.
5-Fallecimiento del sujeto.
9. TRATAMIENTO
9.1 Tratamiento administrado:
Se incluyó un solo grupo de tratamiento con el candidato vacunal FINLAY-FR-1A.
FINLAY-FR-1A: 50 µg de d-RBD+ Gel de Hidróxido de Aluminio, vía IM, volumen 0,5 mL, Una dosis.
El candidato vacunal se aplicará en la región deltoidea.
9.2 Identificación del producto:
Se empleó un solo lote del candidato vacunal FINLAY-FR-1A. Se caracteriza por ser una
suspensión inyectable, en bulbo 2R, unidosis, para uso simple, con retapa de color rosado que
contiene un volumen de 0,7 mL, a vacunar 0,5 mL. Cada dosis (0,5 mL) del candidato vacunal
contiene:
Tabla 1. Composición del candidato vacunal FINLAY FR-1A
Componentes Cantidad por dosis
(0,5 mL) Sustancias activas
Dímero del dominio de unión al receptor ACE2 (RBD) de la proteína S1
50 µg
Excipientes Tiomersal 0,05 mg Hidrógeno Fosfato de Disodio 0,03 mg Dihidrógeno Fosfato de Sodio 0,02 mg Cloruro de Sodio 4,25 mg Agua para inyección, cs 0,5 mL Adyuvante Gel de Hidróxido de Aluminio 1250 g
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Cada bulbo se identificó con las etiquetas de producto terminado, teniendo en cuenta que es un
estudio abierto.
Se usaron estuches de embalaje con capacidad para 20 bulbos. Los estuches de embalaje se
identificaron con una etiqueta que identifica el envío como producto en ensayos clínicos.
Conservación del Producto de investigación:
La temperatura de conservación de las vacunas es de 2 a 8°C. No deben utilizarse si han sido
expuestas a temperaturas de congelación, por lo cual se realizaron controles diarios (tres veces al
día) de la temperatura de los refrigeradores o neveras de almacenamiento por el Responsable del
Manejo del Producto en Investigación. Durante la permanencia en el vacunatorio del Producto
en Investigación, el mismo se mantuvo en termos refrigerados con equipos de medición de la
temperatura; para este caso la medición se realizó cada 30 minutos por la Enfermera que prepara
y aplica el candidato vacunal. Los controles de temperatura garantizaron la conservación de la
cadena de frío, siguiendo las normativas establecidas por el Sistema Nacional de Salud y el Instituto
Finlay de Vacunas (IFV). El Responsable del Manejo del Producto en Investigación del IFV fue el
responsable del traslado de las vacunas hacia el sitio clínico, cumpliendo con la solicitud de las
cantidades de candidato vacunal a utilizar y las normas establecidas para la actividad de traslado de
Producto en Investigación.
Medidas para garantizar la seguridad en la manipulación de los productos:
El candidato vacunal fue aplicado por una enfermera vacunadora, certificada para este proceder.
Se administraron 0,5 mL del producto en investigación, por vía IM en el deltoides. Se utilizaron
jeringuillas y agujas desechables. Las jeringuillas a utilizar con aforo en 0,5 mL y agujas 23G x 1"
o 22G. La técnica correcta de administración correspondientes a los procedimientos para la
aplicación de vacunas por vía IM.
Antes de administrar las vacunas se verificó la uniformidad de la suspensión. El proceso de
administración del producto podrá ser verificado por un representante del CIMD.
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Conducta a seguir con los bulbos utilizados del Producto en Investigación:
Una vez concluida la vacunación, los bulbos utilizados fueron depositados en el estuche de
embalaje, sellado con una etiqueta de “Producto Utilizado”, y trasladados a la Farmacia del IHI por
7 días a temperatura de 2-8ºC, cuando fueron recogidos por el Promotor. La destrucción de los
bulbos fue realizada por el promotor al finalizar el estudio.
9.3 Método de asignación a los tratamientos:
El estudio no fue aleatorizado. Se planificó la administración del candidato en la fortaleza propuesta
a 10 sujetos, por cada uno de los 3 estratos identificados. La selección de los sujetos para alcanzar
el tamaño de muestra definido en cada estrato se realizaría mediante un muestreo simple aleatorio,
respecto a los sujetos evaluados que satisfacían los criterios de selección.
La cantidad de convalecientes que cumplieron con los criterios de selección no sobrepasaron los 30
planificados, por lo que no fue necesario implementar el método de selección planificado. La
composición de los estratos quedó compuesta por 11 sujetos convalecientes de COVID-19 con
cuadro clínico leve, 10 asintomáticos y 9 individuos con antecedentes de infecciones subclínicas
(IgG anti-SARS-CoV-2 y PCR negativos).
Aunque se había pretendido que cada estrato estuviese conformado por 10 sujetos, el diseño no es
estratificado, ni se consideró en el cálculo del tamaño muestral. Esta intención solo tenía el objetivo
de explorar las evidencias de respuesta inmunológicas en los 3 subgrupos de sujetos
9.4 Cegamiento:
El estudio es abierto. Cada bulbo se identificará con las etiquetas de producto terminado.
9.5 Selección de dosis:
En los estudios clínicos que utilizan RBD como inmunógeno vacunal, se han evaluado fortalezas
entre 5 y 50 µg/dosis, por lo que nuestra formulación se encuentra dentro del rango evaluado por
otros candidatos vacunales similares al nuestro.
Se usó una sola dosis teniendo en cuenta que los voluntarios del estudio se han puesto en contacto
previamente con el SARS-CoV-2, y por lo tanto deben tener células B de memoria, por lo que una
dosis de la vacuna debe comportarse como una dosis de refuerzo e incrementar los niveles de
anticuerpos protectores.
En nuestros estudios preclínicos se evaluó la fortaleza propuesta para el estudio clínico, con lotes
experimentales y lotes BPM, que demostraron buenos resultados, tanto para seguridad como
inmunogenicidad. Debe tenerse en cuenta que el RBD que se empleó es el mismo usado en ensayos
clínicos en nuestro país, registrados bajo el código: RPCEC00000332 (Soberana 01) y
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RPCEC00000338 (Soberana 01A). En el primero de ellos se ha evidenciado de forma preliminar la
seguridad del inmunógeno vacunal. En el segundo se incluye la formulación y el lote que empleamos
en convalecientes; la documentación preclínica avala su seguridad.
9.6 Tratamiento concomitante:
La administración de medicamentos inmunomoduladores, fue un criterio de exclusión del estudio.
Se registraron los medicamentos que el sujeto consume antes de iniciar el estudio, así como la
causa de la indicación, dosis diaria, fecha de inicio, tiempo que hace que lo utiliza. Igualmente
fueron registrados en la Historia Clínica y el CRD (ANEXO 3) los medicamentos que el sujeto
consumió durante el estudio.
9.7 Cumplimiento del tratamiento:
Una vez vacunados los sujetos, la enfermera vacunadora completaba el Registro de Administración
Producto en Investigación, con la fecha y hora de la vacunación y la firma del sujeto como
constancia de que recibió la vacuna, además, en la Historia Clínica quedaba reflejada la dosis y
volumen aplicado, así como la zona anatómica de aplicación del producto. El estudio previó la
administración de una dosis de 50 µg de d-RBD+ Gel de Hidróxido de Aluminio, vía IM, volumen
0,5 mL en la región deltoidea. El 100% de los sujetos recibieron la dosis planificada.
Durante el estudio no se detectaron eventos adversos graves, por lo que no fue necesario detener
el ensayo. De igual forma no se interrumpió el estudio en ninguno de los sujetos participantes
10. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD
10.1 Mediciones de eficacia y seguridad:
La seguridad y reactogenicidad son los principales objetivos de un ensayo Fase I de vacunas
preventivas. Definimos como Evento Adverso (EA) cualquier acontecimiento médico desfavorable
que se presenta en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se administra un producto
farmacéutico, y que no tiene necesariamente una relación causal con este tratamiento.
Un Evento Adverso Grave (EAG) es cualquier ocurrencia médica desfavorable que concluye con la
muerte, amenaza la vida, resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa,
requiere la hospitalización del paciente o prolongación de la hospitalización actual o provoca una
anormalidad congénita en la descendencia del sujeto. Además, deben considerarse graves los
eventos médicos importantes que puedan poner en peligro al paciente o requerir intervenciones
para prevenir algunos de los resultados arriba mencionados.
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Ahora bien, se considera como reacción adversa (RA) cuando entre un producto y el evento
adverso existe una posibilidad razonable de relación causal, o que no se pueda descartar una
relación entre ambos.
Un Evento Adverso Inesperado (EAI) es aquel de una naturaleza o gravedad inconsistente con la
información disponible sobre el producto.
Eventos Adversos Solicitados:
Los Eventos Adversos Solicitados incluyeron un grupo de eventos adversos locales y sistémicos
que han sido reportados con mayor frecuencia en vacunas de composición similar a la que se
encuentra en investigación, y fueron vigilados de forma activa durante los 7 primeros días
posteriores a la vacunación. Fueron registrados diariamente por el sujeto en el Diario de Eventos
Adversos, y posteriormente descritos en la historia clínica por parte del médico.
Estos eventos fueron registrados en el CRD en los modelos correspondientes a Eventos Adversos
Solicitados Locales y Eventos Adversos Solicitados Sistémicos, durante los 7 primeros días de la
vacunación.
Eventos Adversos Solicitados locales (sitio de inyección):
Se reflejaron los siguientes eventos adversos locales en el Diario de Eventos Adversos durante los
primeros 7 días (Tabla 2):
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Tabla 2. Eventos Adversos Solicitados locales, definición e intensidad
Evento adverso Definición Intensidad
Leve Moderada Severa
Dolor en el sitio de la inyección
Sensación no placentera asociada con un daño potencial del tejido que ocurre en el sitio de la inyección
Dolor al tacto Dolor al mover la extremidad
Dolor espontáneo, impide la realización de las actividades cotidianas
Eritema Enrojecimiento que circunda la zona de la inyección, que desaparece a la vitro presión y reaparece con el cese de la misma
>0 a <2,5 cm ≥2,5 y <5 cm ≥5 cm
Aumento de volumen
Aumento en tamaño o volumen en el sitio de la inyección, típicamente causado por infiltración de líquido en el tejido. Puede abarcar el miembro completo en casos severos. Generalmente es suave al tacto, aunque en algunos casos puede ser firme en dependencia del espacio disponible para el líquido. Se diferencia de la induración en que esta última es más firme al tacto y con bordes más delimitados. El edema puede estar acompañado por eritema y sensibilidad (clásicos de una reacción inflamatoria).
>0 a <2,5 cm ≥2,5 y <5 cm ≥5 cm
Induración
Endurecimiento patológico del tejido en el sitio de la inyección, firme a la palpación, de bordes definidos, incluye dermis, epidermis, tejido subcutáneo, adiposo y músculo, puede existir independiente o concomitantemente con otras reacciones locales. Para describirlo es necesario tocarlo y sentirlo, no a la observación, tiene la forma plana a diferencia del nódulo que es redondo
>0 a <2,5 cm ≥2,5 y <5 cm ≥5 cm
Calor local Calor en el sitio de la vacunación
Calor local que circunda la zona de la inyección, suficientemente ligero como para que el sujeto no necesite medicación
Calor local que se extiende a toda la región deltoidea, que necesita medidas antitérmicas locales
Calor que se extiende a toda la región del brazo, acompañado de otros signos flogísticos y necesita medicación
:
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Para la identificación de los eventos adversos locales se utilizó el siguiente algoritmo
Fig. 2. Algoritmo para la identificación de los Eventos Adversos locales
Leyenda: LR: Reacción Local
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Eventos Adversos sistémicos:
Se solicitaron en la tarjeta diaria los siguientes eventos adversos sistémicos durante los primeros 7 días:
Tabla 3. Eventos Adversos Solicitados sistémicos, definición e intensidad
Evento adverso Definición Intensidad
Leve Moderada Severa
Fiebre* Aumento de origen endógeno de la temperatura corporal hasta una temperatura, observada en al menos una medición, igual o superior a 38ºC. Se tomará la temperatura axilar.
≥38,0ºC a ≤39,0ºC >39,0ºC a 40,0ºC >40ºC
Malestar general Trastorno caracterizado por una sensación de incomodidad o malestar general, una sensación de mal humor.
Inquietud o falta de bienestar, bien tolerado por el sujeto
Inquietud o falta de bienestar que interfiere la realización de actividades cotidianas
Inquietud o falta de bienestar que impide la realización de actividades diarias
Rash Erupción cutánea caracterizada por la presencia de máculas o pápulas delimitadas o ambas .
Presencia de máculas o pápulas que cubren menos del 10% de la superficie corporal
Presencia de máculas o pápulas que cubren entre el 10 y 30% de la superficie corporal
Presencia de máculas o pápulas que cubren más del 30% de la superficie corporal
* Nota aclaratoria: Se anotó la temperatura entre 37 y 37,9ºC (Febrícula) en la Historia Clínica, pero al no considerarse eventos adverso, no se registró
en el Cuaderno de Recogida de Datos
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Evaluación de los Eventos Adversos no solicitados:
Se recogieron todos los eventos adversos que ocurrieron después de la vacunación hasta los 28 días
posteriores a la misma. Se registraron en el Diario de Eventos Adversos por el sujeto o familiares y
posteriormente fueron descritos y evaluados por el médico en la historia clínica y CRD.
La intensidad de cada uno de los eventos adversos no solicitados se evaluó de acuerdo con los criterios
siguientes:
Grado 1: Leve: Evento adverso que es fácilmente tolerado por el sujeto, causando el mínimo de
molestias y que no interfiere sus actividades cotidianas.
Grado 2: Moderado: Evento adverso que es suficientemente molesto como para interferir las actividades
cotidianas normales.
Grado 3: Severo: Evento adverso que impide las actividades cotidianas.
Se utilizaron las definiciones de caso de la Brighton Collaboration, y el Common Terminology Criteria
for Adverse Events (CTCAE) versión 5.0.
Periodicidad y método de las mediciones de los Eventos Adversos:
Se realizó seguimiento de los eventos adversos posteriores a la vacunación desde el día de
la vacunación (Día 0) hasta 28 días después.
El día de la vacunación (Día 0) los sujetos fueron sometidos a una vigilancia médica estricta
en el vacunatorio, por parte del equipo de investigadores seleccionados durante 3 horas
posterior a la administración de la vacuna.
Una vez concluida las 3 horas de observación, el Investigador Clínico le entregó al sujeto el
Diario de Eventos Adversos para ser completado durante el tiempo que no esté bajo
observación médica. El mismo fue presentado por el sujeto en todas las evaluaciones
presenciales previstas en el estudio. La información recogida en el mismo, así como los
resultados de todas las observaciones, fueron recogidos en las Historias Clínicas. Los datos
a completar en el CRD se realizaron una vez concluida y cerrada la evaluación del evento
adverso.
El seguimiento médico de los sujetos durante los 7 primeros días después la dosis se observa
en la siguiente Figura.
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Fig. 3. Seguimiento médico durante los 7 primeros días
La vigilancia durante el resto del estudio contempló una consulta presencial el día 14 y 28 bajo régimen
ambulatorio. La información generada en estas consultas seráfue recogida en las Historias Clínicas
habilitadas para el estudio y luego se registraron en el CRD en sus acápites correspondientes.
El Investigador Principal garantizó todos los recursos necesarios para tratar cualquier EA que pudiera
producirse en las 3 primeras horas de vigilancia posterior a la vacunación, incluidos los EAG.
Los EA se registraron en términos de diagnóstico, cuando esto no fue posible, se expresaron como
signos o síntomas.
Para cada evento adverso se recogieron los siguientes datos:
Diagnóstico médico o signos o sintomas
Fecha y hora de inicio
Tratamiento recibido
Intensidad
Gravedad
Desenlace
Fecha y hora de terminación
Relación causal con la vacuna
Para el diagnóstico de los EA se utilizaron las definiciones de caso de la Brighton Collaboration, y el
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 5.0.
Evaluación de la causalidad de los EA:
Para la evaluación de la causalidad se recopiló toda la información necesaria (interrogatorio,
enfermedades concomitantes, examen físico, resultados de laboratorio clínico, microbiológico, Rx,
uso de medicamentos, fecha y hora de inicio, duración, antecedentes personales y familiares, etc.)
con el fin de llegar a un diagnóstico de certeza siempre que sea posible.
El análisis de causalidad de los EA se realizó teniendo en cuenta todos los elementos para su
evaluación y analizada por una comisión integrada por el Investigador Principal, el médico que ha
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seguido el caso, epidemiólogo, co-investigadores y el Promotor, utilizando el algoritmo de la OMS
2013.
La relación de causalidad se reportó en los siguientes términos:
A: Asociación causal consistente con la vacunación.
B. Indeterminado
C. Asociación causal inconsistente con la vacunación
D. No Clasificable
Evaluación durante el tratamiento (hasta 28 días después de la vacunación):
Toda la información relacionada con la evaluación inicial y seguimiento de los sujetos fue recogida
en la Historia Clínica y el CRD.
Las consultas programadas se realizaron por los médicos designados y debidamente entrenados.
A través del interrogatorio, examen físico y revisión del Diario de Eventos Adversos, se recogieron
en cada consulta los datos relativos a la aparición y seguimiento de los eventos adversos. También
se registraron la utilización de tratamiento concomitante y la verificación de los criterios de
inclusión/exclusión o interrupción del ensayo.
Tabla 4. Distribución de las determinaciones de laboratorio según tiempos de evaluación
Determinaciones Tiempos de Evaluación
Reclutamiento T7 T14 T28 PCR SARS-CoV-2 X - - - Hemograma con diferencial X - - X Glucosa X - - X Creatinina X - - X ALAT X - - X ASAT X - - X Grupo sanguíneo y factor X - - - Anticuerpos anti-HIV 1+2 X - - - HBsAg X - - - Anticuerpos contra Hepatitis C X - - - VDRL X - - - Prueba de embarazo X - - Niveles de Anticuerpos anti-RBD X X X X Título de Anticuerpos neutralizantes X - X - % de Inhibición de ACE2 X X X X
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10.2 Variables principales y criterio para evaluar la eficacia y seguridad:
A. Evaluación de la reactogenicidad
Variables independientes: Edad, Color de la piel, Sexo, Tratamiento asignado.
Variables dependientes: Cada uno de los eventos adversos que puedan presentarse en
el estudio. Se define para cada evento presentado: tiempo de aparición, duración,
intensidad, gravedad y desenlace (Tabla 5).
Tabla 5. Descripción de las variables relacionadas con la seguridad
Variable Tipo Criterios Evaluación
Descripción del EA solicitado
Nominal Cualquier signo o síntoma que aparezca después de la vacunación y hasta 7 días que esté declarado como EA solicitados
Número, Porcentaje
Descripción del EA no solicitado
Nominal Cualquier signo o síntoma que aparezca después de la vacunación y antes de 28 días, que no esté dentro de los EA solicitados.
Número, Porcentaje
Duración del EA Ordinal
≤24 horas >24 - ≤48 horas >48 - ≤72 horas Más de 72 horas
Número, Porcentaje
Aparición del EA Ordinal
≤60 minutos >60 minutos ≤24 horas >24 - ≤48 horas >48 - ≤72 horas Más de 72 horas
Número, Porcentaje
Intensidad del EA Ordinal Grado 1 o Leve Grado 2 o Moderada Grado 3 o Severa
Número, Porcentaje
Gravedad del EA Nominal Grave No grave
Número, Porcentaje
Resultado del EA Nominal
Recuperado Recuperado con secuelas Persiste Muerte Desconocido
Número, Porcentaje
Relación de causalidad
Nominal
Asociación causal consistente con la vacunación
Indeterminado Asociación causal inconsistente con la
vacunación No clasificable
Número, Porcentaje
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B. Evaluación de la inmunogenicidad
Variables independientes
Edad, Raza, Sexo, Grupo
Variables dependientes
Tabla 6. Descripción de las variables relacionadas con la inmunogenicidad
Variable Tipo Criterios Evaluación
Niveles de anticuerpos IgG específicos anti- RBD.
Cuantitativa Continua
Niveles de anticuerpos IgG.
Media Geométrica de los niveles de anticuerpos anti- RBD e IC95%.
Correlación entre los niveles de anticuerpos IgG anti-RBD respecto al % de inhibición RBD:ACE2 y al título de anticuerpos neutralizantes.
Proporción de sujetos con niveles de anticuerpos detectados en un ELISA cuantitativo, equivalente a una inhibición del 70% de la unión RBD con ACE2.
Se calculará la seroconversión, definida como el incremento en cuatro veces de los valores de anticuerpos IgG anti-RBD respecto a los niveles basales.
Número, Porcentaje, IC95%.
Títulos de anticuerpos neutralizantes
Cuantitativa Continua
Títulos de anticuerpos neutralizantes, determinado por ensayo de neutralización.
Media Geométrica del título de anticuerpos neutralizantes e IC95%.
Correlación respecto a los niveles de anticuerpos IgG anti-RBD y al % de inhibición RBD:ACE2
% de Inhibición de ACE2
Cuantitativa Continua
% de inhibición de la interacción RBD:ACE2 en un rango de dilución a partir de 1/100.
Mediana (IC 95%)
Correlación respecto a: -Niveles de anticuerpos IgG anti-RBD. -Títulos de anticuerpos neutralizantes
10.3 Aseguramiento de la calidad:
Programa de Monitoreo y Auditorías a los Sitios del Ensayo:
El plan de monitorización y de auditorías al ensayo clínico, fue ejecutado por los monitores del
CENCEC y por los auditores del CENCEC (ANEXO 9) y de la Dirección de Aseguramiento de la
Calidad, del IFV.
Se realizaron todas las visitas de control de calidad según plan de monitoreo, de acuerdo a los puntos
críticos identificados.
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En estas visitas se verificó la correcta ejecución de la investigación a través de la adhesión al protocolo,
las BPC y los procedimientos normalizados de trabajo de cada sitio, el resultado del proceso de
consentimiento informado con cada uno de ellos y el completamiento de los registros que forman parte
de la carpeta del investigador. Además, se verificó el correcto llenado de los CRD y su concordancia
con la información primaria contenida en las historias clínicas, se revisaron los consentimientos
informados, entre otros aspectos relacionados con la investigación. Se realizó el inventario del
producto y se revisó toda la documentación correspondiente a los vacunatorios y locales de tomas de
muestras.
Se informó a las autoridades correspondientes sobre el ensayo. Se firmaron los convenios o
contratos, entre las instituciones participantes antes del inicio del estudio.
Se realizó una reunión con todos los integrantes de la investigación para la discusión del protocolo
y unificación de criterios y se impartió el Taller de Inicio, así como las visitas iniciales a todas las
instituciones.
Los productos en investigación fueron suministrados por el IFV. El resto de los recursos necesarios
para el ensayo (jeringuillas estériles desechables, guantes desechables, y otros insumos de
laboratorio) por el IFV y el MINSAP. De igual forma, se garantizó el material de oficina necesario para
el buen desempeño del estudio. Los recursos humanos necesarios para el estudio fueron
dispuestos por las Unidades del Sistema de Salud involucradas, previa coordinación con las
direcciones de las instituciones. Los investigadores fueron debidamente entrenados por el Promotor
y los investigadores principales.
11. MÉTODOS ESTADÍSTICOS
11.1 Plan de análisis estadístico:
No se introdujeron modificaciones al plan de análisis previsto.
Se distinguieron a priori tres poblaciones:
“Por protocolo” (PP): definido como los individuos que hayan sido incluidos, que cumplen todos
los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión, que hayan recibido la dosis planificada,
en los que se disponga de la valoración de las variables y que no hayan sufrido ninguna
desviación mayor al protocolo.
Se considerarían como desviaciones mayores las siguientes:
1. Sujetos que no cumplan con los criterios de selección (inclusión/exclusión) establecidos
en el protocolo.
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2. Sujetos que presenten algún criterio para detener la participación del voluntario en el
estudio.
3. Sujetos que interrumpan el estudio en ausencia de alguna causa definida en el protocolo.
4. Uso de terapia concomitante prohibitiva.
5. Fallos en la obtención del consentimiento informado, por ejemplo, no documentación,
consentimiento obtenido después del inicio de los procederes del estudio.
“Intención de tratar” (ITT): Se considerarían todos los individuos que hayan sido incluidos y que
hayan sido vacunados, con independencia de:
‐ la adherencia o no a los criterios de entrada,
‐ el abandono del estudio,
‐ las desviaciones del protocolo.
En esta población se estudiaron las variables de seguridad y dentro de las variables de efecto
las evaluaciones inmunológicas: anticuerpos específicos, % de inhibición RBD:ACE2 y
anticuerpos neutralizantes. De forma descriptiva los resultados sobre activación de linfocitos
T y B.
“Población de Seguridad”: incluirá a todos los individuos vacunados.
A) Análisis exploratorio:
Se verificó el cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión.
Todas las variables involucradas (de control, principales y secundarias) se estimaron en cada estrato:
‐ en caso de las variables cuantitativas, las medidas de tendencia central y dispersión: número
de observaciones disponibles, media, mediana, desviación estándar, mínimo, máximo, rango
intercuartílico, percentiles 25 y 75.
‐ en el caso de las variables cualitativas, las distribuciones de frecuencias.
Se analizaron las interrupciones con distribuciones de frecuencia y se harían listados por causas.
B) Análisis confirmatorio:
Eventos adversos:
Se estimó la frecuencia de individuos con eventos adversos graves relacionados con la
administración de la vacuna y se calculó el IC 95% correspondiente. En caso de que la
frecuencia sea muy baja o muy alta, se estimaría el IC usando el enfoque bayesiano.
Se estimó la frecuencia de individuos con cada evento adverso.
Se muestran las distribuciones de frecuencias de cada tipo de evento reportado (en caso
necesario se recodificarán entidades comunes). Similar análisis con la intensidad, la duración,
gravedad, resultado y relación de causalidad.
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Se evaluaría de manera iterativa el criterio de parada por toxicidad inadmisible (superior al
5% con elevada probabilidad), bajo el siguiente procedimiento:
a) Asumir función de densidad a priori no informativas B (1,1):
betafunciónbaBubaB
uubaubeta
ba
:),(,10,),(
)1(),;(
11
b) Estimar la probabilidad de toxicidad y efecto temprano según el Teorema de Bayes:
);( jmjm EAgmbEAgaBetatoxicidadP ,
dónde:
EAgjm: # de pacientes con evento adverso grave y relación de causalidad consistente con
la vacunación
c) Calcular la probabilidad de toxicidad inadmisible:
05.0
0
,,, ),;(1/05.0 duEAgmbEAgaubetaXtoxicidadPToxP mjmjmjjeinadmisibl
d) Evaluar el criterio de decisión
‐ Si einadmisiblToxP >0,90 se detiene la inclusión.
Exámenes de laboratorio:
‐ Se realizaron análisis pareados inicio-final en cada grupo (prueba t de Student para muestras
dependientes o prueba de Wilcoxon), dependiendo del supuesto de aproximación de los datos
por una distribución normal.
‐ Se presentaron gráficos que muestren la evolución de los valores de tendencia central y
dispersión.
Evaluación inmunológica:
En cada estrato de pacientes:
Seroconversión: Según nivel de anticuerpos IgG anti-RBD a los 7, 14 y 28 días de la dosis empleada,
Proporción de sujetos con niveles de anticuerpos IgG equivalentes a una inhibición mayor al 70% de
la unión RBD con ACE2:
‐ Estimación del Intervalo de confianza para la proporción de sujetos con respuesta inmunológica
(seroconversión mayor o igual a cuatro veces la determinación inicial para el título de
anticuerpos, así como niveles de anticuerpos equivalente a una inhibición mayor al 70% de la
unión RBD con ACE2).
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‐ Calcular la probabilidad de que la seroconversión sea inferior del 30%
a) Asumir función de densidad a priori no informativas B (1,1):
betafunciónbaBubaB
uubaubeta
ba
:),(,10,),(
)1(),;(
11
b) Estimar la probabilidad de Respuesta Inmunológica (RI: RIS, RII) según el Teorema de
Bayes para ambas variables:
);()( jmjm RISmbRISaBetaRISP ,
);()( jmjm RIImbRIIaBetaRIIP
dónde:
RISj,m: # de pacientes con seroconversión mayor o igual a 4 veces la determinación inicial
para el título de anticuerpos.
RIIj,m: # de pacientes con niveles de anticuerpos IgG, equivalentes a una inhibición mayor
al 70% de la unión RBD con ACE2.
c) Calcular la probabilidad de RI pobre (inferior al 30%: límite inferior del intervalo de confianza
aceptado por la FDA como evidencia de efecto inmunológico)i:
30.0
0
,,, ),;(/30.0R duRImbRIaubetaXIP mjmjmjj
d) Calcular la probabilidad de RI satisfactoria (superior al 50%: tamaño de efecto aceptado
por la FDA como evidencia de efecto inmunológico)i:
50.0
0
,,, ),;(1/50.0R duRImbRIaubetaXIP mjmjmjj
e) Si a los 7 o 14 días la probabilidad de RI satisfactoria es elevada (>0,90), se emitiría
notificación a la autoridad regulatoria para sustentar continuidad del candidato vacunal a
otras etapas de desarrollo.
Niveles de anticuerpos IgG. Título de anticuerpos neutralizantes:
‐ Evaluar los parámetros de la cinética de anticuerpos, a través de la estimación la media
geométrica de los niveles de anticuerpos IgG en cada tiempo previsto, con el intervalo de
confianza al 95% asociado.
‐ Estimar la correlación entre los títulos de anticuerpos neutralizantes y los niveles de anticuerpos
IgG utilizando el coeficiente de correlación de Pearson o el coeficiente de correlación de
Spearman (en caso de no aproximación de los datos a una distribución normal).
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‐ Con la razón entre los anticuerpos finales e iniciales, estimar el intervalo de confianza al 95%
para la razón estimada.
% de Inhibición de la interacción ACE2:RBD en un rango de dilución a partir de 1/100:
‐ Estimar las medidas de tendencia central, con su intervalo de confianza al 95%.
‐ Estimar la correlación entre el % de inhibición y los títulos de anticuerpos neutralizantes y
anticuerpos IgG, utilizando el coeficiente de correlación de Pearson o el coeficiente de
correlación de Spearman (en caso de no aproximación de los datos a una distribución normal).
‐ Evaluar la capacidad de discriminación del % de inhibición respecto a la respuesta
inmunológica (en términos de seroconversión y neutralización), a través de una curva ROC
(por sus siglas en inglés: Receiver operating characteristic). En caso de capacidad significativa
de discriminación, identificar el punto de corte que mejor discrimina a los sujetos (de mayor
sensibilidad y especificidad).
‐ Clasificar los sujetos según el punto de corte seleccionado y evaluar la razón de dependencia
respecto a la respuesta inmunológica, así como las medidas de diagnóstico correspondientes
(sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos).
Procedimientos para diagnosticar y explicar datos perdidos (missing) o extremos (outliers):
Para el diagnóstico de datos aberrantes o extremos se usarían técnicas descriptivas (rango
intercuartil) y gráficas (boxplot y residual plots) en las variables principales de respuesta
(Inmunogenicidad). Los casos que visualmente se encuentren fuera de rango serían analizados con
el Investigador Principal y posteriormente evaluados por posible influencia en los resultados y
conclusiones, comparando los resultados de los análisis con y sin el valor detectado. En caso de
que se detectaran discrepancias en los resultados de los dos análisis se reportaría y discutiría en el
informe estadístico e informe final.
Los datos faltantes se manejarían de la siguiente forma:
1. Comparar la proporción de voluntarios que abandonan el estudio.
2. Siempre que los datos lo permitan, confeccionar gráficos de tipo Kaplan Meier para evaluar
el patrón de abandonos.
3. Describir las razones de abandono.
Los valores faltantes en las variables principales de seguridad o inmunogenicidad serían
considerados “missing at random (MAR)” y por tanto ignorados en el análisis primario. Sin
embargo, si se reporta más del 5% de todas las respuestas primarias para todas las variables
incluidas en el análisis principal como dato faltante, un análisis de sensibilidad se llevaría a cabo en
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adición al análisis primario MAR. Este análisis de sensibilidad incluiría una evaluación de los
resultados de los modelos bajo las siguientes suposiciones:
1. Arrastrando la última observación (siempre que sea posible).
2. Imputación por el peor caso.
3. En caso de que la fecha de comienzo o fin de algún evento adverso esté incompleta,
esta sería imputada por el peor caso posible
Análisis Beneficio-Riesgo:
Como medida de Balance Beneficio-Riesgo estimar en cada estrato el Factor de Bayes (FB), definido
como:
Considerar tres escenarios de Beneficio y dos escenarios de Riesgo:
Beneficio1 = Proporción de individuos con seroconversión mayor o igual a cuatro veces la
determinación inicial para el nivel de anticuerpos IgG anti-RBD.
Beneficio2 = Proporción de individuos con anticuerpos neutralizantes por encima del umbral
seleccionado (razón final/inicio o según estado del arte proveniente de la literatura).
Beneficio3 = Proporción de individuos con niveles de anticuerpos IgG, equivalentes a una inhibición
del 70% de la unión RBD con ACE2.
Riesgo1 = Eventos adversos graves relacionados con el tratamiento.
Riesgo2 = Eventos adversos severos relacionados con el tratamiento.
Las decisiones se pueden ubicar según el siguiente criterio:
Si FB 1: Evidencias a favor del beneficio.
Si 1 > FB 10-1/2: Evidencia mínima contra el beneficio.
Si 10-1/2 > FB 10-1: Evidencia substancial contra el beneficio.
Si 10-1 > FB 10-2: Fuerte evidencia contra el beneficio.
Si 10-2 > FB: Decisiva evidencia contra el beneficio.
La información del beneficio-riesgo en cada estrato será utilizado en las proyecciones de etapas
posteriores de desarrollo en este tipo de sujetos.
Se emplearon para el análisis estadístico los sistemas: SPSS versión 25.0, STATISTICA versión
12.0, R versión 3.2.4 EPIDAT versión 3.1 y WinBugs versión 1.4
)(/)|(
)(/)|(Bayes deFactor
riesgopxriesgo
beneficiopxbeneficioFB
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11.2 Determinación del tamaño de la muestra:
Para satisfacer la hipótesis de seguridad del estudio de estimar una toxicidad grave consistente con la
vacunación inferior al 5%, se calculó el número de sujetos por el método de estimación de un intervalo
de confianza (IC) al 95% para una proporción, tomando en consideración que se evaluaron tres
estratos de individuos, ante lo que se prefija una precisión de 0,19 (ancho del intervalo de confianza):
Confidence Intervals for One Proportion
Numeric Results for Two-Sided Confidence Intervals for One Proportion
Confidence Interval Formula: Exact (Clopper-Pearson)
Sample Confidence Size Target Actual Proportion Lower Upper Width if
Level (N) Width Width (P) Limit Limit P = 0.5 0,950 30 0,194 0,193 0,05 0,004 0,197 0,374
Se propuso la inclusión de 30 sujetos (independientemente del estrato definido según antecedente
clínico), con lo cual se podría estimar la proporción admitida con un intervalo de confianza de amplitud
de 0,19. No se previó la adición de pérdidas considerando que la población de seguridad para dar
respuesta al objetivo principal del estudio quedaría constituida por todos los sujetos que se
administrasen la dosis planificada.
Se planificó la realización de análisis probabilísticos para evaluación del criterio de parada por
toxicidad inadmisible, si la probabilidad de que la proporción de individuos con eventos adversos
graves con relación de causalidad fuese superior al 5% (≥0,90).
12. RECOLECCIÓN Y MANEJO DE DATOS
Toda la información generada en el estudio fue recogida en modelos y registros diseñados para los
fines del estudio.
Manejo de datos y procedimientos para conservar la información:
Cada CRD (ANEXO 3) contó con un duplicado. Una de las copias fue archivada por el Investigador
Responsable en la Carpeta del Investigador habilitada en el sitio clínico y la otra recogida durante las
visitas de Control de Calidad para su posterior introducción en el Sistema para el Manejo de Datos
de Ensayos Clínicos. Se utilizó el Sistema Gestor para estudios clínicos “OpenClinica” en su versión
Community.
Las actividades para el manejo de datos se establecen en procedimientos de trabajo.
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13. SUJETOS PARTICIPANTES
13.1 Disposición de pacientes:
Se analizó la base de datos de convalecientes de COVID-19 del Instituto de Hematología e
Inmunología y del Centro Nacional de Genética Médica, respecto a los criterios de selección, según
se describe en el acápite 10 “Selección de los sujetos”, y teniendo en cuenta que los sujetos
pertenecieran a las clasificaciones de convalecencia predefinidas para participar en el estudio: COVID
leve, asintomáticos y con antecedentes de infecciones subclínicas detectados por estudios
serológicos poblacionales.
De dicha base, se analizó especialmente la que incluía los municipios Plaza de la Revolución y Playa,
quedando conformada por 122 convalecientes, de ella se identificaron 45 que cumplían con los
criterios de selección y que estuvieron dispuestos a participar, aunque durante el reclutamiento
acudieron solamente 40 de ellos. Fueron descartados 10 sujetos por diversas causas, en especial
obesidad. Finalmente quedaron 30 sujetos: 11 con antecedentes de COVID leve, 10 asintomáticos y
9 individuos con antecedentes de infecciones subclínicas (IgG anti-SARS-CoV-2 positivo y PCR
negativo), por lo que no fue necesario realizar muestreo simple aleatorio, ya que la cantidad total
correspondía a lo planificado para el estudio.
Todos los participantes recibieron el tratamiento, acudieron a las consultas planificadas, y se les
realizaron las determinaciones de laboratorio previstas. En general la participación de los sujetos
incluidos en el estudio fue muy satisfactoria.
13.2 Desviaciones del protocolo:
Los análisis para evaluar seguridad y las pruebas planificadas para evaluar la inmunidad humoral y
celular se realizaron según lo planificado.
Se incluyeron análisis con la variable de inmunogenicidad “Neutralización Molecular 50” o “Título
Inhibitorio 50” (mVNT50) que es el valor que inhibe al 50% la interacción RBD:hACE2).
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14. RESULTADOS DE INMUNOGENICIDAD (EFICACIA)
14.1 Grupos de datos analizados.
Se incluyen en este reporte los 30 sujetos considerados en la Fase I, distribuidos de la siguiente
manera:
D) Convalecientes de COVID-19 con cuadro clínico leve, según su historia clínica o la entrevista
médica (N=11).
E) Convalecientes de COVID-19 asintomáticos, con PCR positivo al ingreso, según su historia
clínica o la entrevista médica (N=10).
F) Individuos con antecedentes de infección subclínica (asintomáticos), detectados mediante
pruebas serológicas de anticuerpos IgG y con PCR negativos (N=9).
Los análisis se realizan según el principio de intención de tratar definido en el protocolo, considerando
a todos los sujetos que recibieron la dosis, en este caso, el 100% de los incluidos.
14.2 Demografía y otras características de línea base.
Las características demográficas se resumen en la Tabla 7 según cada estrato evaluado y de manera
global. Se muestran por estratos solo con el objetivo de caracterizar a los sujetos. De manera global,
el 50% fueron del sexo femenino, el 53,3% de piel de color blanco, con una edad promedio de 41
años, oscilando entre 22 y 57 años. El IMC promedio fue de 25,4 kg/m2 variando entre 18,7 y 29,7
kg/m2.
El uso de algún tratamiento previo al inicio de la inmunización (Tabla 8) fue similar en los estratos
(27,3%, 20% y 33,3%). La enfermedad de mayor frecuencia fue la HTA (7 casos).
De manera global y por estrato, los sujetos fueron incluidos aproximadamente a los 8 meses de haber
estado de alta (los leves y asintomáticos) y de haber realizado la determinación de IgG (los sujetos
con IgG positivos), Tabla 9, oscilando entre 4,7 y 10,1 meses.
14.3 Mediciones de Cumplimiento del Tratamiento.
El estudio previó la administración de una dosis de 50 µg de d-RBD+ Gel de Hidróxido de Aluminio,
vía IM, volumen 0,5 mL en la región deltoidea. El 100% de los sujetos recibieron la dosis planificada.
14.4 Resultados de la Eficacia y Tabulaciones de los Datos de los sujetos
individuales.
14.4.1 Análisis de la Eficacia.
Las variables previstas para evaluar la inmunogenicidad fueron a) seroconversión según
concentración de anticuerpos específicos contra el RBD determinado por un ELISA cuantitativo, b)
concentración de anticuerpos IgG específicos anti- RBD, c) Proporción de sujetos con niveles de
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anticuerpos detectados en un ELISA cuantitativo, equivalente a una inhibición del 70% de la unión
RBD con ACE2, d) título de anticuerpos neutralizantes y e) % de inhibición de ACE2. Se muestran
además los resultados con f) neutralización molecular 50 (mVNT50).
En la Tabla 10 se muestran los resultados relativos a la seroconversión según concentración de
anticuerpos IgG en todos los tiempos evaluados. Como se puede apreciar, a partir de los 7 días, el
intervalo de confianza para la muestra total se encuentra por encima del 30% (límite que establece la
FDA como criterio de eficacia) y a partir de los 14 días para el estrato de los sujetos con enfermedad
Leve. A los 28 días, se observó un 80% de sujetos con seroconversión de 4 veces o más la
determinación inicial, con un intervalo de confianza por encima del 60%.
Sin embargo, la respuesta inmunológica considerada en el Protocolo incluía no solo la
seroconversión, sino también la capacidad de inhibición superior al 70% (Tabla 11). En este caso, a
partir de los 7 días, de manera global y para cada estrato, los intervalos de confianza son superiores
al 30%; la probabilidad de respuesta inmunológica satisfactoria definida (superior al 50%) es de 0,998
y la de respuesta inmunológica no satisfactoria (inferior al 30%), es menor o igual a 0,01. A partir de
los 14 días la respuesta inmunológica es superior al 50% en todos os estratos, excepto en los sujetos
con infección subclínica (IgG positivos), donde es superior al 40%, (Figura 4).
La cinética en la concentración de anticuerpos se muestra en la Tabla 12. Se detecta un incremento
significativo de la mediana respecto al tiempo 0, con la misma tendencia en los 3 estratos (Figura 5-
A). No se detectan diferencias entre los estratos en ninguno de los tiempos considerados. A partir de
los 14 días se observan concentraciones en un rango superior al del panel de convalecientes cubanos
(Figura 5-B). El 86,7% de los sujetos superan la mediana observada en el Panel de convalecientes
cubanos (N=47).
El índice de seroconversión (Tabla 13) muestra una mediana superior a 8 unidades a partir de los 14
días. A los 28 días la mediana es de 14,4. No se detectan diferencias entre los estratos.
La Tabla 14 resume los resultados respecto a la respuesta según anticuerpos neutralizantes, al inicio
y a los 14 días de administrado el candidato. No se detecta incremento en la proporción de sujetos
con capacidad de neutralización; al inicio superior al 60% en los 3 estratos. Sin embargo, la magnitud
de neutralización se incrementa significativamente, con medianas superiores al orden de 25 unidades
de incremento (Razón T14/T0) en cada estrato y de 32 unidades de manera global. Respecto al panel
de convalecientes cubanos, la MGT a los 14 días es 5,8 veces superior (625,8/107,7), Figura 6-A.
Se incluyen también los resultados de considerar las No respuestas con valor de “2” lo que permite
apreciar un incremento de 2,6 unidades respecto al panel de convalecientes (234,3/90,9), Figura 6-
B.
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El % de inhibición de la interacción RBD:ACE2 (Tabla 15) muestra un incremento significativo de los
7 días, con una mediana de inhibición superior al 90%. En los 3 estratos, el rango de valores de
inhibición (percentil 25-75) se encuentra completamente por encima del rango observado en el panel
de convalecientes cubanos, Figura 7.
Los resultados de la mVNT50 se muestran en la Tabla 16, Figura 8. Se detecta un incremento
significativo, en este caso muy marcado en los 3 estratos de manera independiente (sin diferencias
entre ellos) a partir de los 7 días de administrado el candidato, con rangos por encima del rango del
panel de convalecientes cubanos.
Las correlaciones bivariadas entre las variables de inmunogenicidad a los 14 días se muestran en la
Tabla 17. Se detectan correlaciones significativas entre todos los pares de variables, con coeficientes
superiores a 0,7, excepto para el % de inhibición.
La Tabla 18 resume la capacidad predictiva de todas las variables de Inmunogenicidad estudiadas
respecto a la capacidad de neutralización (Título de anticuerpos superior a 100) a los 14 días. Todas
las variables (Concentración de IgG, Índice de seroconversión, % de Inhibición y mVNT50) muestran
capacidad predictiva significativa; la de menor capacidad es el % de inhibición. Se identifican los
puntos de corte con cada una. Para la mVNT50 y concentración de anticuerpos IgG, la especificidad
es del 100% y la sensibilidad superior al 90%, (Figura 9).
Con cada punto de corte identificado, se clasifican los sujetos y se estiman las medidas diagnóstico
para la predicción de neutralización viral superior a 100 unidades (Tabla 19). Los mejores indicadores
diagnósticos se observan con la mVNT50 (punto de corte 919), con un 96,7% de acuerdo observado
y valores de sensibilidad y especificidad superiores al 95%, así como un 85,7% de valor predictivo
negativo.
Se estiman similarmente las medidas de diagnóstico de las variables inmunológicas con los umbrales
identificados, respecto a la respuesta inmunológica satisfactoria definida en el protocolo (Tabla 20).
Es también en este caso la mVNT50 la variable de mayor capacidad predictiva, con un 90% de
acuerdo global observado, sensibilidad del 88,5%, especificidad y VP positivo del 100% y valor
predictivo negativo del 57%.
Respecto a la inmunidad celular, podemos afirmar que en sujetos convalecientes con enfermedad
leve o moderada, la vacuna indujo un incremento en la frecuencia de células T CD4+ productoras de
TNFα, así como en la frecuencia de linfocitos T CD8+ productores de TNFα y de IFN-γ, específicos
por la RBD, como se observa al comparar T28 vs. T0 (Tabla 21). No se detectan diferencias entre
los estratos. No se detecta correlación lineal significativa entre los cambios en la respuesta celular y
otras variables inmunológicas (resultados no mostrados). Se detecta una correlación lineal positiva
entre los cambios de CD4+ IFN-γ vs. CD8+ IFN-γ (r2 Spearman=0.798, p= 0.000025
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14.4.2 Temas Analíticos/Estadísticos.
La hipótesis de seguridad del estudio se pudo evaluar con el nivel de confianza previsto, así como
también fue posible evaluar las evidencias de inmunogenicidad.
Se realizaron los análisis intermedios previstos por parte del Comité Independiente de Monitoreo de
Datos (CIMD).
14.4.3 Manipulación de los abandonos y de datos perdidos.
Se describen en el reporte las características demográficas y de base de los 30 sujetos incluidos. No
se realizó imputación a los datos faltantes.
14.4.4 Interacciones Medicamento-Enfermedad y Medicamento-Medicamento
Se resumen en la Tabla 22 los medicamentos concomitantes. De manera global, 7 sujetos usaron
algún tratamiento concomitante, 5 de ellos (71,4%) para tratar algún evento adverso. Se listan en la
Tabla los medicamentos usados, así como el motivo de la indicación.
15. RESULTADOS DE SEGURIDAD. EVENTOS ADVERSOS
15.1 El grado de exposición.
El estudio estableció un tiempo de exposición al tratamiento de hasta 28 días (una administración).
15.2 Eventos Adversos.
15.2.1 Breve Resumen de los Eventos Adversos.
En la población de 30 sujetos, el 40% presentó algún evento adverso. Se presentaron un total de 20
eventos adversos en 12 sujetos (40%) de 10 tipos diferentes (2 locales local: dolor y eritema) y el
resto de tipo sistémico. Consistentes con la vacunación se presentaron 7 eventos (35%) en 6 sujetos
(20%). No se presentan eventos adversos graves relacionados. Se presentó un evento de HTA de
intensidad severa consistente con la vacunación (por condiciones inherentes al vacunado) en un
sujeto del estrato de IgG positivo de 1 hora de duración, que requirió uso de oxígeno (Tabla 23).
15.2.2 Análisis de los Eventos Adversos.
La Tabla 23 resume las características globales relacionadas con la seguridad. No se presentan
eventos adversos graves relacionados en ningún sujeto, lo cual permite dar respuesta a la hipótesis
del estudio, con una probabilidad de toxicidad grave de 0,0322 y una probabilidad de superar la cota
admisible del 5% de 0.2039.
La frecuencia de sujetos con cada evento adverso se resumió en la Tabla 24. Entre los solicitados,
de tipo local, se reportaron 3 sujetos con dolor (10%) y 2 sujetos con eritema (6,7%), la mayoría de
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menos de 24 horas de duración, excepto 1 sujeto que refirió dolor local por 4 días. Entre los solicitados
de tipo sistémico se presentaron malestar general y fiebre, en 1 sujeto cada uno, respectivamente.
Entre los no solicitados el de mayor frecuencia fue la HTA en 7 sujetos (23,3%). La HTA al igual que
otras enfermedades crónicas no constituyó criterios de exclusión, siempre y cuando estuvieran
compensadas durante el reclutamiento. Dos de los 7 pacientes (28,5%) que reportaron HTA como
evento adverso, tenían antecedentes de HTA y tratamiento previo para tratarla. El sujeto cuya HTA
fue clasificada como severa tenía antecedentes de HTA.
El número de EA por pacientes no fue mayor de 6 eventos (solo 1 sujeto con 6 eventos reportados:
dolor, crisis migrañosa, HTA, Taquicardia sinusal, boca seca y escalofríos), con una media de 0,7
eventos por paciente. La Figura 10 representa la frecuencia de sujetos con cada evento adverso
consistente con la vacunación (3 eventos de dolor local, 2 eventos de eritema, 1 malestar general y
1 evento de hipertensión arterial).
La caracterización global de los eventos adversos se muestra en la Tabla 25. EL 77,8% de los
eventos fueron Leves (3 eventos moderados: 2 dolores locales y 1 sujeto con HTA; 1 evento severo:
HTA). El 38,9% de los eventos tuvieron causalidad consistente con la vacunación, el 100% de los
eventos resultaron recuperados, el 27,8% fue de tipo sistémico y el 38,9% solicitado. El 30% aparece
en la primera hora y el 50% aparece entre 60 minutos y 24 horas; el 80% de los eventos duraron
menos de 48 horas, el 60% menos de 24 horas.
La Tabla 26 describe la caracterización de cada evento adverso reportado.
La Figura 11 representa la frecuencia de sujetos con cada evento adverso identificándolos según
causalidad e Intensidad.
15.3 Evaluación del Laboratorio Clínico.
15.3.1 Evaluación de Cada Parámetro de Laboratorio.
La Tabla 27 muestra el resultado de los exámenes complementarios. En cuanto a grupo y factor, más
del 50% eran de grupo O y el 90% factor Rh negativo. El 100% de los sujetos tuvieron serología
VDRL, prueba de VIH, Hepatitis B, Hepatitis C y PCR negativos, así como la prueba de embarazo en
los casos en que procedió su realización. Respecto a los exámenes de laboratorio complementarios,
se detecta una disminución estadísticamente significativa de la Hemoglobina, Hematocrito,
Plaquetas, Leucocitos totales, Neutrófilos. Sin embargo, estos cambios son clínicamente irrelevantes,
se encuentran en general dentro de los valores de referencia normales, salvo algunos sujetos de
manera puntual (Figura 12-A a Figura 12-E). Por otro lado, la Glucosa muestra un incremento
significativo en el tiempo (Figura 12-J); en este caso, cabe señalar que en el momento previo a la
vacunación la mayoría de los sujetos tenían valores de Glucosa por debajo del valor de referencia
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normal. Probablemente esté relacionado con una extensión en el tiempo mayor a la planificada en la
extracción de la muestra de suero en este tiempo y por lo tanto el tiempo en que estuvieron en ayunas,
lo que no sucedió en tiempos ulteriores. Con el resto de los valores de laboratorio no se detectan
cambios estadísticamente significativos en el tiempo.
16. ANÁLISIS BENEFICIO-RIESGO
Como medida de Balance Beneficio-Riesgo estaba prevista la estimación en cada grupo de los
Factores de Bayes (FB) considerando:
Beneficio1 = Proporción de individuos con seroconversión mayor o igual a cuatro veces la
determinación inicial para el nivel de anticuerpos IgG anti-RBD.
Beneficio2 = Proporción de individuos con niveles de anticuerpos IgG, equivalentes a una inhibición
del 70% de la unión RBD con ACE2.
Beneficio3 = Proporción de individuos con anticuerpos neutralizantes por encima del umbral
seleccionado (razón final/inicio=32).
Riesgo1 = Eventos adversos graves relacionados con el tratamiento.
Riesgo2 = Eventos adversos severos relacionados con el tratamiento.
En la Figura 13 se muestran las distribuciones de Beneficio y Riesgo para los 6 escenarios
considerados (combinación de los 3 escenarios de beneficio y 2 escenarios de riesgo), así como el
índice de Beneficio-Riesgo, siendo en todos los escenarios superior a 1, lo cual sugiere un balance
favorable al beneficio. En los escenarios de Riesgo1 el índice es mayor de 150 (incluso con el
escenario de beneficio en función de la razón de neutralización-Escenario 5) indicando que el
beneficio es más de 100 veces mayor que el riesgo de eventos adversos graves relacionados con la
vacunación. En los escenarios de Riesgo2 el índice es mayor de 15 indicando que el beneficio es más
de 15 veces mayor que el riesgo de eventos adversos severos relacionados con la vacunación.
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
46
17. TABLAS Y FIGURAS DEL ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Tabla 7. Características demográficas
Características demográficas
Leves Asintomáticos IgG + Total
Frec % Frec % Frec % Frec %
N 11 100,0 10 100,0 9 100,0 30 100,0
Sexo Femenino 7 63,6 3 30,0 5 55,6 15 50,0
Masculino 4 36,4 7 70,0 4 44,4 15 50,0
Color de la piel
Blanca 8 72,7 5 50,0 3 33,3 16 53,3
Negra 1 9,1 2 20,0 2 22,2 5 16,7
Mestiza 2 18,2 3 30,0 4 44,4 9 30,0
Edad Media (DE) 46,9 (8,8) 36,6 (10,4) 39,7 (14,0) 41,3 (11,6)
Mediana (RI) 48,0 (13,0) 33,0 (14,0) 40,0 (30,0) 41,5 (21,0)
(Mín; Max) (30; 57) (24; 55) (22; 57) (22; 57)
Peso Media (DE) 76,8 (14,6) 70,0 (12,0) 70,1 (13,2) 72,5 (13,3)
Mediana (RI) 75,0 (29,0) 71,0 (17,0) 71,0 (14,5) 71,0 (12,1)
(Mín; Max) (55; 100) (47; 90) (46; 92) (46; 100)
Talla Media (DE) 169,3 (12,5) 167,9 (8,2) 167,2 (10,7) 168,2 (10,4)
Mediana (RI) 163,0 (23,0) 169,0 (13,0) 164,0 (19,0) 166,0 (16,0)
(Mín; Max) (153; 188) (152; 177) (154; 186) (152; 188)
IMC Media (DE) 26,5 (1,9) 24,6 (2,8) 24,8 (3,4) 25,4 (2,8)
Mediana (RI) 26,0 (3,7) 24,4 (4,4) 26,4 (4,9) 25,6 (4,2)
(Mín; Max) (23,5; 3,7) (20,3; 29,7) (18,7; 29,4) (18,7; 29,7)
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
47
Tabla 8. Tratamiento previo al inicio de la inmunización
Tratamiento previo
Leves Asintomáticos IgG + Total
Frec % Frec % Frec % Frec %
N 11 100,0 10 100,0 9 100,0 30 100,0
Con algún tratamiento
Sí 3 27,3 2 20,0 3 33,3 8 26,7
No 8 72,7 8 80,0 6 66,7 22 73,3
Motivos de tratamiento
HTA 3 27,3 2 20,0 2 22,2 7 23,3
Diabetes mellitus 1 9,1 1 10,0 -- -- 2 6,7
Alergia -- -- -- -- 1 11,1 1 3,3
Glaucoma 1 9,1 -- -- -- -- 1 3,3
Hiperglicemia 1 9,1 -- -- -- -- 1 3,3
Hiperreactividad bronquial
1 9,1 -- -- -- -- 1 3,3
HTA Enalapril, Amlodipina,
Furosemida,Hidroclorotiazida
Enalapril, LosartanEnalapril,
Hidroclorotiazida
Diabetes Mellitus Metformina Metformina
Alergia Loratadina
Glaucoma Dorzolamida
Hiperuricemia Alopurinol
Hiperreactividad bronquial Dexclorferinamina
Tabla 9. Tiempo entre la Inclusión y el Alta (o fecha de determinación de IgG+)
Leves Asintomáticos IgG + Total
N 11 10 9 30
Tiempo entre Inclusión y Alta o IgG+ (meses)
Media (DE) 8,4 (0,6) 7,8 (1,7) 7,9 (0,9) 8,0 (1,2)
Mediana (RI) 8,5 (1,0) 8,2 (1,7) 8,2 (0,1) 8,2 (0,8)
(Mín; Max) (7,4; 9,4) (4,7; 10,1) (5,5; 8,3) (4,7; 10,1)
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
48
Tabla 10. Respuesta de Seroconversión según Concentración de anticuerpos IgG anti-RBD
Leves Asintomáticos IgG + Total
Frec % Frec % Frec % Frec %
N 11 100,0 10 100,0 9 100,0 30 100,0
T7 Sí 5 45,5 5 50,0 5 55,6 15 50,0
No 6 54,5 5 50,0 4 44,4 15 50,0
IC 95% (16,7; 76,6) (18,7; 81,3) (21,2; 86,3) (31,3; 68,7)
T14 Sí 9 71,8 6 60,0 5 55,6 20 66,7
No 2 15,8 4 40,0 4 44,4 10 33,3
IC 95% (48,2; 97,7) (26,2; 87,8) (21,2; 86,3) (47,2; 82,7)
T28 Sí 10 90,9 8 80,0 6 66,7 24 80,0
No 1 9,1 2 20,0 3 33,3 6 20,0
IC 95% (58,7; 99,8) (44,4; 97,5) (29,9; 92,5) (61,4; 92,3)
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
49
Tabla 11. Respuesta Inmunológica Satisfactoria
Leves Asintomáticos IgG + Total
Frec % Frec % Frec % Frec %
N 11 100,0 10 100,0 9 100,0 30 100,0
T7 Sí 8 72,7 9 90,0 6 66,7 23 76,7
No 3 27,3 1 10,0 3 33,3 7 23,3
IC 95% (39,0; 93,9) (55,5; 99,7) (29,9; 92,5) (57,7; 90,1)
0,927 0,994 0,828 0,998
0,002 4,72e-05
0,010 6,93e-08
T14 Sí 10 90,9 9 90,0 7 77,8 26 86,7
No 1 9,4 1 10,0 2 22,2 4 13,3
IC 95% (58,7; 99,8) (55,5; 99,7) (40,0; 97,2) (69,3; 96,2)
0,997 0,994 0,945 0,999
1,54e-05 4,72e-05 0,002 6,13e-11
T28 Sí 10 90,9 9 90,0 7 77,8 26 86,7
No 1 9,4 1 10,0 2 22,2 4 13,3
IC 95% (58,7; 99,8) (55,5; 99,7) (40,0; 97,2) (69,3; 96,2)
0,997 0,994 0,945 0,999
1,54e-05 4,72e-05 0,002 6,13e-11
datosP /50.0
datosP /30.0
datosP /50.0
datosP /30.0
datosP /50.0
datosP /30.0
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
50
Fig. 4. Intervalos de confianza para la proporción de sujetos con Respuesta Inmune Satisfactoria
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
51
Tabla 12. Concentración de anticuerpos IgG anti-RBD, alfa corregido=0,0033
Leves Asintomáticos IgG + Total P (K-W)
N 11 10 9 30
T0 Mediana
(25th-75th)
34,2
(14,9; 70,0)
50,8
(13,8; 72,4)
28,2
(9,8; 59,8)
34,0
(14,0; 66,8)
0,588
T7 Mediana
(25th-75th)
102,6
(38,4; 576,5)
172,2
(68,7; 4846,2)
103,7
(30,8; 5849,3)
146,6
(38,4; 709,2)
0,621
T14 Mediana
(25th-75th)
371,6
(118,1; 651,7)
189,5
(118,9; 569,9)
307,0
(35,4; 656,4)
330,4
(117,2; 615,3)
0,961
T28 Mediana
(25th-75th)
918,7
(252,0; 997,7)
593,9
(234,3; 937,0)
387,0
(84,7; 1493,9)
722,2
(230,6; 1058,1)
0,828
Wilcoxon (p) 7 vs, 0 0,021 0,013 0,028 0,000049
14 vs, 0 0,004 0,007 0,028 0,000005
28 vs, 0 0,003 0,005 0,008 0,000002
* Panel de convalecientes cubanos: Mediana=67,0 (27,0 – 112,0); K-W: prueba de Kruskall-Wallis
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
52
Fig. 5. Cinética de la Concentración de anticuerpos IgG anti-RBD A) Medianas de Concentración en el tiempo.
B) Cinética del cambio individual.
Pre 7 14 28
CCSP
IgG
an
ti-R
BD
(A
U/m
L)
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
53
Tabla 13. Índice de seroconversión
Leves Asintomáticos IgG + Total P (K-W)
N 11 10 9 30
T7 Mediana
(25th-75th)
2,8
(1,0; 12,8)
8,3
(1,4; 105,6)
5,3
(0,9; 172,3)
4,4
(1,1; 16,4)
0,723
T14 Mediana
(25th-75th)
8,5
(5,5; 11,4)
7,5
(2,0; 18,7)
12,2
(0,9; 30,8)
8,8
(2,7; 17,9)
0,929
T28 Mediana
(25th-75th)
12,7
(11,2; 29,5)
12,2
(0,9; 30,8)
8,5
(5,5; 11,4)
14,4
(6,0; 32,4)
0,731
K-W: prueba de Kruskall-Wallis
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
54
Tabla 14. Anticuerpos neutralizantes, alfa corregido=0,008
Leves Asintomáticos IgG + Total p
(t Student)Frec, % Frec, % Frec, % Frec, %
N 11 100,0 10 100,0 9 100,0 30 100,0
Con Ac Neutralizantes
0 Sí 7 63,6 8 80,0 6 66,7 21 70,0
No 4 36,4 2 20,0 3 33,3 9 30,0
14 Sí 10 90,9 9 90,0 7 77,8 26 86,7
No 1 9,1 1 10,0 2 22,2 4 13,3
2 McNemar (p) 0,250 1,000 1,000 0,063
Título de Ac Neutralizantes
0 MGT 24,3 16,8 18,8 19,6 0,552
IC 95% (13,6; 43,4) (9,8; 28,7) (9,0; 39,5) (14,6; 26,3)
14 MGT 665,8 637,8 567,7 625,8 0,990
IC 95% (388,9; 1140,1) (262,0; 1552,4) (221,8; 1452,8) (427,3; 916,5)
p (t-Student) 0,000002 0,000097 0,000769 9,3555E-13
Razón 14/0
Mediana 31,9 38,3 27,4 32,0 0,807
(25th-75th) (22,3; 44,5) (11,6; 107,4) (1,4; 98,8) (19,1; 45,1)
Título de Ac Neutralizantes**
0 MGT 9,8 11,0 8,9 9,9 0,936
IC 95% (3,9; 24,3) (5,1; 23,4) (3,4; 23,4) (6,3; 15,4)
14 MGT 292,2 291,2 140,6 234,3 0,701
IC 95% (83,3; 1024,9) (65,3; 1298,7) (19,8; 995,5) (106,4; 515,8)
p (t-Student) 0,000016 0,000128 0,001984 1,0406E-11
* Panel de convalecientes cubanos: MGT=107,7 (79,7-145,6)
** Considerando los valores 0 como “2”. Panel de convalecientes cubanos: MGT=90,9 (62,5-132,1)
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
55
Figura 6. Anticuerpos Neutralizantes A) Sin Considerar los No respondedores.
B) Considerando los No respondedores como “2”.
Pre 14
CCSP1
2
4
8
16
32
64
128
256
256
512
1024
2048
Dias post-vacunación
Asintomáticos
Leves/Moderados
Gravesp=9.4 E-13
Pre 14
CCSP
cVN
T
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
56
Tabla 15. % de Inhibición de RBD:ACE2, alfa corregido=0,0033
Leves Asintomáticos IgG + Total P (K-W)
N 11 10 9 30
T0 Mediana
(25th-75th)
15,5
(9,9; 32,9)
18,6
(7,4; 23,3)
11,2
(3,6; 31,6)
15,4
(7,2; 23,3)
0,615
T7 Mediana
(25th-75th)
94,5
(38,2; 95,1)
94,2
(90,8; 95,2)
82,0
(37,6; 94,9)
94,2
(75,4; 94,9)
0,531
T14 Mediana
(25th-75th)
94,0
(93,8; 94,3)
94,0
(93,6; 94,6)
93,7
(49,6; 94,5)
94,0
(93,4; 94,4)
0,727
T28 Mediana
(25th-75th)
95,8
(95,0; 96,0)
95,9
(95,0; 96,2)
95,8
(52,8; 96,0)
95,8
(94,8; 96,0)
0,528
Wilcoxon (p) 7 vs, 0 0,004 0,005 0,008 0,000003
14 vs, 0 0,004 0,005 0,008 0,000003
28 vs, 0 0,004 0,005 0,008 0,000002
* Panel de convalecientes cubanos: Mediana=47,0 (26,0 – 72,0)
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
57
Fig. 7. % de Inhibición de RBD:ACE2
Pre 7 14 28
CCSP0
10
20
30
30
40
50
60
7070
80
90
100
110
120%
In
hib
itio
n R
BD
:AC
E2
Dias post-vacunación
p< 0.000005
Asintomáticos
Leves/Moderados
Graves
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
58
Tabla 16. Neutralización Molecular (mVNT50), alfa corregido=0,008
Leves Asintomáticos IgG + Total p
(t Student) N 11 10 9 30
ID50 0 MGT 29,6 19,2 17,5 21,7 0,391
IC 95% (13,0; 67,7) (12,5; 29,5) (6,9; 44,3) (15,6; 30,2)
7 MGT 1152,3 1007,9 442,3 817,4 0,585
IC 95% (312,0; 4255,2) (227,3; 4468,8) (64,5; 3033,5) (366,8; 1821,5)
14 MGT 2097,6 4139,0 1828,4 2509,3 0,618
IC 95% (583,0; 7547,4) (1722,2; 9947,6) (247,1; 12529,1)
(1234,9; 5098,7)
28 MGT 3105,9 3734,9 938,5 2243,2 0,196
IC 95% (1713,5; 5629,8) (1715,4; 8131,9) (116,5; 7559,9) (1133,9; 4437,8)
p (t-Student) 7 vs, 0 0,000202 0,000003 0,002791 1,1966E-12
14 vs, 0 0,000008 1,3264E-7 0,000754 3,8363E-16
28 vs, 0 0,000006 7,9122E-8 0,000767 1,8566E-16
* Panel de convalecientes cubanos: MGT=82,7 (53,1– 128,8)
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
59
Fig. 8. Neutralización Molecular (mVNT50) A) Sin Considerar los No respondedores.
B) Considerando los No respondedores como “2”.
Pre 7 14 28
CCSP1
2
4
8
16
32
64
128
256
256
512
1024
2048
4096
8192
16384
32768
65536
Dias post-vacunación
p < 5.0E-11
Asintomáticos
Leves/Moderados
Graves
Pre 7 14 28
CCSP1
2
4
8
16
32
64
128
256
256
512
1024
2048
4096
8192
16384
32768
65536
Dias post-vacunación
p < 5.0E-12
Asintomáticos
Leves/Moderados
Graves
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
60
Tabla 17. Correlaciones bivariadas entre las variables de Inmunogenicidad a los 14 días
IgGantiRBD_14 IndSer_14 %Inhibicion_14 mVNT_14
IgGantiRBD_14 1,000
,
30
IndSer_14 0,775** 1,000
0,000 ,
30 30
%Inhibicion_14 ,378* 0,342 1,000
0,039 0,064 ,
30 30 30
mVNT_14 0,962** 0,799** 0,424* 1,000
0,000 0,000 0,019 ,
30 30 30 30
VNT_14 0,936** 0,730** 0,370* 0,946**
0,000 0,000 0,044 0,000
30 30 30 30
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
61
Tabla 18. Capacidad predictiva de las variables de Inmunogenicidad respecto a la neutralización >100
Punto de
corte Área ES Sig IC 95%
IgGantiRBD_14 124,7 0,972 0,027 0,000 0,919 1,000
IndSer_14 3,23 0,931 0,051 0,001 0,830 1,000
%Inhibicion_14 92,0 0,816 0,115 0,018 0,590 1,000
mVNT_14 919 0,986 0,018 0,000 0,952 1,000
Fig. 9. Curva ROC respecto a la neutralización
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
62
Tabla 19. Medidas de diagnóstico de los puntos de corte identificados respecto a la neutralización >100
VNT 100
Kappa
p
Acuerdo Obs,
(IC 95%)
Sensibilidad
(IC 95%)
Especificidad
(IC 95%)
VP+
(IC 95%)
VP-
(IC 95%) > 100 ≤ 100
IgG > 124,7
21 0 0,737 0,000 90,0 87,5 100,0 100,0 54,6
100,0% 0,0% (77,6; 100,0) (72,2; 100,0) (91,7;100,0) (97,6; 100,0) (20,6; 88,5)
≤ 124,7 3 6
33,3% 66,7%
IndSer > 3,23
20 1 0,561 0,001 83,3 83,3 83,3 95,2 55,6
95,2% 4,8% (68,3; 98,3) (66,3; 100,0) (45,2; 100,0) (83,8; 100,0) (17,5; 93,6)
≤ 3,23 4 5
44,4% 55,6%
mVNT > 919
23 0 0,902 0,000 96,7 95,8 100,0 100,0 85,7
100,0% 0,0% (88,6; 100,0) (85,8; 100,0) (91,7;100,0) (97,8; 100,0) (52,6; 100,0)
≤ 919 1 6
14,3% 85,7%
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
63
Tabla 20. Medidas de diagnóstico de los puntos de corte identificados respecto a la Respuesta Inmunológica satisfactoria
RIS
Kappa
p
Acuerdo Obs,
(IC 95%)
Sensibilidad
(IC 95%)
Especificidad
(IC 95%)
VP+
(IC 95%)
VP-
(IC 95%) Sí No
IgG > 124,7
21 0 0,528 0,001 83,3 80,8 100,0 100,0 44,4
100,0% 0,0% (68,3; 98,3) (63,7; 97,8) (87,5; 100,0) (97,6; 100,0) (6,4; 82,5)
≤ 124,7 5 4
55,6% 44,4%
IndSer > 3,23
21 0 0,528 0,001 83,3 80,8 100,0 100,0 44,4
100,0% 0,0% (68,3; 98,3) (63,7; 97,8) (87,5; 100,0) (97,6; 100,0) (6,4; 82,5)
≤ 3,23 5 4
55,6% 44,4%
mVNT > 919
23 0 0,672 0,000 90,0 88,5 100,0 100,0 57,1
100,0% 0,0% (77,6; 100,0) (74,3; 100,0) (87,5; 100,0) (97,8; 100,0) (13,3; 100,0)
≤ 919 3 4
42,9% 57,1%
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
64
Tabla 21. Respuesta Celular
Leves Asintomáticos Total P (M-W)
N 10 10 20
CD3+CD4+ TNF-α+ células T
T0 Mediana
(25th-75th)
0,51
(0,26; 1,23)
0,42
(0.30; 0.65)
0,46
(0,28; 0,92)
0,623
T28 Mediana
(25th-75th)
1.40
(1,14; 1,58)
1,38
(1,16; 1,51)
1,40
(1,21; 1,51)
0,880
Wilcoxon (p) 28 vs. 0 0,007 0,007 0,000140
CD3+CD4+ IFN-y+ células T
T0 Mediana
(25th-75th)
0,64
(0,34; 1,14
0,34
(0,22; 1,00)
0,48
(0,28; 1,01)
0,257
T28 Mediana
(25th-75th)
0,32
(0,24; 0,67)
0,31
(0,24; 0,64)
0,32
(0,24; 0,60)
0,940
Wilcoxon (p) 28 vs. 0 0,123 0,646 0,409
CD3+CD4- TNF-α+ células T
T0 Mediana
(25th-75th)
0,38
(0,20; 0,63)
0,38
(0,26; 0,72)
0,38
(0,22; 0,68)
0,734
T28 Mediana
(25th-75th)
3,84
(0,85; 5,12)
3,34
(2,10; 5,85)
3,60
(1,34; 5,45)
0,821
Wilcoxon (p) 28 vs. 0 0,013 0.,009 0,000254
CD3+CD4- IFN-y+ células T
T0 Mediana
(25th-75th)
0,43
(0,32; 1,39)
0,64
(0,21; 1,00)
0.50
(0,26; 1,20)
1,000
T28 Mediana
(25th-75th)
1,44
(1,18; 1,63)
1,42
(0,69; 2,98)
1.44
(1.02; 2.13)
0,880
Wilcoxon (p) 28 vs. 0 0.139 0,093 0,030
M-W: Prueba U de Mann-Whitney
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
65
Tabla 22. Tratamientos concomitantes
Leves Asintomáticos IgG + Total
Frec, % Frec, % Frec, % Frec, %
N 11 100,0 10 100,0 9 100,0 30 100,0
Con algún tto Sí 3 27,3 1 10,0 3 33,3 7 23,3
No 8 72,7 9 90,0 6 66,7 23 76,7
Para tratar EA Sí 2 18,2 1 10,0 2 22,2 5 16,7
No 9 81,8 9 90,0 7 77,9 25 83,3
HTA, Fiebre Cefalea HTA, Taquicardia sinusal, Dolor, Crisis
migrañosa
HTA Captoril 1 9,1 -- -- -- -- 1 3,3
Enalapril 1 9,1 -- -- -- -- 1 3,3
PPG -- -- -- -- 1 11,1 1 3,3
Vit C -- -- -- -- 1 11,1 1 3,3
Aspirina -- -- -- -- 1 11,1 1 3,3
Atenolol -- -- -- -- 1 11,1 1 3,3
Oxígeno -- -- -- -- 1 11,1 1 3,3
Crisis migrañosa Diclofenaco -- -- -- -- 1 11,1 1 3,3
Gravinol -- -- -- -- 1 11,1 1 3,3
Taquicardia sinusal Digoxina -- -- -- -- 1 11,1 1 3,3
Verapamilo -- -- -- -- 1 11,1 1 3,3
Fiebre, Dolor Dipirona 1 9,1 -- -- 1 11,1 2 6,7
Cefalea Ibuprofeno -- -- 1 10,0 -- -- 1 3,3
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
66
Tabla 23. Resumen de los eventos adversos
Leves Asintomáticos IgG + Total
N 11 10 9 30
Pacientes con al menos un evento adverso
3 (27,3) 4 (40,0) 5 (55,6) 12 (40,0)
Pacientes con algún EA relacionado con el tratamiento
0 3 (30,0) 3 (33,3) 6 (20,0)
Pacientes con al menos un evento adverso grave
0 0 0 0
Pacientes con al menos un evento adverso grave relacionado
0 0 0 0
P (toxicidad grave) 0,0833 0,0909 0,1000 0,0322
P (toxicidad grave)>0,05 0,5403 0,5688 0,5987 0,2039
Pacientes con al menos un evento adverso severo
0 0 1 (11,1) 1 (3,3)
Pacientes con al menos un evento adverso severo relacionado
0 0 1 (11,1) 1 (3,3)
Total de EA reportados 3 7 10 20
EA relacionados con el tratamiento
0 4 (57,1) 3 (30,0) 7 (35,0)
EA graves 0 0 0 0
EA graves relacionados con el tratamiento
0 0 0 0
EA severos 0 0 1 (10,0) 1 (5,0)
EA severos relacionados con el tratamiento
0 0 1 (10,0) 1 (5,0)
HTA
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
67
Tabla 24. Frecuencia de sujetos con Eventos Adversos
Leves Asintomáticos IgG + Total
Frec % Frec % Frec % Frec %
N 11 100,0 10 100,0 9 100,0 30 100,0
Con algún EA 3 27,3 4 40,0 5 55,6 12 40,0
Sol
icita
dos
Locales Dolor local 0 0,0 2 20,0 1 11,1 3 10,0
Eritema 0 0,0 1 10,0 1 11,1 2 6,7
Sistémico
Malestar general
0 0,0 1 10,0 0 0,0 1 3,3
Fiebre 1 9,1 0 0,0 0 0,0 1 3,3
No
Sol
icita
dos
Sistémicos
HTA 2 18,2 2 20,0 3 33,3 7 23,3
Cefalea 0 0,0 1 10,0 1 11,1 2 6,7
Escalofríos 0 0,0 0 0,0 1 11,1 1 3,3
Boca seca 0 0,0 0 0,0 1 11,1 1 3,3
Crisis migrañosa
0 0,0 0 0,0 1 11,1 1 3,3
Taquicardia sinusal II
0 0,0 0 0,0 1 11,1 1 3,3
Total de EA 3 7 10 20
Número de EA por sujeto
0,3 ± 0,5 0,7 ± 1,0 1,1 ± 1,9 0,7 ± 1,2
0 ± 1 0 ± 1 1 ± 1 0 ± 1
(0; 1) (0; 3) (0; 6) (0; 6)
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
68
Fig. 10. Frecuencia de Eventos adversos consistentes con la vacunación
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
69
Tabla 25. Caracterización global de los eventos adversos
Caracterización global Leves Asintomáticos IgG + Total
Frec, % Frec, % Frec, % Frec, %
N 3 100,0 7 100,0 10 100,0 20 100,0
Intensidad
Leve 3 100,0 6 85,7 5 50,0 14 70,0
Moderado 0 0,0 1 14,3 4 40,0 5 25,0
Severo 0 0,0 0 0,0 1 10,0 1 5,0
Gravedad No Grave 3 100,0 7 100,0 10 100,0 20 100,0
Causalidad
Consistente con la vacunación
0 0,0 4 57,1 3 30,0 7 35,0
Indeterminado 1 33,3 1 14,3 2 20,0 4 20,0
Inonsistente con la
vacunación 2 66,7 2 28,6 5 50,0 9 45,0
Resultado Recuperado 3 100,0 7 100,0 10 100,0 20 100,0
Tipo Locales 0 0,0 3 42,9 2 20,0 5 25,0
Sistémicos 3 100,0 4 57,1 8 80,0 15 75,0
Solicitados Solicitados 1 33,3 4 57,1 2 20,0 7 35,0
No solicitados 2 66,7 3 42,9 8 80,0 13 65,0
Aparición (horas)
≤ 60 min 0 0,0 2 28,6 4 40,0 6 30,0
60 min-24 h 2 66,7 5 71,4 3 30,0 10 50,0
24-48 h 0 0,0 0 0,0 1 10,0 1 5,0
> 72 h 1 33,3 0 0,0 2 20,0 3 15,0
Duración (horas)
≤ 24 h 0 0,0 3 42,9 9 90,0 12 60,0
24-48 h 1 33,3 3 42,9 0 0,0 4 20,0
48-72 h 1 33,3 1 14,3 0 0,0 2 10,0
> 72 h 1 33,3 0 0,0 1 10,0 2 10,0
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
70
Tabla 26. Caracterización de cada evento adverso
Aparición Duración Intensidad Causalidad
≤ 60 m 60m-24h 24-48h > 72h ≤ 24h 24-48h 48-72h > 72h L M S C Inc Ind
Solicitados-Locales
Dolor local 1 (33) 2 (67) -- -- 1 (33) -- 1 (33) 1 (33) 1 (33) 2 (67) 3 (100)
Eritema -- 2 (100) -- -- 2 (100) -- -- -- 2 (100) 2 (100)
Solicitados-Sistémicos
Malestar general
-- 1 (100) -- -- 1 (100) -- -- -- 1 (100) 1 (100)
Fiebre -- -- -- 1 (100) 1 (100) -- -- 1 (100) 1 (100)
No solicitados-Sistémicos
HTA 4 (57) 3 (43) -- -- 3 (43) 2 (29) 1 (14) 5 (71) 1 (14) 1 (14) 1 (14) 4 (57)
Cefalea -- 2 (100) -- -- 1 (50) 1 (50) -- -- 2 (100) 1 (50) 1 (50)
Escalofríos -- -- 1 (100) -- 1 (100) -- -- -- 1 (100) 1 (100) 2 (29)
Boca seca 1 (100) -- -- -- 1 (100) -- -- -- 1 (100) 1 (100)
Crisis migrañosa
-- -- -- 1 (100) 1 (100) -- -- -- 1 (100) 1 (100)
Taquicardia sinusal II
-- -- -- 1 (100) 1 (100) -- -- -- 1 (100) 1 (100)
L: Leve; M: Moderado; S: Severo
C: Consistente; Inc: Inconsistente; Ind: Indeterminado
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
71
Fig. 11. Frecuencia de Eventos adversos según intensidad y causalidad
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
72
Tabla 27. Exámenes complementarios (corrección de Bonferrony alfa=0.0125)
Complementarios Leves Asintomáticos IgG + Total
N 11 10 9 30
Gru
po
A 1 (9,1%) 4 (40,0%) 2 (22,2%) 7 (23,3%)
B 1 (9,1%) 1 (10,0%) 1 (11,1%) 3 (10,0%)
AB 2 (18,2%) 0 1 (11,1%) 3 (10,0%)
O 7 (63,6%) 5 (50,0%) 5 (55,6%) 17 (56,7%)
Rh Neg 1 (9,1%) 0 2 (22,2%) 3 (10,0%)
Pos 10 (90,9%) 10 (100,0%) 7 (77,8%) 27 (90,0%)
Hem
ogl
obi
na
Pre Media (DE) 140 (13) 141 (11) 139 (13) 131 (14)
(Min,; Max) (124; 160) (120; 159) (119; 165) (113; 157)
Post Media (DE) 131 (12) 136 (12) 131 (14) 136 (12)
(Min,; Max) (114; 148) (114; 153) (113; 157) (114; 153)
p (t-Student) 0,000 0,002 0,001 0,000
Hem
ato
crito
Pre Media (DE) 43,6 (3,4) 43,9 (3,6) 43,1 (3,7) 43,5 (3,4)
(Min,; Max) (39,1; 49,1) (38,5; 50,4) (37,8; 51,2) (37,8; 51,2)
Post Media (DE) 40,8 (3,3) 41,9 (3,2) 40,7 (4,0) 41,2 (3,4)
(Min,; Max) (36,5; 45,4) (36,9; 48,2) (35,3; 48,3) (35,3; 48,3)
p (t-Student) 0,000 0,000 0,000 0,000
Pla
quet
as
Pre Mediana (RI) 221 (41) 277 (61) 220 (46) 234 (58)
(Min,; Max) (147; 313) (188; 335) (163; 252) (147; 335)
Post Mediana (RI) 203 (37) 260 (62) 186 (60) 222 (66)
(Min,; Max) (184; 281) (180; 357) (158; 254) (158; 357)
p (Wilcoxon) 0,075 0,093 0,050 0,002
Leuc
ocito
s T
ota
les Pre Mediana (RI) 6,8 (2,9) 7,6 (2,1) 5,9 (1,8) 7,0 (2,2)
(Min,; Max) (3,5; 8,9) (5,6; 10,0) (4,1; 7,4) (3,5; 10,0)
Post Mediana (RI) 5,5 (1,8) 7,4 (2,5) 5,1 (2,0) 5,8 (2,4)
(Min,; Max) (3,8; 7,2) (5,0; 9,7) (4,2; 9,5) (3,8; 9,7)
p (Wilcoxon) 0,010 0,005 0,285 0,000
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
73
Complementarios Leves Asintomáticos IgG + Total
N 11 10 9 30
Neu
tróf
ilos
Pre Mediana (RI) 3,7 (2,3) 4,3 (1,4) 3,6 (1,9) 3,9 (1,3)
(Min,; Max) (1,3; 6,6) (3,1; 6,2) (1,6; 4,4) (1,3; 6,6)
Post Mediana (RI) 3,4 (1,4) 3,7 (1,0) 2,9 (1,6) 3,3 (1,7)
(Min,; Max) (1,8; 4,3) (2,2; 5,6) (1,3; 7,3) (1,3; 7,3)
p (Wilcoxon) 0,013 0,005 0,214 0,000
Lin
foci
tos
Pre Media (DE) 2,1 (0,4) 2,5 (0,6) 2,1 (0,5) 2,2 (0,5)
(Min,; Max) (1,4; 2,8) (1,5; 3,5) (1,4; 2,9) (1,4; 3,5)
Post Media (DE) 1,9 (0,2) 2,7 (0,7) 2,0 (0,5) 2,2 (0,7)
(Min,; Max) (1,1; 2,9) (1,6; 3,9) (1,5; 2,9) (1,1; 3,9)
p (t-Student) 0,230 0,049 0,677 0,942
Mo
noci
tos
Pre Media (DE) 0,4 (0,2) 0,6 (0,2) 0,4 (0,1) 2,2 (0,5)
(Min,; Max) (0,1; 0,7) (0,4; 0,9) (0,3; 0,5) (1,4; 3,5)
Post Media (DE) 0,4 (0,2) 0,5 (0,2) 0,4 (0,1) 0,5 (0,2)
(Min,; Max) (0,1; 0,7) (0,3; 0,9) (0,2; 0,6) (0,1; 0,9)
p (t-Student) 0,209 0,226 0,699 0,069
Eos
inóf
ilos
Pre Mediana (RI) 0,1 (0,1) 0,1 (0,1) 0,1 (0,1) 0,1 (0,1)
(Min,; Max) (0,0; 0,4) (0,1; 0,4) (0,1; 0,2) (0,0; 0,4)
Post Mediana (RI) 0,2 (0,2) 0,2 (0,2) 0,1 (0,1) 0,1 (0,2)
(Min,; Max) (0,0; 0,3) (0,1; 0,4) (0,0; 0,5) (0,0; 0,5)
p (Wilcoxon) 0,075 0,445 0,859 0,136
Ba
sófil
os
Pre Mediana (RI) 0,01 (0,02) 0,01 (0,03) 0,02 (0,03) 0,01 (0,02)
(Min,; Max) (0,0; 0,04) (0,01; 0,09) (0,0; 0,05) (0,0; 0,09)
Post Mediana (RI) 0,01 (0,01) 0,01 (0,01) 0,01 (0,04) 0,01 (0,02)
(Min,; Max) (0,0; 0,07) (0,0; 0,03) (0,0; 0,06) (0,0; 0,07)
p (Wilcoxon) 0,646 0,203 0,398 0,349
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 RPCEC 00000349
74
Complementarios Leves Asintomáticos IgG + Total
N 11 10 9 30
Glu
cosa
Pre Mediana (RI) 4,0 (1,2) 3,6 (1,4) 4,1 (1,0) 3,9 (1,0)
(Min,; Max) (2,9; 4,8) (2,8; 4,8) (2,9; 4,7) (2,8; 4,8)
Post Mediana (RI) 5,3 (0,2) 5,2 (0,8) 5,4 (0,6) 5,2 (0,5)
(Min,; Max) (4,6; 6,4) (4,6; 7,1) (4,7; 6,2) (4,6; 7,1)
p (Wilcoxon) 0,003 0,005 0,008 0,000
Cre
atin
ina
Pre Mediana (RI) 87 (23) 80 (12) 90 (22) 84 (20)
(Min,; Max) (73; 156) (69; 116) (59; 117) (59; 156)
Post Mediana (RI) 85 (20) 80 (18) 97 (25) 85 (25)
(Min,; Max) (52; 150) (64; 110) (67; 107) (52; 150)
p (Wilcoxon) 0,092 0,540 0,262 0,538
AS
AT
Pre Mediana (RI) 19,1 (16,0) 19,9 (12,0) 20,3 (8,6) 19,9 (9,8)
(Min,; Max) (14,0; 48,0) (15,0; 29,0) (12,8; 25,7) (12,8; 48,0)
Post Mediana (RI) 19,3 (6,6) 20,1 (7,4) 20,3 (10,5) 20,1 (7,1)
(Min,; Max) (15,6; 34,3) (16,8; 36,2) (15,8; 30,5) (15,6; 36,2)
p (Wilcoxon) 0,722 0,678 0,515 0,713
AL
AT
Pre Mediana (RI) 26,7 (29,4) 22,2 (22,3) 21,3 (13,1) 22,2 (22,4)
(Min,; Max) (10,4; 57,0) (12,0; 49,0) (13,0; 54,2) (10,4; 57,0)
Post Mediana (RI) 21,6 (12,4) 19,2 (15,8) 19,2 (17,4) 19,4 (13,0)
(Min,; Max) (9,7; 53,8) (10,2; 44,8) (10,4; 40,6) (9,7; 53,8)
p (Wilcoxon) 0,182 0,241 0,208 0,033
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Fig. 12. Variación individual de los valores de laboratorio
A) Hemoglobina.
B) Hematocrito.
C) Plaquetas.
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D) Leucocitos Totales.
E) Neutrófilos.
F) Linfocitos.
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G) Monocitos.
H) Eosinófilos.
I) Basófilos.
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J) Glucosa.
K) Creatinina.
L) ASAT.
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M) ALAT.
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Fig. 13. Balance Beneficio Riesgo
Beneficio1 = Proporción de
individuos con seroconversión mayor o igual a 4 veces la
determinación a los 28 días
Riesgo1 = Eventos adversos graves relacionados con el tratamiento
Factor de Bayes: 266,7
Beneficio1 = Proporción de
individuos con seroconversión mayor o igual a 4 veces la
determinación a los 28 días
Riesgo2 = Eventos adversos severos relacionados con el
tratamiento
Factor de Bayes: 24,2
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Beneficio2 = Proporción de individuos con una inhibición mayor al 70% de la unión RBD con ACE2 a
los 28 días
Riesgo1 = Eventos adversos graves relacionados con el tratamiento
Factor de Bayes: 289,0
Beneficio2 = Proporción de individuos con una inhibición mayor al 70% de la unión RBD con ACE2 a
los 28 días
Riesgo2 = Eventos adversos graves relacionados con el tratamiento
Factor de Bayes: 26,3
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Beneficio3 = Proporción de individuos con anticuerpos
neutralizantes por encima del umbral seleccionado (razón final/inicio=32) a los 14 días
Riesgo1 = Eventos adversos graves
relacionados con el tratamiento
Factor de Bayes: 177,7
Beneficio2 = Proporción de individuos con anticuerpos
neutralizantes por encima del umbral seleccionado (razón final/inicio=32) a los 14 días
Riesgo2 = Eventos adversos graves
relacionados con el tratamiento
Factor de Bayes: 16,2
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18. CONCLUSIONES
1. El candidato vacunal es seguro y bien tolerado. La frecuencia de eventos adversos asociados
a la vacunación fue solo del 20%. Las reacciones adversas fueron escasas; predominando las
locales y de intensidad moderada.
2. Se presentó un evento adverso severo consistente con la vacunación (HTA por condiciones
inherentes al vacunado). No se presentaron eventos adversos graves consistentes con la
vacunación. La probabilidad de superar la cota de toxicidad prevista es baja (Hipótesis del
estudio).
3. La respuesta inmune satisfactoria (seroconversión mayor o igual a 4 veces la determinación
inicial para el título de anticuerpos, o niveles de anticuerpos IgG inhibitorios mayor al 70%) es
superior al 60% desde los 14 días. Se alcanza un 86,7% de respuesta a los 28 días.
4. Se detecta un incremento significativo de la concentración de anticuerpos desde los 7 días, con
valores superiores al panel de convalecientes cubanos a partir de los 14 días.
5. Se logró un incremento significativo del TMG de anticuerpos neutralizantes a los 14 días,
superior al panel de convalecientes cubanos. El 80% de los convalecientes alcanzaron títulos
iguales o mayores a 1:160 mediante la prueba de oro de neutralización viral, umbral que se ha
considerado como protector.
6. A partir de los 7 días se detecta un incremento significativo en el % de Inhibición y el título
inhibitorio 50 (mVNT50), definido como aquel que inhibe el 50% de la interacción entre el RBD
y su receptor ACE2; superiores al panel de convalecientes cubanos.
7. La concentración de anticuerpos, índice de seroconversión y mVNT50 mostraron elevada
capacidad de discriminación a los 14 días respecto a la capacidad de neutralización viral con
títulos por encima de 100, lo que avala las menos complejas técnicas in-vitro para estudios
ulteriores.
8. El balance beneficio-riesgo es muy positivo en todos los escenarios considerados.
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19. CALENDARIO GENERAL
N Etapa/ Actividad Fecha de Inicio
1 Planificación/Elaboración del protocolo Oct-Nov/2020
2 Planificación/Preparación de la ejecución Nov/2020
3 Entrega del protocolo al CEI del IHI 24 Nov/2020
4 Dictamen CEI 26 Nov/2020
5 Entrega del protocolo al CECMED 27 Nov/2020
6 Autorización del CECMED de inicio de Ensayo Clínico 29 Dic/2020
7 Visitas de inicio del Ensayo Clínico 7, 8 Enero/2021
8 Reclutamiento de sujetos / consentimiento informado / evaluación clínica y toma de muestras para PCR y estudios de Laboratorio Clínico, Microbiología e Inmunología
9 Enero/2021
9 Evaluación voluntarios / Vacunación / Vigilancia Eventos Adversos durante 3 horas
16 Enero/2021
10 Consulta presencial / Evaluación eventos adversos (24-72 horas)
17, 18, 19 Enero/2021
11 Consulta presencial / Toma de muestras para Laboratorio de Inmunología
23, 30 Enero/2021
12 Consulta presencial / Toma de muestras para Laboratorio Clínico e Inmunología
13 Febrero/2021
13 Procesamiento de muestras 13 Febrero – 6 Marzo 2021
14 Entrada a Base de Datos / Procesamiento y análisis estadístico / Elaboración de Informe Final
1 – 31 Marzo 2021
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20. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS
Las resumimos en la siguiente Figura y Tabla:
Fig. 14. Algoritmo resumido del estudio clínico
Tabla. 27. Distribución de actividades en el estudio SOBERANA 01B
Actividades D -7 E. I
D 0 3 h D 1 D 2 D 3 D 7 D14 D 28
Consulta presencial X X X X X X X X X Consentimiento Informado X Mensuración X Interrogatorio X X X X X X X X X Examen físico X X X X X X X X X Toma de muestra de sangre X X X X Laboratorio clínico X X Laboratorio Inmunológico X X X X Laboratorio Microbiológico X Toma de muestra PCR X Test rápido embarazo X Criterios de selección X X Vacunación X Eventos adversos solicitados X X X X X X X X Eventos adversos no solicitados X X X X X X X X Análisis de relación de causalidad
X X X X X X X X
Completar CRD X X X X X X X X Completar HC X X X X X X X X X
RECLUTAMIENTO
CONSENTIMIENTO INFORMADOFirmado y fechado. El voluntario mantendrá una copia
EVALUACIÓN INICIAL Mensuraciones
Muestra de sangre Interrogatorio Examen físico
50 µg RBD
Convalecientes PCR+ COVID-19 leve Subclínicos IgG+ PCR-
Seguimiento médico durante los primeros 7 días
Se completa la vigilancia hasta el día 28
Test rápido de embarazo
Muestra para PCR Repetir Inhibida
No incluidosINCLUIDOS
No incluidos + +
- -
Criterios de Selección
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El plan de monitorización y de auditorías al ensayo clínico, fue ejecutado por los monitores del
CENCEC y por los auditores del CENCEC (ANEXO 9) y de la Dirección de Aseguramiento de la
Calidad, del IFV.
21. ASEGURAMIENTO Y ASPECTOS LEGALES
Se informó según lo establecido a las autoridades reguladoras y al MINSAP sobre el ensayo. Se
firmaron los convenios o contratos, entre las instituciones participantes antes del inicio del estudio.
Se realizó una reunión con todos los integrantes de la investigación para la discusión del protocolo
y unificación de criterios.
Aseguramiento de recursos indispensables:
Quedó debidamente acordado, y fue cumplido el suministro del candidato vacunal por el IFV. El
resto de los recursos necesarios para el ensayo (jeringuillas estériles desechables, guantes
desechables, y otros insumos de laboratorio) fueron suministrados por el IFV y el MINSAP. De igual
forma, se garantizó el material de oficina necesario para el buen desempeño del estudio. Los
recursos humanos necesarios para el estudio fueron dispuestos por las Unidades del Sistema de
Salud involucradas (ANEXO 6), previa coordinación con las direcciones de las instituciones. Los
investigadores fueron debidamente entrenados por el Promotor y los investigadores principales.
Actividades previas al inicio del ensayo:
Se realizó reunión con las Direcciones de las Instituciones involucradas en el estudio, para
informar sobre la estrategia del estudio y las necesidades en cuanto a aseguramiento material
y de recursos humanos.
Se seleccionaron los equipos de investigación por cada sitio clínico, se analizaron los
Curriculum Vitae de cada integrante para definir las funciones dentro de la investigación. Se
realizaron talleres de capacitación, que fueron impartidos por un equipo de investigadores
seleccionados.
Autorizaciones y aprobaciones:
El protocolo fue presentado al CEI del IHI, para su revisión y aprobación. Este comité dictaminó el
cumplimiento de los principios éticos en la investigación a través de la carta de aprobación del CEI.
Además, fue informado permanentemente sobre la marcha del estudio y participó activamente en
calidad de observador. El dictamen otorgado por el CEI, conjuntamente con el Protocolo del estudio
y el Manual del Investigador, fueron entregados al CECMED para su revisión y solicitud de autorizo
de inicio de ejecución del estudio.
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Las modificaciones al Protocolo, fueron sometidas a la aprobación del CEI y del CECMED, previo
a su implementación.
Cuestiones sobre confidencialidad:
Toda información del ensayo es confidencial. Se precisó que:
El Investigador/Institución garantizara que la información del ensayo no sea revelada,
de ninguna forma a terceras partes, sin el consentimiento escrito de los voluntarios.
Los derechos y bienestar de los sujetos humanos estén protegidos. Estos conocerán que
tanto los resultados de los estudios de laboratorio como las muestras de los fluidos
corporales están debidamente protegidos y se conservarán únicamente en tanto sean
necesarias para los fines que justificaron su recolección y no para otros no declarados en el
protocolo del estudio, salvo que el sujeto en investigación haya otorgado su consentimiento
explícito para otros usos posteriores, en caso que sea necesaria su utilización.
Los datos informados en el ensayo serán exactos, completos y verificables a partir de
las fuentes originales.
Los resultados del estudio serán expuestos en un informe final estructurado según el anexo
5 de la regulación 21-2008 de la Autoridad Reguladora Nacional Cubana, CECMED. Dicho
informe será entregado al CECMED y al CEI del estudio.
El investigador tendrá derecho a publicar o permitir la publicación de cualquier
información o material relativo al trabajo; previa consideración del promotor, quien podrá
solicitar su postergación si fuera necesario proteger algún derecho de propiedad intelectual
del producto u otro aspecto.
Cualquier propuesta de presentación (manuscrito, resumen, cartel u otra modalidad) para
enviar a una revista o evento científico, deberá ser enviada antes a los promotores que
representan el protocolo, junto con la confirmación de que los demás autores han revisado
y están de acuerdo con la propuesta de publicación o presentación.
El Promotor se compromete a comentar tales documentos en un plazo de 10 días.
Todos los derechos e intereses en cualquier invención, know-how u otros derechos de
propiedad intelectual o industrial que se generen durante el desarrollo del estudio clínico
que es objeto de este protocolo, deberán ser asignados y permanecer bajo la propiedad del
promotor.
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Los resultados individuales de la investigación serán informados a cada sujeto del estudio
tras la apertura de los códigos y el cierre de la base de datos. Los resultados globales de
la investigación serán informados a los directivos de salud de las comunidades, en ambos
casos a través de los investigadores responsables de los sitios clínicos.
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22. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Shi-Lee W, Wheatley AK, Kent SJ, DeKosky BJ. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nature Microbiology. 2020;5:1185-91.
2. Arvin AM, Fink K, Schmid MA, Cathcart A, Spreafico R, Havenar-Daughton C, et al. A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2. Nature. 2020;584:353-63
3. Lópea-Pérez GT, Ramírez-Sandoval MLP, Torres-Altamirano MS. Participantes de la respuesta inmunológica ante la infección por SARS-CoV-2. Alergia, Asma e Inmunología Pediátricas. 2020;29(1):5-15. Doi: 10.35366/93321.
4. Jeyanathan M, Afkhami S, Smaill F, Miller MS, Lichty BD, Xing Zh. Immunological considerations for COVID-19 vaccine strategies. Nature Reviews Immunology. 2020. Disponible en: https://doi.org/10.1038/S41577-020-00434-6
5. Wu SL, Mertens AN, Crider YS, Nguyen A, Pokpongkiat NN, Djajadi S, et al. Substantial underestimation of SARS-CoV-2 infection in the United States. Natute Communications. 2020;11:4507. Disponible en: https://doi.org/10.1038/s41467-020-18272-4
6. Ministerio de Salud Pública. Protocolo de actuación nacional para la COVID-19. Versión 1.5. La Habana; MINSAP: 2020.
7. International Society for Infectious Diseases. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). International Journal of Infectious Diseases. 2020;94:154-55.
8. Salazar E, Kuchipudi SV, Christensen PA, Eagar TN, Yi X, Zhao P, et al. Relationship between anti-spike protein antibody titers and SARS-CoV-2 in vitro virus neutralization in convalescent plasma. bioRxiv preprint. 2020: doi: 10.1101/2020.06.08.138990.
9. Brouwer PhJM, Caniels TG, van der Straten K, Snitselaar JL, Aldon Y, Bangaru S, et al. Potent neutralizing antibodies from COVID-19 patients define multiple targets of vulnerability. Science. 2020;369:643-50.
10. Hotez PJ, Corry DB, Strych U, Bottazzi ME. COVID-19 vaccines: neutralizing antibodies and the alum advantage. Nature Reviews Immunology. 2020. Disponible en: https://doi.org/10.1038/S41577-020-0358-6.
11. Shen Ch, Wang Zh, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA. 2020;27: doi:10.100/jama.2020.4783
12. Yang J, Wang W, Chen Z, Lu S, Yang F, Bi Z, et al. A vaccine targeting the RBD of the S protein of SARS-CoV-2 induces protective immunity. Nature. 2020;29. doi: 10.1038/s41586-020-2599-8.
13. Alturki SO, Alturki-Sawsan O, Connors J, Cusimano G, Kutzler MA, Izmirly AM, Haddad EK. The 2020 Pandemic: Current SARS-CoV-2 Vaccine Development. Frontiers in Immunology. 2020;11: doi:10.3389/fimmu.2020.01880.
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23. ANEXOS
Anexo 1: Protocolo de Ensayo Clínico
Anexo 2: Modificaciones al Protocolo
Anexo 3: Cuaderno de Recogida de Datos.
Anexo 4: Hoja de Información para el sujeto y Consentimiento Informado.
Anexo 5: Comités de Ética y Revisión.
Anexo 6: Investigadores y Centros.
Anexo 7: Listado de pacientes.
Anexo 8: Esquema de aleatorización.
Anexo 9: Certificados de auditorías.
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ANEXO 1. PROTOCOLO DE ENSAYO CLÍNICO Entregado al CECMED
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ANEXO 2. MODIFICACIONES AL PROTOCOLO Tramitados oportunamente ante la autoridad regulatoria. Copia del documento entregado se presenta a continuación: Tabla resumen con las modificaciones realizadas a la versión 1.0 del protocolo del estudio clínico “Estudio Fase I, abierto, adaptativo y monocéntrico, para evaluar la seguridad, reactogenicidad y explorar la inmunogenicidad del candidato vacunal profiláctico FINLAY-FR-1A anti SARS-CoV-2, en convalecientes de COVID-19”, que generaron una nueva versión 1.1 VERSIÓN 1.0 VERSIÓN 1.1 VI: DISEÑO DEL ESTUDIO Se considerará como Respuesta Inmune satisfactoria, si se logra más de un 50% de seroconversión mayor o igual a 4 veces la determinación inicial para el título de anticuerpos, o niveles de anticuerpos IgG equivalentes a una inhibición mayor al 60% de la unión RBD con ACE2. En caso de que la inmunogenicidad con una dosis de la vacuna sea insuficiente, se analizará el empleo de una dosis adicional a los individuos que no alcancen una inhibición ≥70% de la unión RBD:ACE2.
VI: DISEÑO DEL ESTUDIO Se considerará como Respuesta Inmune satisfactoria, si se logra más de un 50% de seroconversión mayor o igual a 4 veces la determinación inicial para el título de anticuerpos, o niveles de anticuerpos IgG equivalentes a una inhibición mayor al 70% de la unión RBD con ACE2. NOTA: Por error en la transcripción del protocolo aparece el 60% como respuesta inmune satisfactoria, debe ser superior al 70%. Fue rectificado en este acápite y en otros relacionados con el análisis estadístico como señalaremos luego.
VIII TRATAMIENTO Seguimiento de los sujetos. Una vez concluido este estudio, se mantendrá por los investigadores del ensayo clínico el seguimiento de la seguridad de los sujetos hasta completar un año posterior a su inclusión; en coordinación con la Atención Primaria de Salud, según lo establecido en el Capítulo 4 del “Protocolo de Actuación Nacional para la COVID-19” (6). En especial se seguirán: -Eventos adversos graves. -Mujeres incluidas que resulten embarazadas en ese período. -Sujetos vacunados que resulten contactos, sospechosos y enfermos de COVID 19. Se medirán por asociación de bases de datos del estudio y sistemas de Geolocalización habilitados al efecto.
VIII TRATAMIENTO Seguimiento de los sujetos. Una vez concluido este estudio, se mantendrá por los investigadores del ensayo clínico el seguimiento de la seguridad de los sujetos hasta completar un año posterior a su inclusión. Se establecerán consultas de evaluación presenciales y no presenciales en coordinación con la Atención Primaria de Salud, según lo establecido en el Capítulo 4 “Manejo del Paciente Convaleciente de COVID-19” del “Protocolo de Actuación Nacional para la COVID-19” (6). En especial se seguirán: -Eventos adversos graves. -Mujeres incluidas que resulten embarazadas en ese período. -Sujetos vacunados que resulten contactos, sospechosos y enfermos de COVID 19. Se medirán por asociación de bases de datos del estudio y sistemas de Geolocalización habilitados al efecto. Se mantendrá comunicación con los hospitales donde pueden atenderse los sujetos que generen un evento adverso grave. En estos casos, se requerirá conocer el diagnóstico al ingreso, así como el manejo farmacológico del caso.
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ANEXO II: HOJA DE INFORMACIÓN PARA EL SUJETO Y CONSENTIMIENTO INFORMADO ¿Cuál es el objetivo y las características del estudio? Usted será asignado al estrato clínico que le corresponda, y recibirá una dosis del candidato vacunal anti-SARS-CoV-2. En caso que la respuesta inmune sea inferior a la esperada pudiéramos ofrecerle una dosis adicional a los 28 días. Al concluir el estudio será informado de los resultados. ¿Qué beneficios podría brindarme la participación en el estudio? No se conoce a exactitud la inmunidad adquirida por la enfermedad. Los convalecientes con niveles bajos de anticuerpos neutralizantes, como los incluidos en el presente estudio, pueden reinfectarse; por lo que una vez vacunado, usted pudiera quedar protegido(a) contra el SARS-CoV-2. En el supuesto que su respuesta inmune a los 28 días, no alcance los niveles predefinidos en el protocolo del estudio, se le ofertaría una segunda dosis.
ANEXO II: HOJA DE INFORMACIÓN PARA EL SUJETO Y CONSENTIMIENTO INFORMADO ¿Cuál es el objetivo y las características del estudio? Usted será asignado al estrato clínico que le corresponda, y recibirá una dosis del candidato vacunal anti-SARS-CoV-2. Al concluir el estudio será informado de los resultados. ¿Qué beneficios podría brindarme la participación en el estudio? No se conoce a exactitud la inmunidad adquirida por la enfermedad. Los convalecientes con niveles bajos de anticuerpos neutralizantes, como los incluidos en el presente estudio, pueden reinfectarse; por lo que una vez vacunado, usted pudiera quedar protegido(a) contra el SARS-CoV-2.
ANEXO V: TARJETA DE IDENTIFICACIÓN DEL SUJETO EN ENSAYOS CLÍNICOS
Cumplimiento del tratamiento:
Fecha vacunación: ________________________________
Firma y Cuño médico que certifica:
________________________________
Fecha dosis adicional: ________________________________
Firma y Cuño médico que certifica:
________________________________
ANEXO V: TARJETA DE IDENTIFICACIÓN DEL SUJETO EN ENSAYOS CLÍNICOS
Cumplimiento del tratamiento:
Fecha vacunación: ________________________________
Firma y Cuño médico que certifica:
________________________________
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X. EVALUACION DE LA RESPUESTA Tabla 5. Descripción de las variables relacionadas con la inmunogenicidad Proporción de sujetos con niveles de anticuerpos detectados en un ELISA cuantitativo, equivalente a una inhibición del 60% de la unión RBD con ACE2.
X. EVALUACION DE LA RESPUESTA Tabla 5. Descripción de las variables relacionadas con la inmunogenicidad Proporción de sujetos con niveles de anticuerpos detectados en un ELISA cuantitativo, equivalente a una inhibición del 70% de la unión RBD con ACE2.
XII. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Evaluación inmunológica. En cada estrato de pacientes: Seroconversión: Según nivel de anticuerpos IgG anti-RBD a los 7, 14 y 28 días de la dosis empleada, Proporción de sujetos con niveles de anticuerpos IgG equivalentes a una inhibición mayor al 60% de la unión RBD con ACE2:
‐ Estimar el Intervalo de confianza para la proporción de sujetos con respuesta inmunológica (seroconversión mayor o igual a cuatro veces la determinación inicial para el título de anticuerpos, así como niveles de anticuerpos equivalente a una inhibición mayor al 60% de la unión RBD con ACE2).
RIIj,m: # de pacientes con niveles de anticuerpos IgG, equivalentes a una inhibición mayor al 60% de la unión RBD con ACE2. Análisis Beneficio-Riesgo. Beneficio3 = Proporción de individuos con niveles de anticuerpos IgG, equivalentes a una inhibición del 60% de la unión RBD con ACE2.
XII. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Evaluación inmunológica. En cada estrato de pacientes: Seroconversión: Según nivel de anticuerpos IgG anti-RBD a los 7, 14 y 28 días de la dosis empleada, Proporción de sujetos con niveles de anticuerpos IgG equivalentes a una inhibición mayor al 70% de la unión RBD con ACE2:
‐ Estimar el Intervalo de confianza para la proporción de sujetos con respuesta inmunológica (seroconversión mayor o igual a cuatro veces la determinación inicial para el título de anticuerpos, así como niveles de anticuerpos equivalente a una inhibición mayor al 70% de la unión RBD con ACE2).
RIIj,m: # de pacientes con niveles de anticuerpos IgG, equivalentes a una inhibición mayor al 70% de la unión RBD con ACE2. Análisis Beneficio-Riesgo. Beneficio3 = Proporción de individuos con niveles de anticuerpos IgG, equivalentes a una inhibición del 70% de la unión RBD con ACE2.
Código de Identificación del sujeto
|__|__|__|
(Número de inclusión)
95
ANEXO 3
CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS
Ensayo Clínico “Estudio Fase I, abierto, adaptativo y monocéntrico, para evaluar la
seguridad, reactogenicidad y explorar la inmunogenicidad del
candidato vacunal profiláctico FINLAY-FR-1A anti SARS-CoV-2, en
convalecientes de COVID-19”
IFV/COR/07
SOBERANA 01B
Versión: 1.1
Noviembre 2020
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1 Sitio Clínico:| || || |
Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
96
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 96 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
DATOS GENERALES DEL SUJETO
1. Fecha del Consentimiento Informado: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
2. Iniciales del Sujeto: | | | | | (letra mayúscula)
3. Sexo: Femenino 1 Masculino 2
4. Fecha de Nacimiento: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 5. Edad: | | | (9años)
6. Color de la piel: Blanca 1 Negra 2 Mestiza 3 Amarilla 4
7. Peso: | | | |,| | | Kg 8. Talla: | | | |,| | cm 9. IMC: | | |,| | Kg/m2
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
97
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 97 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
TRATAMIENTO ACTUAL, PREVIO AL INICIO DEL ESQUEMA DE APLICACIÓN DEL PI
10. ¿El sujeto recibe algún tratamiento?: Si 1 No 2
No. Fármaco Motivo de
medicación Frecuencia Unidad
Fecha de inicio (dd/mm/aa)
Tiempo que hace que lo utiliza
1 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
2 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
3 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
4 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
5 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
6 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
7 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
8 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
9 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
10 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
11 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
Unidad: 1. µg; 2. mg; 3. G; 4. MU; 5. UA; 6. mL; 7. Otros: _______; 8. Otros: _______; 9. Otros: _______ Frecuencia: 1. Diario; 2. Dos veces x semana; 3. Tres veces x semana; 4. c/2 horas; 5. c/3 horas; 6. c/4 horas; 7. c/6 horas; 8. c/8 horas; 9. c/12 horas; 10. Otros: __________; 11. Otros: ______________; 12. Otros: _______________
SOBERANA 01B
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Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
98
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 98 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
TRATAMIENTO ACTUAL, PREVIO AL INICIO DEL ESQUEMA DE APLICACIÓN DEL PI
No. Fármaco Motivo de
medicación Frecuencia Unidad
Fecha de inicio (dd/mm/aa)
Tiempo que hace que lo utiliza
12 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
13 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
14 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
15 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
16 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
17 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
18 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
19 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
20 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
21 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
22 | | | | | | | |/| | |/| | | | | | días �1 meses �2 años �3
Unidad: 1. µg; 2. mg; 3. G; 4. MU; 5. UA; 6. mL; 7. Otros: _______; 8. Otros: _______; 9. Otros: _______ Frecuencia: 1. Diario; 2. Dos veces x semana; 3. Tres veces x semana; 4. c/2 horas; 5. c/3 horas; 6. c/4 horas; 7. c/6 horas; 8. c/8 horas; 9. c/12 horas; 10. Otros: __________; 11. Otros: ______________; 12. Otros: _______________
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Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
99
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 99 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
DETERMINACIONES DE LABORATORIO PREVIO AL INICIO DEL ESQUEMA DE APLICACIÓN DEL PI. 11. ¿Al sujeto se le realizó toma de muestra para lab. clínico / microbiológico? Si 1 Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) No 2
12. ¿Al sujeto se le realizó toma de muestra para laboratorio de inmunología? Si 1 Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) No 2
Determinación Clínica Resultado
Determinación Clínica Resultado Determinación
Inmunológica Resultado
Hemoglobina | | | | g/L
Glucosa | | | | µmol/L
Niveles de IgG anti-RBD
Hematocrito | | |.| | %
Creatinina | | | | µmol/L
% inhibición RBD:ACE2
Conteo de Plaquetas | | | | x109/L
ASAT | | | | U/L
Títulos Ac. neutralizantes
Recuento de leucocitos | | |.| | x109/L
ALAT | | | | U/L
Neutrófilos | | |.| | %
Anticuerpos anti-HIV1+2 Neg �1 Posit �2
Linfocitos | | |.| | % Antígeno de superficie
hepatitis B Neg �1 Posit �2
Monocitos | | |.| | % Anticuerpos contra
hepatitis C Neg �1 Posit �2
Eosinófilos | | |.| | %
Serología VDRL Neg �1 Posit �2
Basófilos | | |.| | %
PCR para SARS-CoV-2 Neg �1 Posit �2
Grupo sanguíneo
Prueba de embarazo Neg �1 Posit �2
NP �3
Factor Rh
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
100
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 100 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
VERIFICACIÓN DE LOS CRITERIOS DE SELECCIÓN
13. ¿La aplicación de los criterios de selección y su análisis se describe en la Historia Clínica? Si 1 No 2. En caso de respuesta negativa
regrese al caso y deje constancia de este momento en la Historia Clínica
14. ¿El sujeto fue incluido en el estudio? Si 1 No 2 15. Fecha de Inclusión: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
16. No. de Inclusión: | | | | | 17. Fase del estudio: I 1 II 2
18. Grupo etario al que pertenece: 19 – 59 años 1
ADMINISTRACIÓN DE LA VACUNA (SE APLICARÁ UNA SOLA DOSIS)
19. ¿El sujeto asistió a la consulta? Si 1 20. Fecha de la consulta: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
21. ¿Al sujeto le administró la vacuna? Si 1Hora: | | |:| | | (hh:mm) No 2
CONTROL DE LAS CONSULTAS: Día 0;
Conclusión de la observación inmediata a la aplicación del PI (Fase I: 3h; Fase II: 1h) 22. ¿Se reportaron eventos adversos? Si 1 (Completar el modelo de Eventos Adversos) No �2
23. ¿Se reportó el uso de nuevos tratamientos concomitantes? Si 1 (Completar el modelo de Tratamiento Concomitante) No �2
24. ¿El sujeto cumple alguno de los criterios de interrupción del estudio? Si �1 (completar el modelo de Interrupción y Conclusión del estudio) No �2
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
101
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 101 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
CONTROL DE LAS CONSULTAS
Consultas
¿Se realizó la consulta? (Respuesta positiva complete el resto
de las preguntas. En caso de respuesta negativa deje en blanco el
resto de las preguntas) Fecha de la consulta
¿Se reportaron eventos adversos?
(Respuesta positiva completar el modelo
de Eventos Adversos)
¿Se reportó el uso de tratamiento
concomitante? (Respuesta positiva completar el
modelo de Tratamiento Concomitante)
¿Cumple el sujeto alguno de los
criterios de interrupción del estudio?
(Respuesta positiva completar el modelo de Conclusión del estudio)
Si No Si No Si No Si No
1ra (Reclutamiento)
| | |/| | |/| | |
2da (Inclusión) | | |/| | |/| | |
1er día (después de vacunación)
| | |/| | |/| | |
2do día | | |/| | |/| | |
3er día | | |/| | |/| | |
7mo día | | |/| | |/| | |
Día 14 | | |/| | |/| | |
Día 28 | | |/| | |/| | |
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
102
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 102 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
EVENTOS ADVERSOS LOCALES SOLICITADOS
25. ¿Se registró algún evento adverso local solicitado durante los primeros 7 días? Si 1 No 2
(En caso de respuesta negativa marque “No” y pase a la página siguiente. En caso de respuesta positiva, complete la fila del Evento Adverso que se presentó y en los otros eventos marque “No” en la columna A1)
A Evento Adverso
A1 ¿El EA ocurrió?
B Fecha y Hora de inicio
del evento (dd/mm/aa) y (hh:mm)
C Fecha y Hora de Fin
del evento (dd/mm/aa) y (hh:mm)
E Intens.
F¿Evento Adverso
Grave? Si respuesta negativa la columna G se completa
con
G
Evento Adverso
Grave por:
H Resultado
I Causalidad
Si No Si No
1. Dolor 1 2 | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | | | 1 2 | | | | | | |
2. Eritema 1 2 | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | | | 1 2 | | | | | | |
3. Aumento de volumen
1 2 | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | | | 1 2 | | | | | | |
4. Induración 1 2 | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | | | 1 2 | | | | | | |
5. Calor local 1 2 | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | | | 1 2 | | | | | | |
Leyenda E: Intensidad G: Evento Adverso Grave por: H: Resultado I: Causalidad
1- Leve 2- Moderado 3- Severo
1-Requiere hospitalización 2-Prolonga la hospitalización actual 3- Resulta una discapacidad/incapacidad persistente o significativa 4- Amenaza la vida 5- Muerte
1-Recuperado 2-Recuperado con secuelas 3-Persiste 4-Muerte 5-Desconocido
A: Asociación Causal Consistente con la vacunación B: Indeterminado C: Asociación Causal inconsistente con la vacunación. D: No Clasificable.
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
103
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 103 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
EVENTOS ADVERSOS SISTÉMICOS SOLICITADOS
26. ¿Se registró algún evento adverso sistémico solicitado durante los primeros 7 días? Si 1 No 2 (En caso de respuesta negativa marque “No” y pase a la siguiente sección. En caso de respuesta positiva, complete la fila del Evento Adverso que se presentó y en los otros marque “No” en la columna A1)
A Evento Adverso
A1 ¿El EA ocurrió?
B Fecha y Hora de inicio
del evento (dd/mm/aa) y (hh:mm)
C Fecha y Hora de Fin
del evento (dd/mm/aa) y (hh:mm)
E Intens.
F ¿Evento Adverso
Grave?
G
Evento Adverso
Grave por: F negativa, G con
H Resultado
I Causalidad
Si No Si No
6. Fiebre 1 2 | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | | | 1 2 | | | | | | |
7. Malestar general
1 2 | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | | | 1 2 | | | | | | |
8. Rash 1 2| | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | 1 2 | | | | | | |
Leyenda E: Intensidad G: Evento Adverso Grave por: H: Resultado I: Causalidad
1- Leve 2- Moderado 3- Severo
1-Requiere hospitalización 2-Prolonga la hospitalización actual 3- Resulta una discapacidad/incapacidad persistente o significativa 4- Amenaza la vida 5- Muerte
1-Recuperado 2-Recuperado con secuelas 3-Persiste 4-Muerte 5-Desconocido
A: Asociación Causal Consistente con la vacunación B: Indeterminado C: Asociación Causal inconsistente con la vacunación. D: No Clasificable.
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
104
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 104 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
OTROS EVENTOS
27. ¿Se registraron otros eventos adversos durante los 28 días posteriores a la vacunación? Si 1 No 2
(En caso de respuesta negativa marque “No” y pase a la siguiente sección. En caso de respuesta positiva, complete la fila del Evento Adverso)
A Evento Adverso
B Fecha y Hora de inicio
del evento (dd/mm/aa) y (hh:mm)
C Fecha y Hora de Fin
del evento (dd/mm/aa) y (hh:mm)
D¿Evento Adverso
solicitado? E Intens.
F¿Evento Adverso
Grave? Si respuesta negativa la columna G se completa
con
G
Evento Adverso
Grave por:
H Resultado
I Causalidad
Si No Si No
9. | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | 1 2 | | 1 2 | | | | | | |
10. | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | 1 2 | | 1 2 | | | | | | |
11. | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | 1 2 | | 1 2 | | | | | | |
12. | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | 1 2 | | 1 2 | | | | | | |
13. | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | 1 2 | | 1 2 | | | | | | |
Leyenda E: Intensidad G: Evento Adverso Grave por: H: Resultado I: Causalidad
1- Leve 2- Moderado 3- Severo
1-Requiere hospitalización 2-Prolonga la hospitalización actual 3- Resulta una discapacidad/incapacidad persistente o significativa 4- Amenaza la vida 5- Muerte
1-Recuperado 2-Recuperado con secuelas 3-Persiste 4-Muerte 5-Desconocido
A: Asociación Causal Consistente con la vacunación B: Indeterminado C: Asociación Causal inconsistente con la vacunación. D: No Clasificable.
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
105
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 105 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
OTROS EVENTOS
A Evento Adverso
B Fecha y Hora de inicio
del evento (dd/mm/aa) y (hh:mm)
C Fecha y Hora de Fin
del evento (dd/mm/aa) y (hh:mm)
D¿Evento Adverso
solicitado? E Intens.
F¿Evento Adverso
Grave? Si respuesta negativa la columna G se completa
con
G
Evento Adverso
Grave por:
H Resultado
I Causalidad
Si No Si No
14. | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | 1 2 | | 1 2 | | | | | | |
15. | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | 1 2 | | 1 2 | | | | | | |
16. | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | 1 2 | | 1 2 | | | | | | |
17. | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | 1 2 | | 1 2 | | | | | | |
18. | | |/| | |/| | |
| | |:| | |
| | |/| | |/| | |
| | |:| | | 1 2 | | 1 2 | | | | | | |
Leyenda E: Intensidad G: Evento Adverso Grave por: H: Resultado I: Causalidad
1- Leve 2- Moderado 3- Severo
1-Requiere hospitalización 2-Prolonga la hospitalización actual 3- Resulta una discapacidad/incapacidad persistente o significativa 4- Amenaza la vida 5- Muerte
1-Recuperado 2-Recuperado con secuelas 3-Persiste 4-Muerte 5-Desconocido
A: Asociación Causal Consistente con la vacunación B: Indeterminado C: Asociación Causal inconsistente con la vacunación. D: No Clasificable.
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
106
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 106 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
TRATAMIENTO CONCOMITANTE
28. ¿Se registraron tratamientos concomitantes durante los 28 días posteriores a la vacunación? Si 1 No 2
(En caso de respuesta negativa marque “No” y deje la tabla en blanco)
No. Fármaco Motivo de indicación
Frecuencia Unidad Fecha de inicio Fecha de
terminación Continúa al final
del período Tratar EA
Profilaxis EA
Otro (especifique)
1 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
2 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
3 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
4 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
5 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
6 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
7 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
8 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
9 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
10 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
11 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
12 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
13 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
Tratar EA: Se completa con el número del evento adverso. Este número se localiza en la fila donde se registra el EA. Profilaxis EA: Se marca para aquellos tratamientos que se indican o administran para evitar EA. Unidad: 1. µg; 2. mg; 3. G; 4. MU; 5. UA; 6. mL; 7. Otros: _______; 8. Otros: _______; 9. Otros: _______ Frecuencia: 1. Diario; 2. Dos veces x semana; 3. Tres veces x semana; 4. c/2 horas; 5. c/3 horas; 6. c/4 horas; 7. c/6 horas; 8. c/8 horas; 9. c/12 horas; 10. Otros: __________; 11. Otros: ______________; 12. Otros: _______________
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
107
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 107 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
TRATAMIENTO CONCOMITANTE
No. Fármaco Motivo de indicación
Frecuencia Unidad Fecha de inicio Fecha de
terminación Continúa al final
del período Tratar EA
Profilaxis EA
Otro (especifique)
14 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
15 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
16 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
17 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
18 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
19 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
20 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
21 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
22 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
23 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
24 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
25 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
26 | | | � | | | | | | | |/| | |/| | | | | |/| | |/| | | Si �1 No �2
Tratar EA: Se completa con el número del evento adverso. Este número se localiza en la fila donde se registra el EA. Profilaxis EA: Se marca para aquellos tratamientos que se indican o administran para evitar EA. Unidad: 1. µg; 2. mg; 3. G; 4. MU; 5. UA; 6. mL; 7. Otros: _______; 8. Otros: _______; 9. Otros: _______ Frecuencia: 1. Diario; 2. Dos veces x semana; 3. Tres veces x semana; 4. c/2 horas; 5. c/3 horas; 6. c/4 horas; 7. c/6 horas; 8. c/8 horas; 9. c/12 horas; 10. Otros: __________; 11. Otros: ______________; 12. Otros: _______________
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1 Sitio Clínico:| || || |
Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
108
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 108 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
TOMA DE MUESTRAS
DÍA 7 29. ¿Al sujeto se le realizó toma de muestra para laboratorio de inmunología?
Si 1 Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) Hora: | | |:| | | No 2
Determinación Inmunológica
Resultado
Niveles de IgG anti-RBD
% inhibición RBD:ACE2
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1 Sitio Clínico:| || || |
Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
109
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 109 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
TOMA DE MUESTRAS
DÍA 14 30. ¿Al sujeto se le realizó toma de muestra para laboratorio de inmunología?
Si 1 Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) Hora: | | |:| | | No 2
Determinación Inmunológica
Resultado
Niveles de IgG anti-RBD
% inhibición RBD:ACE2
Títulos Ac. neutralizantes
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
Sitio Clínico:| || || | Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
110
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 110 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
TOMA DE MUESTRAS Y DETERMINACIONES DE LABORATORIO
DÍA 28
31. ¿Al sujeto se le realizó toma de muestra para lab. clínico? Si 1 Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) No 2
32. ¿Al sujeto se le realizó toma de muestra para laboratorio de inmunología? Si 1 Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) No 2
Determinación Clínica Resultado
Determinación Clínica Resultado Determinación
Inmunológica Resultado
Hemoglobina | | | | g/L
Glucosa | | |.| | |mmol/L
Niveles de IgG anti-RBD
Hematocrito | | |.| | %
Creatinina | | | | µmol/L
% Inhibición RBD:ACE2
Conteo de Plaquetas | | | | x109/L
ASAT | | | | U/L
Recuento de leucocitos | | |.| | x109/L
ALAT | | | | U/L
Neutrófilos | | |.| | %
Linfocitos | | |.| | %
Monocitos | | |.| | %
Eosinófilos | | |.| | %
Basófilos | | |.| | %
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1 Sitio Clínico:| || || |
Código de Identificación del Sujeto: | | | | (Número de Inclusión)
111
Firma del Investigador: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa) 111 de 134
Firma del Investigador Responsable: Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
INTERRUPCIÓN DEL ESTUDIO
Este acápite se completará para todos los sujetos incluidos en el estudio.
- Para los sujetos que cumplen algún criterio de interrupción, completar la pregunta 33 con “Si”; seleccione la(s) causa(s) y pase a completar el acápite de “Conclusión del Estudio”
33. ¿El sujeto interrumpió el estudio? Si 1 No. 2
(En caso de respuesta positiva, marque la categoría más adecuada)
Criterios de Interrupción Si No
1- Abandono voluntario. �1 �2
2- Aparición de evento adverso grave con relación de causalidad. �1 �2
3- Sujeto que en cualquier momento del estudio sea PCR positivo a SARS-CoV-2
�1 �2
4- Decisión del investigador clínico, basado en cambios en el estado clínico del paciente que justifiquen detener la participación del voluntario en el ensayo clínico.
�1 �2
5- Fallecimiento del sujeto �1 �2
6- Otras: Especifique: _______________________________________ �1 �2
CONCLUSIÓN DEL ESTUDIO
Indique la fecha de conclusión del estudio para este sujeto.
Fecha: | | |/| | |/| | | (dd/mm/aa)
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
112
ANEXO 4
HOJA DE INFORMACIÓN PARA EL SUJETO Y CONSENTIMIENTO INFORMADO.
Hoja de información para el sujeto participante en el estudio clínico
Versión 1.1
Este documento le brinda información sobre los objetivos del presente estudio y acerca de
los beneficios y riesgos que implica su participación en el mismo.
Le invitamos a participar en este estudio clínico.
Los médicos especialistas consideran que usted es elegible para incluirlo en este estudio; sin
embargo, su participación es un acto voluntario. Los investigadores le explicarán de forma oral y
por escrito los objetivos, beneficios y riesgos de esta investigación. Es necesario que conozca
toda la información antes de tomar la decisión. Puede tomarse el tiempo suficiente para reflexionar,
incluso, consultarlo con su familia u otro médico.
Preguntas y respuestas generales sobre el estudio
¿Cuál es el título del estudio?
“Estudio Fase I, abierto, adaptativo y monocéntrico, para evaluar la seguridad, reactogenicidad y
explorar la inmunogenicidad del candidato vacunal profiláctico FINLAY-FR-1A anti SARS-CoV-2,
en convalecientes de COVID-19”
¿Por qué se hace este estudio?
La situación epidemiológica mundial causada por la COVID-19 y su alta transmisibilidad, imponen
la necesidad de desarrollar vacunas que prevengan la infección por SARS-CoV-2.
Al cierre del 27 de octubre de 2020, se han reportado en Cuba un total de 6727 casos positivos a la
COVID-19 y un acumulado de 128 fallecidos, con un gran impacto en el Sistema Nacional de Salud
y en la economía del país. Por otra parte, los convalecientes de la enfermedad pueden reinfectarse,
en especial aquellos con niveles bajos de anticuerpos.
El Instituto Finlay de Vacunas ha desarrollado aceleradamente un candidato vacunal molecular que
pretende prevenir la enfermedad, incluyendo los convalecientes que no estén protegidos. Este
estudio se ha diseñado basado en una extensa revisión de más de 30 diseños de ensayos clínicos
de vacunas específicas contra el SARS-CoV-2 que se desarrollan en el mundo.
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
113
¿Este estudio clínico es una investigación?
Sí. Un estudio clínico es una investigación que se realiza para evaluar nuevos tratamientos
(incluidas vacunas) en seres humanos.
¿Quiénes participarán en este estudio?
Podrán participar adultos, ciudadanos cubanos, de ambos sexos en edades comprendidas entre los
19-59 años, que sean convalecientes de COVID-19.
¿Quién no será incluido en este estudio?
No será incluido(a) si presenta alguna condición médica en estado de descompensación, entre otras
causas, que serán analizadas e informadas por el médico que lo evaluará. El médico especialista le
informará si cumple o no con los requisitos para recibir el producto en investigación.
Por otra parte, aunque usted cumpla con todos los requerimientos para participar en el estudio, si la
cantidad de sujetos es mayor que la necesaria para el ensayo clínico, la selección para ser incluido
se realizaría por un procedimiento aleatorio.
¿En qué consiste el candidato vacunal en estudio?
Se trata de un candidato vacunal específico contra el SARS-CoV-2 que contiene un fragmento
proteico del virus. A diferencia de otros candidatos vacunales que se evalúan en el mundo, este no
contiene al virus inactivado ni su material genético, por tanto, no hay ningún riesgo de adquirir la
enfermedad.
¿Cuál es el objetivo y las características del estudio?
El objetivo del estudio es demostrar la seguridad y la respuesta inmune inducida por el candidato
vacunal, en personas de edades comprendidas entre 19 y 59 años, convalecientes de COVID-19.
El estudio incluirá un total de 30 voluntarios, distribuidos en tres estratos, según los antecedentes
clínicos: 1) individuos con antecedentes de COVID-19, 2) asintomáticos con PCR positivo, 3)
individuos asintomáticos detectados por pruebas serológicas IgG positiva pero PCR negativo.
Usted será asignado al estrato clínico que le corresponda, y recibirá una dosis del candidato vacunal
anti-SARS-CoV-2.
Al concluir el estudio será informado de los resultados.
¿Cómo se llevará a cabo el estudio?
Un médico/clínico le explicará todas las características del estudio, incluyendo los beneficios y
riesgos. Usted deberá ofrecer por escrito su consentimiento para participar.
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
114
Usted será evaluado por médicos mediante un interrogatorio, examen físico, exámenes de
laboratorio y test de PCR al virus, como criterios de selección para decidir su inclusión o no en
el estudio.
La vacunación consiste en la aplicación de una dosis del candidato vacunal por vía
intramuscular (0,5 mL), en el brazo.
Una vez vacunado permanecerá en el sitio clínico bajo observación médica durante 3 horas,
transcurrido este tiempo podrá marcharse a su casa y continuará el seguimiento de forma
ambulatoria.
Usted recibirá un modelo de Diario de Eventos Adversos, donde deberá recoger toda la
información que se le solicita en el transcurso del estudio.
Durante el mes que dura el estudio, le corresponden 8 consultas: El médico le comunicará las
fechas de las consultas posteriores a la vacunación.
Con el objetivo de evaluar las variables de laboratorio clínico y la respuesta inmune inducida por la
vacunación, se le realizarán cuatro extracciones de sangre: dos de 20 mL (evaluación inicial y final
a los 28 días de vacunado) y dos de 5 mL (tiempo 7 y 14 días después de la vacunación).
¿Qué beneficios podría brindarme la participación en el estudio?
No se conoce a exactitud la inmunidad adquirida por la enfermedad. Los convalecientes con niveles
bajos de anticuerpos neutralizantes, como los incluidos en el presente estudio, pueden reinfectarse;
por lo que una vez vacunado, usted pudiera quedar protegido(a) contra el SARS-CoV-2.
¿Qué beneficios podría brindar el estudio para la salud pública?
Al demostrarse que el candidato vacunal es seguro y protege contra el SARS-CoV-2, se avanzaría
a una fase superior en la investigación de este candidato.
¿Cuáles son los inconvenientes e incomodidades del estudio?
Usted podrá sentir leves o moderadas molestias locales y generales después de la vacunación,
similares a los efectos que provocan otras vacunas. También podrá presentar ligero dolor en el sitio
de las extracciones de sangre y molestias ligeras por la toma de muestra para el PCR. El
seguimiento que se ha planificado en el estudio, conlleva su traslado en varias ocasiones a los
lugares previstos para las consultas y exámenes correspondientes.
SOBERANA 01B
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115
¿Cuáles son los riesgos de participar en el estudio?
Pueden presentarse algunos eventos que generalmente son leves, como dolor, enrojecimiento,
induración del área donde le aplicaron la vacuna, también puede aparecer fiebre y malestar general.
Muy raramente pudieran ocurrir reacciones adversas graves, como la anafilaxia (tipo de reacción
alérgica) u otra, para lo cual se garantizará la atención médica especializada e inmediata.
Se le tomarán varias muestras de sangre, dada la necesidad de conocer el nivel de anticuerpos.
Para ello se extraerá sangre de una vena de fácil acceso. Este procedimiento se realizará por
personal de laboratorio experimentado y cumpliendo con todas las normas establecidas. La
colección de sangre no implica riesgo para usted.
¿En caso de aparecer algún evento adverso cómo será tratado?
En caso de aparecer algún evento adverso durante el tiempo de observación en el sitio clínico,
el médico adoptará las medidas adecuadas en el menor tiempo posible. Para el caso de eventos
adversos graves serán aplicados los protocolos de tratamientos de urgencias médicas establecidos.
Al concluir el tiempo de observación posterior a la vacunación, el médico le entregará una Tarjeta
que lo identificará como participante en el estudio, y en caso de ser necesario, ante cualquier evento
la mostrará en la Institución de salud a la que acuda.
¿Qué sucede si sufro daño en el estudio?
En el caso excepcional de que sufriera algún daño como resultado directo del estudio, el Sistema
Nacional de Salud garantizará toda la atención médica necesaria.
Está convenido con la Empresa de Seguros (ESEN), el tratamiento concebido en estos casos,
mediante una póliza de seguro por posibles daños y perjuicios como resultado de su participación
en el estudio.
¿Una vez dentro del estudio tendrá alguna repercusión si decido abandonarlo?
Su consentimiento para la participación en este estudio es voluntario. Usted se podrá retirar del
mismo en cualquier momento.
¿Cuánto durará el estudio?
Usted estará involucrado en este estudio aproximadamente un mes, una vez que quede incluido
en la investigación. Sin embargo, usted será seguido por el sistema nacional de salud, según el
programa establecido para la atención a convalecientes.
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¿Existen medicamentos que puedan influir en los resultados del estudio?
Durante los 30 días antes y después de que se vacune debe evitar recibir tratamientos con
gammaglobulina, esteroides, u otros medicamentos que afectan la respuesta a la vacuna, de lo
cual será informado. Aunque la aplicación de estos fármacos no presupone un riesgo adicional, sí
deberá informarlo al investigador para que lo tenga en cuenta al evaluar los resultados del estudio.
Ante cualquier situación de salud que requiera alguna medicación específica, deberá ser informado
al equipo de médicos del estudio.
¿Cuál es mi responsabilidad durante el estudio?
Ud. deberá cumplir con la programación de la vacunación y todas las consultas programadas.
Llevará a ellas la Tarjeta que lo identifica como participante en el estudio. Deberá completar el
Diario de Eventos Adversos, que le será entregado e informará al investigador sobre enfermedades
o acontecimientos médicos que le ocurran posterior a ser incluido en este estudio, así como
cualquier medicamento que le sea indicado.
¿Durante el estudio y publicación de los resultados se conocerán mis datos?
Su identidad será confidencial, sus datos serán identificados con un código y no por su nombre.
¿Existen razones para que el investigador decida la interrupción de la participación en el
estudio?
Los investigadores pueden retirarlo a usted del estudio por razones como: la aparición de un evento
adverso grave relacionado con la vacuna, que su condición de salud se descompense, que resulte
positivo al SARS-CoV-2.
¿A quiénes contactar en caso de necesitar información o informar de algún acontecimiento
relacionado con el estudio?
El doctor, cuyo nombre se indica abajo, estará a cargo de informarle ante algún acontecimiento
relacionado con este estudio. Si usted tiene cualquier preocupación o pregunta, no dude en
contactarlo. Los datos de contacto son los siguientes:
Dr. Arturo Chang Monteagudo
(Investigador Principal )
Instituto de Hematología e Inmunología
Oficina Guardia 24h: 7830-5553 / 7846-1146
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FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO
El médico Dr./Dra. _________________________________________________ me ha informado verbal y
mediante documento escrito acerca del estudio en el que participaré. Me ha dado la oportunidad de reflexionar
sobre mi decisión y entiendo la información que se me ha proporcionado.
Por medio de la presente otorgo voluntariamente mi consentimiento para participar en el estudio titulado:
“Estudio Fase I, abierto, adaptativo y monocéntrico, para evaluar la seguridad, reactogenicidad y explorar
la inmunogenicidad del candidato vacunal profiláctico FINLAY-FR-1A anti SARS-CoV-2 en convalecientes
de COVID-19”.
Ratifico que:
Comprendo los beneficios y riesgos del estudio.
Conoceré de cualquier nueva información que pueda ser de importancia para mi continuidad en el estudio.
Me comprometo a cumplir con el programa de vacunación y de visitas, así como seguir las instrucciones
de los responsables del estudio
Informaré inmediatamente de cualquier alteración que presente durante todo el tiempo que dure la
investigación.
Estoy de acuerdo en que se me realicen las extracciones de sangre, toma de muestra para PCR y
evaluaciones médicas previstas en el estudio.
Conozco que puedo retirar mi consentimiento de participación en el estudio en cualquier momento y que
el médico puede decidir mi salida en dependencia de mi condición de salud.
Estoy de acuerdo en que las muestras de sangre y los datos podrán ser utilizados en este estudio y otros
posteriores que sean necesarios para culminar el desarrollo clínico del producto.
Consentí para que la información médica se pueda registrar y revisar por el personal del estudio
manteniendo la confidencialidad de mis datos.
Con la firma de este documento otorgo de forma voluntaria, mi consentimiento de participación en el
estudio y confirmo que en mi poder tengo una copia del “Formulario de Consentimiento Informado”.
Nombre y Apellidos
Firma Fecha/Hora
Nombre y Apellidos del Médico Firma Fecha / Hora
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118
ANEXO 5
COMITÉS DE ÉTICA Y REVISIÓN
Comité de Ética de las Investigaciones:
Instituto de Hematología e Inmunología (IHI)
Nombre y Apellidos Responsabilidad
Dra. C. Vianed Marsán Suárez Presidente
Dr. Wilfredo Roque García Vice-Presidente
Lic. Luz Mirella Morera Barrios Secretaria
Dra. Kalia Lavaut Sánchez Miembro
Lic. Yamilé Padrón Mirabal Miembro
Ing. Alejandro Santiago Jorge Miembro de la comunidad
Lic. Librada Martell Martorell Miembro suplente
Comité Independiente de Monitoreo de los Datos (CIMD):
Nombre y apellidos Formación Responsabilidad Ubicación
Dra. Mery Martínez Cabrera Esp. de 1er Grado en MGI. MsC. en Longevidad Satisfactoria
Presidente Dirección de Relaciones Internacionales del MINSAP
M.Sc. Patricia Lorenzo-Luaces. Lic. en Matemática. Máster en Ciencias Matemáticas
Miembro Investigaciones Clínicas. CIM
Dr.C. Héctor L. Lara Fernández Especialista de I Grado en Epidemiología. MsC en Farmacoeconomía. Doctor en Ciencias de la Salud
Miembro CENCEC
Dra. Gisela María Suárez Formigo
Esp. de I Grado en Inmunología
Miembro Inmunología Clínica. CIM
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119
ANEXO 6
INVESTIGADORES Y CENTROS
INSTITUTO FINLAY DE VACUNAS
Nombres y apellidos Formación profesional Responsabilidad
Dr. Vicente Verez Bencomo Dr.C. Químicas Jefe de Proyecto Vacuna Específica COVID-19
Lic. Yury Valdés Balbín Lic. Química Jefe de Proyecto Vacuna Específica COVID-19
Dra. Dagmar García Rivera Dra.C. Farmacéuticas Jefe de Proyecto Vacuna Específica COVID-19
Dr. Rolando F. Ochoa Azze Especialista de II Grado en Inmunología. Dr.C. Médicas
Responsable de la Investigación
Lic. Beatriz Paredes Moreno Lic. C. Farmacéuticas Control del estudio
Dra. Meiby Rodríguez González Dra en Medicina Control del estudio
Lic. Raúl González-Mugica Lic. en Bioquímica Manejo de Datos
M.Sc. Isabel P. Luis Gonzálvez Especialista en Higiene y Epidemiología
Control del estudio
Téc. Maite Medina Téc. Informática Operador de Datos
Lic. Marcos A. Fontaines Lic. C. Farmacéuticas Operador de Datos
Lic. Marisel Martínez Pérez Lic. C. Farmacéuticas Responsable de manejo del producto en investigación
Lic. Laura M. Rodríguez Noda Lic. en Microbiología Responsable de las evaluaciones inmunológicas
Lic. Yanet Climent Ruiz Dr.C. Biologicas Gerente de proyecto
Lic. Rocmira Perez Nicado Lic. Biología Evaluaciones inmunológicas
Lis. Ismavy Castillo Lic. Biología Evaluaciones inmunológicas
Lic. Roberto Arias Lic. Matemática Responsable de Logística y planificación
Lic. Anais Linen García Lic. Informática Logistica y planificación
Ing. Bertha Guillén Obregón Ing. Química, MSc. Aseguramiento de la Calidad
Lic. Janet Lora García Lic. Farmacia, MSc. Aseguramiento de la Calidad
Dr. Rodrigo F Valera Fernández Especialista en Microbiología Manejo de muestras
Lic. Aniurka Garcés Hechavarría Lic. en Tecnología de la Salud Evaluaciones inmunológicas
Tec. Aylín Amador Gómez Tec. en Agronomía Evaluaciones inmunológicas
Tec. Yanet Rodríguez Estrada Tec. en Farmacia Industrial Evaluaciones inmunológicas
SOBERANA 01B
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120
CENTRO DE INMUNOLOGÍA MOLECULAR
Nombres y apellidos Formación profesional Responsabilidad
Lic. Carmen M. Valenzuela Silva Lic. y MSc. en Matemáticas
Responsable del Procesamiento y Análisis Estadístico
Dra. Belinda Sánchez Ramírez Lic en Bioquímica, Dra.C. Biológicas
Obtención inmunógeno vacunal. Evaluaciones inmunológicas
Dra. Tays Hernández García Lic en Bioquímica, Dra C. Biológicas
Evaluaciones inmunológicas
Lic. Ivette Orosa Vázquez Lic en Bioquímica y Biología Molecular
Evaluaciones inmunológicas
Lic. Marianniz Díaz Hernández Lic en Química Evaluaciones inmunológicas
Dra. Tania Crombet Ramos Dr. C. Médicas Asesoría de la investigación
INSTITUTO DE HEMATOLOGÍA E INMUNOLOGÍA (IHI)
Nombres y Apellidos Formación profesional Responsabilidad
Dra. Consuelo Macías Abraham Especialista de II Grado en Inmunología. Dr. Ciencias
Médico investigador
Dra. María de los A. García García Especialista de I Grado en Inmunología
Médico investigador
Dra. Yanet Jerez Barceló. Especialista de I Grado en MGI e Inmunología
Médico investigador
Dra. Yenisey Triana Marrero Especialista de I Grado en MGI e Inmunología
Médico investigador
Lic. Aymara Leyva Rodriguez Lic en Biología Determinaciones VIH, HBsAg, VHC, hemoquímica
Lic. Julio C. Merlín Linares Lic en Bioquímica Determinaciones VIH, HBsAg, VHC, hemoquímica
Lic. Ana M. Simón Pita. Lic en Tecnología de la Salud Determinaciones hematológicas
Lic Yaquima de los M. Hernández Rego
Lic en Tecnología de la salud Determinaciones hematológicas
Lic. Yaneth Zamora González Lic en Tecnología de la Salud Determinaciones hematológicas Lic. Maydelín Miguel Morales Lic en Bioquímica Hemoquímica
Lic. Laura Ruiz Villegas Lic en Biología Coordinadora de Investigaciones Clínicas
Dr. Luis D. Rodríguez Prieto Especialista de I grado en Medicina Intensiva y Emergencias
Médico investigador
Lic Suharmi Aquinos Rojas Lic en Tecnología de la Salud Determinaciones hematológicas
Lic Anaisy Hernández Borges Lic en C. Farmacéuticas. MSc en Farmacoepidemiología
Responsable de la Farmacia
Dra. Maylín Rodríguez Pérez Especialista de II Grado en Microbiología. MSc.
VDRL y toma de muestras para PCR SARS-CoV-2
Lic. Lázara M. Tam Rey Lic en Tecnología de la Salud Determinaciones hematológicas Lic. Osalvis E. Nápoles Jiménez de Castro
Lic en Enfermería Observación de vacunados
Lic. Aymara Piloto Martínez Lic en Enfermería. MSc Observación de vacunados Lic. Ernesto Núñez Miranda Lic en Enfermería Observación de vacunados Lic. Haichel Cardoso Zamora Lic en Enfermería Observación de vacunados Tec. Sonia Cires Reyes Tec en Estadística de Salud Registros Médicos
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
121
CENTRO NACIONAL DE GENÉTICA MÉDICA (CNGM)
Nombres y Apellidos Formación profesional Responsabilidad
Dra. C. Beatriz Marcheco Teruel Especialista de II Grado en Genética Clínica. Dr.C. Médicas.
Identificación de voluntarios
Dra. Yaíma Zúñiga Rosales Especialista de I Grado en Inmunología. Identificación de voluntarios y ejecución PCR
Dra. Hilda Roblejo Balbuena Especialista de II Grado en Genética Clínica. MSc. en atención integral al niño.
Identificación de voluntarios y ejecución PCR
Lic. Tatiana Acosta Sánchez Lic. Bioquímica. MSc. Bioquímica. Procesamiento PCR
Dr. Ismel Pérez Peña Especialista de primer grado en Higiene y Epidemiología. MSc. Bioseguridad.
Control de bioseguridad
Lic. Teresa Collazo Mesa Lic. Bioquímica. Dr.C. de la Salud. Procesamiento PCR
Tec. Marisleyvis García Heredia Técnico de Laboratorio. Procesamiento PCR
Tec. Lisette Glez Castillo Técnico de Laboratorio. Procesamiento PCR
Tec. Nayvi García Hernández Técnico de Laboratorio. Procesamiento PCR
Lic. Yadira Hernández Pérez Lic. Bioquímica. Procesamiento PCR
CENTRO DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS DE LA DEFENSA CIVIL
Nombre y apellidos Formación profesional Responsabilidad
Dra. Mireida Rodríguez Acosta Dra Medicina. MSc. Nutrición Clínica. Dr.C. Médicas.
Evaluaciones inmunológicas
Lic. Enrique Noa Romero Lic. Biología. MSc. Microbiología. Dr.C. de la Salud.
Evaluaciones inmunológicas
Lic. Juliet M. Enríquez Puertas Lic. Tecnología de la Salud. MSc. de la Salud.
Evaluaciones inmunológicas
Lic. Yenicet Infante Hernández Lic. Tecnología de la Salud Evaluaciones inmunológicas
Lic. Anamary Suárez Batista Lic. Biología. MSc. Virología. Evaluaciones inmunológicas
Lic. Marielis Cabrera Garrido Lic. Bioquímica y Biología Molecular Evaluaciones inmunológicas
Lic. Nibaldo L. González Sosa Lic. Microbiología. MSc. Microbiología Evaluaciones inmunológicas
Lic. Marta Dubed Echevarría Lic. Biología. MSc. Virología. Evaluaciones inmunológicas
Lic. María T. Pérez Guevara Lic. Bioquímica. MSc. Bioquímica Evaluaciones inmunológicas
Dra. Carmen L. Perera González Dra. Medicina Veterinaria. Dr.C. Veterinarias.
Evaluaciones inmunológicas
Lic. Otto Cruz Sui Lic. Biología. MSc. Bioquímica. Dr.C. de la Salud.
Evaluaciones inmunológicas
Lic. Dayamí Martín Alfonso Lic Ciencias Farmacéuticas. MSc. Microbiología. Dr.C. de la Salud.
Evaluaciones inmunológicas
Lic. Kenia Romero Martínez Lic. Bioquímica. MSc. Bioquímica Evaluaciones inmunológicas
Tec. Esperanza Sánchez Diéguez Tec. Veterinario Evaluaciones inmunológicas
Tec. Yuliet Sotes Sarguero Tec. Veterinario Evaluaciones inmunológicas
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
122
CENTRO NACIONAL DE EDUCACIÓN SEXUAL (CENESEX)
Nombres y Apellidos Formación profesional Responsabilidad
Dra. Mariela Castro Espín Lic en Psicología-Pedagogía. Dr.C. Sociológicas
Apoyo logístico
MSc. Manuel Vázquez Seijido Lic en Derecho. Máster en Criminología Apoyo logístico
Lic. Ileana Coves Cordero Lic en Enfermería Apoyo logístico
CENTRO NACIONAL COORDINADOR DE ENSAYOS CLÍNICOS (CENCEC)
Nombres y Apellidos Formación profesional Responsabilidad
MSc. Pedro Pablo Guerra Chaviano Máster en Ensayos Clínicos Monitor
Lic. Claudia Rodríguez Zamora Lic en C. Farmacéuticas Monitor
Lic. Analeys R. Maceo Sinabele Lic en C. Farmacéuticas Monitor
Lic. Anabel Amador González Lic en C. Farmacéuticas Monitor
MSc Julián Rodríguez Álvarez Máster en Ensayos Clínicos Revisión del protocolo
HOSPITAL “HERMANOS AMEJEIRAS”
Nombre y apellidos Formación profesional Responsabilidad
Dr. Emilio F. Buchaca Faxas Especialista de II grado en Medicina Interna. Doctor en Ciencias.
Médico investigador
PROGRAMA NACIONAL DE SANGRE
Nombre y apellidos Formación profesional Responsabilidad
Dra. Delia E. Porto González Especialista en Hematología Identificación de voluntarios como Jefe del Programa Nacional de Sangre del MINSAP
Dra. Damisela Cordoví Rodríguez Especialista en MGI Identificación de voluntarios. BSP La Habana
Lic. Ariel Legrá Ayala Lic en Medicina Transfusional Selección de voluntarios. BSP La Habana
Dra. Kalina García Domínguez Especialista en MGI Selección de voluntarios. BSP La Habana
Lic. Sunilda Frómeta Tolón Lic en Laboratorio Clínico Selección de voluntarios. BSP La Habana
Lic. Milaidy Rodríguez Hernández Lic en Enfermería. MSc. Enfermedades infecciosas
Identificación de voluntarios. BSM 10 de Octubre.
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
123
UNIDAD DE CIENCIA Y TÉCNICA GEOCUBA
Nombre y apellidos Formación profesional Responsabilidad
Lic. Pablo Velazco Villarez Master en la Computación Jefe de Proyecto
Lic. José David Farré Rosales Master en la Computación Jefe de Grupo
Ing. Juan Pablo Bacallao Castillo Ing. en Ciencias Informáticas Jefe de Grupo, Desarrollador
Lic. Wendy Torres Romero Lic. en Ciencias de la Computación Jefe de Grupo, Analista
Ing. Jonathan Vega González Ing. en Ciencias Informáticas Jefe de Grupo, Desarrollador
Ing. Alejandro de Céspedes Mesa Ing. en Ciencias Informáticas Desarrollador
Lic. Rafael Marrero Herrera Lic. en Ciencias de la Computación Desarrollador
CLÍNICA 1. LA LISA
Nombres y Apellidos Formación profesional Responsabilidad Lic. Kenia Carredano Llerandi Lic en Enfermería Vacunación
Lic. Caridad M. Cantillo Quintana Lic en Enfermería Vacunación
Lic. Ana C. Pacheco Borrero Lic en Enfermería Vacunación
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
124
ANEXO 7 LISTADO DE PACIENTES
N Nombres y Apellidos Edad Antecedentes de COVID
01 Adailys de la Caridad Torres Ayala 31 Asintomático
03 Alejandro Sarmiento Padrón 30 Leve
04 Alexis Cazares Gómez 50 Leve
05 Amarilys Torres Rodríguez 22 IgG+
06 Beatriz Íñiguez Carreoso 57 Leve
07 Carlos Miguel Latuff Carmenate 55 Asintomático
09 Dayana Tamayo Ortega 28 Asintomático
10 Elizabeth Fernández Fernández 49 Leve
11 Esther Quintana García 56 Leve
13 Fidel Enrique Rendón Flores 31 Asintomático
14 Glenda De La Caridad Ruiz Moya 22 IgG+
15 Henry Miranda Romero 40 Asintomático
16 Humberto Destrade Morejón 30 Asintomático
18 Joan Hidalgo Ramírez 34 Leve
19 Jorge Rogelio Laffita Fernández 55 IgG+
20 Jorge Luis Llanos Lima 57 IgG+
22 Leonardo Adrián Sarría Fuentes 25 IgG+
23 Lissette Chao González 47 Leve
25 María de los A Rodríguez Martínez 53 Asintomático
27 María Regla Aquia Santana 51 IgG+
29 Marlene Ramona Pérez Tornes 48 Leve
32 Octavio Garaicoa Abreu 58 Leve
33 Pablo Hernández Viñas 35 Asintomático
35 Rayner Amir Lasseria Echegoy 39 Asintomático
36 Saily González Núñez 37 IgG+
37 Sonmy Gálvez Torriente 45 Leve
38 Susej Rodríguez Orta 43 Leve
39 Wilfredo Betancourt Castillo 24 Asintomático
40 Yuvicel Guerra Rodríguez 48 IgG+
44 Maykel Varona Villena 40 IgG+
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
125
ANEXO 8
ESQUEMA DE ALEATORIZACIÓN
El estudio no es aleatorizado. Se administró el candidato vacunal a cada uno de los sujetos de los
tres estratos. La selección de los sujetos para alcanzar el tamaño de muestra en cada estrato debía
realizarse mediante muestreo simple aleatorio, respecto a los sujetos evaluados que satisfagan los
criterios de selección; sin embargo no fue necesario, ya que la cantidad global de los convalecientes
que cumplieron con los criterios de selección no sobrepasaron los 30 planificados. Respecto a cada
estrato, el compuesto por convalecientes de COVID-19 con cuadro clínico leve, quedó conformado
con 11 sujetos, 10 asintomáticos y 9 individuos con antecedentes de infecciones subclínicas (IgG
anti-SARS-CoV-2 y PCR negativos). Si bien a priori se consideró que cada estrato estuviera
constituido por 10 sujetos, el cálculo del tamaño muestral no tuvo en cuenta esta condición, ya que
como se estableció en el Protocolo, se propuso la inclusión de 30 sujetos, independientemente del
estrato definido según antecedente clínico.
SOBERANA 01B
IFV/COR/07 Versión 1.1
126
ANEXO 9
CERTIFICADOS DE AUDITORÍAS
Los informes de las ocho auditorías realizadas por el CENCEC son muy amplios. Incluimos tan solo la
“Carta al Investigador” conclusiva de cada uno. Por otra parte se realizaron siete evaluaciones iniciales, a
las distintas instituciones que participaron de una u otra forma en el estudio clínico.
REPORTE DE LA VISITA DE CONTROL DE LA CALIDAD
Modelo Código: − Versión: 9
127
CARTA AL INVESTIGADOR
Titulo abreviado del EC: Soberana 01B
Nombre del Investigador: Dr. Arturo Chang Monteagudo
Sitio clínico: IHI
Fecha de la visita: 09/01/21 (dd/mm/aa)
Describa las principales deficiencias detectadas y los acuerdos tomados durante la visita para su solución:
El contrato entre el promotor y el sitio clínico está en proceso de firmas autorizadas.
Acción: Completar el proceso del Contrato
Nombre y cargo de la persona que realiza la visita: MsC. Pedro Pablo Guerra Chaviano, Lic Anaelys Regla
Maceo, Lic. Anabel Amador García, Lic Claudia Rodríguez Zamora
Firma del Investigador Principal/Responsable: Dr. Arturo Chang Monteagudo
REPORTE DE LA VISITA DE CONTROL DE LA CALIDAD
Modelo Código: − Versión: 9
128
CARTA AL INVESTIGADOR
Titulo abreviado del EC: Soberana 01B
Nombre del Investigador: Dr. Arturo Chang Monteagudo
Sitio clínico: IHI
Fecha de la visita: 09/01/21(dd/mm/aa)
Describa las principales deficiencias detectadas y los acuerdos tomados durante la visita para su solución:
No se encuentra disponible en el Laboratorio el Registro de Pacientes Evaluados, Incluidos/No Incluidos.
Acción: La CIC entregará el Registro actualizado a la Co‐investigadora. Fecha de cumplimiento: 16/101/21
No se encuentra disponible el Plan de Calibración y Mantenimiento de los equipos ni la evidencia de su
cumplimiento en el Laboratorio de Citomorfología.
Acción: El Investigador Principal orientará al responsable de Electromedicina que deberá entregar en el servicio
dicho plan. Fecha de cumplimiento: 16/101/21
De la documentación antes del inicio no se archiva el Informe del Taller de Inicio.
Acción: Se deberá archivar copia del Informe. Responsabilidad: CENCEC. Fecha de cumplimiento: 16/01/21
No se archiva el Compromiso de Inclusión.
Acción: Solicitar al IP dicho documento. Fecha de cumplimiento: 16/01/21
No se archiva la evidencia de BPC de los investigadores involucrados en el estudio.
Acción: Solicitar al Promotor y al Dpto. de Docencia del CENCEC. Responsabilidad: Promotor/CENCEC. Fecha de
cumplimiento: 16/01/21
No se archiva la copia del Formulario de CI de los sujetos (ATR_005, FERF_13, GCRM_14, YGR_40, MVV_44)
Acción: El IP deberá archivar los Formularios de CI. Fecha de cumplimiento: 16/01/21
Nombre y cargo de la persona que realiza la visita: MSc. Pedro Pablo Guerra Chaviano, Lic. Anaelys Regla Maceo,
Lic. Anabel Amador García, Lic. Claudia Rodríguez Zamora
Firma del Investigador Principal/Responsable: Dr. Arturo Chang Monteagudo.
REPORTE DE LA VISITA DE CONTROL DE LA CALIDAD
Modelo Código: − Versión: 9
129
CARTA AL INVESTIGADOR
Titulo abreviado del EC: Soberana 01B
Nombre del Investigador: Dr. Arturo Chang Monteagudo
Sitio clínico: IHI
Fecha de la visita: 16/01/21 (dd/mm/aa)
Describa las principales deficiencias detectadas y los acuerdos tomados durante la visita para su solución:
Actualizar PNO de Administración del PI.
Responsable: Promotor.
Actas de reuniones del CEI para aprobación del Protocolo sin detallar los aspectos debatidos.
Acción: Completar las actas con las discusiones realizadas en la reunión de aprobación del Protocolo.
Responsable: Presidenta del CEI
Están pendiente los resultados de los títulos de anticuerpos neutralizantes procesados en el Laboratorio de la
Defensa Civil.
Acción: El Promotor se encargará de buscar los resultados de estos estudios.
Nombre y cargo de la persona que realiza la visita: MSc. Pedro Pablo Guerra Chaviano, Lic. Anaelys Regla Maceo,
Lic. Anabel Amador García, Lic. Claudia Rodríguez Zamora
Firma del Investigador Principal/Responsable: Dr. Arturo Chang Monteagudo
REPORTE DE LA VISITA DE CONTROL DE LA CALIDAD
Modelo Código: − Versión: 9
130
CARTA AL INVESTIGADOR
Titulo abreviado del EC: Soberana 01B
Nombre del Investigador: Dr. Arturo Chang Monteagudo
Sitio clínico: IHI
Fecha de la visita: 19/01/21 (dd/mm/aa)
Describa las principales deficiencias detectadas y los acuerdos tomados durante la visita para su solución:
Actualizar PNO de Administración del PI.
Responsable: Promotor.
Actas de reuniones del CEI para aprobación del Protocolo sin detallar los aspectos debatidos.
Acción: Completar las actas con las discusiones realizadas en la reunión de aprobación del Protocolo.
Responsable: Presidenta del CEI
Están pendiente los resultados de los títulos de anticuerpos neutralizantes procesados en el Laboratorio de la
Defensa Civil.
Acción: El Promotor se encargará de buscar los resultados de estos estudios.
Los laboratorios no cuentan con el Listado de pacientes evaluados/incluidos
Acción: La CIC entregará dicho listado en todos los Laboratorios involucrados en el estudio.
Nombre y cargo de la persona que realiza la visita: MSc. Pedro Pablo Guerra Chaviano, Lic. Anaelys Regla Maceo,
Lic. Anabel Amador García, Lic. Claudia Rodríguez Zamora
Firma del Investigador Principal/Responsable: Dr. Arturo Chang Monteagudo
REPORTE DE LA VISITA DE CONTROL DE LA CALIDAD
Modelo Código: − Versión: 9
131
CARTA AL INVESTIGADOR
Titulo abreviado del EC: Soberana 01B
Nombre del Investigador: Lic. Enrique Noa Romero
Sitio clínico: Laboratorio Centro de Investigaciones Científicas de la Defensa Civil.
Fecha de la visita: 03/02/21 (dd/mm/aa)
Describa las principales deficiencias detectadas y los acuerdos tomados durante la visita para su solución:
El registro global e individual del test de neutralización no están disponibles ya que las muestras de evaluación
inicial y tiempo 14 llegaron el día 01/02/21.
El investigador responsable informa que demoran 15 días.
Nombre y cargo de la persona que realiza la visita: Lic. Anaelys Regla Maceo, Lic. Anabel Amador González
Firma del Investigador Principal/Responsable: Lic. Enrique Noa Romero
REPORTE DE LA VISITA DE CONTROL DE LA CALIDAD
Modelo Código: − Versión: 9
132
CARTA AL INVESTIGADOR
Titulo abreviado del EC: Soberana 01B
Nombre del Investigador: Dra. Yaíma Zúñiga Rosales
Sitio clínico: Laboratorio PCR. Centro de Nacional de Genética Médica
Fecha de la visita: 04/02/21 (dd/mm/aa)
Describa las principales deficiencias detectadas y los acuerdos tomados durante la visita para su solución:
La Actas de entrega de los resultados realizados durante el estudio ni de los realizados al inicio se pudo
verificar.
Acción: Investigadora Responsable se encargará de archivar en la carpeta las Actas de Entrega de
Resultados.
Nombre y cargo de la persona que realiza la visita: Lic. Anaelys Regla Maceo, Lic. Claudia Rodríguez Zamora
Firma del Investigador Principal/Responsable: Dra. Yaíma Zúñiga Rosales
REPORTE DE LA VISITA DE CONTROL DE LA CALIDAD
Modelo Código: − Versión: 9
133
CARTA AL INVESTIGADOR
Titulo abreviado del EC: Soberana 01B
Nombre del Investigador: Dr. Arturo Chang Monteagudo
Sitio clínico: IHI
Fecha de la visita: 05/02/21 (dd/mm/aa)
Describa las principales deficiencias detectadas y los acuerdos tomados durante la visita para su solución:
Las Actas de reuniones del CEI para aprobación del Protocolo están sin detallar los aspectos debatidos. El
26/01/21 recibimos la visita de la presidenta de CEI, que revisó el seguimiento de los Eventos Adversos, pero aún
no tenemos el informe que evidencia dicha visita.
Acción: Completar las actas con las discusiones realizadas en la reunión de aprobación del Protocolo. Hacer
informe de Visita de seguimiento al ensayo.
Responsable: Presidenta del CEI
Están pendiente los resultados de los títulos de anticuerpos neutralizantes (evaluación inicial y 7mo día) procesados
en el Laboratorio de la Defensa Civil.
Acción: El Promotor se encargará de buscar los resultados de estos estudios.
Nombre y cargo de la persona que realiza la visita: MSc. Pedro Pablo Guerra Chaviano, Lic. Anaelys Regla Maceo,
Lic. Anabel Amador García, Lic. Claudia Rodríguez Zamora
Firma del Investigador Principal/Responsable: Dr. Arturo Chang Monteagudo
REPORTE DE LA VISITA DE CONTROL DE LA CALIDAD
Modelo Código: − Versión: 9
134
CARTA AL INVESTIGADOR
Titulo abreviado del EC: Soberana 01B
Nombre del Investigador: Dr. Arturo Chang Monteagudo
Sitio clínico: IHI
Fecha de la visita: 13/02/21 (dd/mm/aa)
Describa las principales deficiencias detectadas y los acuerdos tomados durante la visita para su solución:
Las Actas de reuniones del CEI para aprobación del Protocolo están sin detallar los aspectos debatidos. El
26/01/21 recibimos la visita de la presidenta de CEI, que revisó el seguimiento de los Eventos Adversos, pero aún
no tenemos el informe que evidencia dicha visita.
Acción: Completar las actas con las discusiones realizadas en la reunión de aprobación del Protocolo. Hacer
informe de Visita de seguimiento al ensayo.
Responsable: Presidenta del CEI
Están pendiente los resultados de los títulos de anticuerpos neutralizantes (evaluación inicial y 7mo día) procesados
en el Laboratorio de la Defensa Civil.
Acción: El Promotor se encargará de recoger los resultados de estos estudios.
Nombre y cargo de la persona que realiza la visita: MSc. Pedro Pablo Guerra Chaviano, Lic. Anaelys Regla Maceo,
Lic. Anabel Amador García, Lic. Claudia Rodríguez Zamora
Firma del Investigador Principal/Responsable: Dr. Arturo Chang Monteagudo