INFORME DE INVESTIGACIÓN TIPO I BIOQUIMICA
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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
INFORME DE INVESTIGACIÓN TIPO I
Efecto de los fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis Sweet “chocho”,
sobre Urea y Creatinina sérica, en hiperlipidemia inducida en Oryctolagus
cunniculus var. Nueva Zelanda en comparación con Lipitor® 10mg.
AUTORES:
Rodríguez Silva Cristhian Neil.
Tello Reyna Cynthia Roxana.
ASESORA:
Dra Q.F. Elena Mantilla Rodríguez
TRUJILLO – PERU
2010
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AGRADECIMIENTO:
A Dios, nuestro padre, por bendecir
Y guiar nuestros caminos, especialmente
en los momentos más difíciles de nuestras vidas,
ayudándonos a superar los obstáculos y seguir
adelante logrando así, alcanzar cada una de nuestras
metas trazadas como:
Hijos, padres y profesionales.
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A Nuestros Padres
Santos y María Luisa.
Mis mejores amigos gracias
por su ayuda y comprensión
en todo momento.
De mi madre su Respeto y
de mi padre la Responsabilidad.
Cristhian.
Marco Antonio y Gladis
Por su sabiduría y consejos de
cada día y ayudarme a superar
las adversidades mis respeto por
siempre para ustedes.
Cynthia.
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En especial un agradecimiento a:
Dra. Q.F. Amelia Villar López,
Dra. Q.F. Elena Mantilla Rodríguez,
Dr. Q.F. Roberto Ybañez Julca,
Por sus conocimientos, amistad, consejos en cada uno de
los ciclos académicos en esta Universidad, además de
apoyo constante para la realización de este informe.
Gracias
Los Autores.
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JURADO DICTAMINADOR
Dra. Q.F Gladys Gonzáles Pósito
Presidente
Dra. Q.F Elena Mantilla Rodríguez
Miembro
Dr. Q.F Roberto Ybañez Julca
Miembro
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PRESENTACIÓN
Señores miembros de Jurado Dictaminador:
De conformidad con las disposiciones legales y vigentes del reglamento de grados y títulos de
la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a
vuestro elevado criterio el presente informe intitulado:
“Efecto de los Fitoesteroles de las Semillas de Lupinus Mutabilis Sweet “Chocho” sobre
Úrea y Creatinina Sérica, en Hiperlipidemia Inducida en Oryctolagus Cunniculus var.
Nueva Zelanda en Comparación con Lipitor® 10mg”.
Con el cual pretendo optar el grado de Bachiller en Farmacia y Bioquímica. Esperando
vuestra aprobación Señores Miembros del jurado, dejo a su criterio la calificación del presente
informe.
Trujillo, Setiembre del 2010
Los Autores
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RESUMEN
El presente trabajo de investigación, fue un estudio experimental y prospectivo, cuyo
objetivo general fue comparar el efecto de los fitoesteroles de semillas de Lupinus
mutabilis Sweet, y del Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de Úrea y Creatinina
en Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda adultos con hipercolesterolemia
inducida. Los animales de experimentación estuvieron distribuidos aleatoriamente en 4
grupos de 6 animales cada uno (Control, Patrón, Problema I, Problema II). Se
tomaron muestras basales de Úrea y Creatinina sérica, luego para inducción de la
hiperlipidemia se les administró, en ayuno, una suspensión de colesterol al 3.5% a la
dosis de 100mg/kg p.c. durante un mes hasta obtener valores estables de
hiperlipidemia. Los niveles séricos de Úrea y Creatinina fueron determinados a los 15
y 30 días después de iniciado la administración del Lipitor 10 mg. y de Fitoesteroles
10 % y 20 % p.c. Se concluye que el efecto de los fitoesteroles de semillas de Lupinus
mutabilis Sweet, al 10%, 20% y del Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de
Creatinina y Úrea en Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda adultos con
hipercolesterolemia inducida, no son estadísticamente significativas, aunque en estas
variaciones, el efecto es mayor del Lipitor® 10mg frente a la dosis de 10% de
fitosteroles y mucho más aun al de 20%.
Palabras claves: Hiperlipidemia, Fitosteroles, Lupinus Mutabilis Sweet, Urea,
Creatinina.
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ABSTRACT
The present investigation was a prospective pilot study, whose overall objective was to
compare the effect of seed phytosterols Lupinus mutabilis Sweet, and Lipitor ® 10mg. on
serum urea and creatinine in Oryctolagus cunniculus var. New Zealand adults with induced
hypercholesterolemia. The experimental animals were randomly divided into 4 groups of 6
animals each (Control, Pattern, Problem I and Problem II). Samples were taken at baseline
serum creatinine and urea, then for induction of hyperlipidemia were administered, with
fasting, a suspension of cholesterol to 3.5% at a dose of 100mg/kg for a month until stable
values of hyperlipidemia. Serum urea and creatinine were determined at 15 and 30 days after
starting the administration of Lipitor 10 mg. Phytosterols and 10% and 20% P.C. We
conclude that The effect of phytosterols from seeds of Lupinus mutabilis Sweet, 10%, 20%
and Lipitor ® 10mg. on serum creatinine and urea in Oryctolagus cunniculus var. New
Zealand adults with hypercholesterolemia-induced, are not statistically significant, although
these variations, the effect is greater than Lipitor ® 10mg dose compared to 10% of
phytosterols and more even at 20%.
Keywords: hyperlipidemia, Phytosterols, Lupinus Mutabilis Sweet, Urea, Creatinine.
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INDICE
PAGINAS PRELIMINARES:
Agradecimiento ............................................................................................. ii
Jurado Dictaminador ................................................................................... v
Presentación. ................................................................................................ vi
Resumen ...................................................................................................... vii
Abstract ...................................................................................................... viii
I. INTRODUCCIÓN ............................................................................. 1
II. MATERIAL Y METODO ............................................................... 10
III. RESULTADO ................................................................................. 14
IV. DISCUSIÓN .................................................................................... 18
V. CONCLUSIONES ........................................................................... 24
VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICA ............................................... 25
ANEXOS
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I. INTRODUCCIÓN
Actualmente las alteraciones del metabolismo, como diabetes, dislipidemias, obesidad, entre
otras, son las principales causas de complicaciones crónicas en las enfermedades
cardiovasculares ateroescleróticas y muerte de las personas adultos mayores, superando
incluso la suma de los casos de cáncer. Es así que, considerando exclusivamente a EE.UU., la
reducción del colesterol total en un 20% o del LDL en un 25% conseguiría reducir la
Enfermedad Coronaria en un 30%; previniendo unos 300.000 casos de Incidencias de
Accidentes Coronarios y 150.000 de muertes de causa cardíaca por año; sin embargo, como lo
demuestra un estudio elaborado por el Ministerio de Sanidad en España, alrededor del 50% de
la población adulta de ambos sexos tiene cifras de colesterol por encima de 200 mg/dl y el
20% superiores a 250 mg/dl. Las dislipidemias consisten en alteraciones cualitativas o
cuantitativas en las diversas familias de lipoproteínas plasmáticas. Dado que cada familia se
caracteriza por su contenido en colesterol libre o esterificado, triglicéridos (TG), fosfolípidos
y apolipoproteínas, cuanto mayor es el contenido de proteínas y menor el de lípidos, mayor es
su densidad en un gradiente que va desde 1.210 g/ml a 0,9 g/ml(1).
Las lipoproteínas de baja densidad son de mayor concentración de colesterol en la sangre. El
elevado colesterol LDL que circula en la sangre, se puede acumular en las paredes de las
arterias que alimentan el corazón, cerebro y riñones, entre otros. Junto con otras sustancias
pueden formar placas, un depósito grueso, duro que puede obstruir las arterias a esta
condición se conoce como aterosclerosis. Un nivel alto de colesterol LDL (160 mg / dL y
más) refleja un aumento del riesgo de enfermedad cardíaca. Los niveles más bajos de
colesterol LDL reflejan un menor riesgo de daño en órgano blanco. Alrededor de un tercio a
un cuarto de colesterol en la sangre es transportado por las HDL. Se postula que las HDL
tienden a llevar el colesterol de las arterias y lo devuelve al hígado, donde se expulsa del
cuerpo. Algunos expertos creen que el HDL elimina el exceso de colesterol de las placas y
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por lo tanto disminuye su crecimiento. Un nivel bajo de HDL (menos de 40 mg / dl en los
hombres, menos de 50 mg / dl en mujeres) indica un mayor riesgo de daño a órgano blanco.
Un nivel bajo de colesterol HDL también pueden aumentar el riesgo de accidente
cerebrovascular. (1,2)
El aumento de los niveles de lípidos origina el mal funcionamiento de células, tejidos y
órganos. Los estudios experimentales y clínicos han demostrado una relación positiva entre la
hiperlipidemia y la tasa de progresión de la enfermedad renal, lo que sugiere que los lípidos
pueden provocar o agravar la lesión glomerular, principalmente mediante la interacción con
las células mesangiales. Sin embargo, recientemente, se ha demostrado que el aumento de los
niveles de colesterol, principalmente los de baja densidad también puede inducir disfunción
de las células endoteliales. Así, desde el endotelio, se sabe que juega un importante papel en
la modulación del tono vascular, lo que se supone que la hipercolesterolemia afecta la
hemodinámica renal en pacientes con síndrome nefrótico activo (3).
El metabolismo anormal de los lípidos con frecuencia acompaña y se cree que participan en la
patogénesis de la lesión renal. Las observaciones clínicas han sugerido un papel de la
hiperlipidemia como modulador de la progresión de las enfermedades primarias de riñón. Los
pacientes no diabéticos con proteinuria y elevación del colesterol y triglicéridos han tenido un
aumento de casi el doble de la tasa de pérdida de la función renal en comparación con los
pacientes normolipidemicos y el tratamiento con agentes reductores de lípidos se ha
demostrado reducir los niveles de colesterol circulante y para estabilizar o mejorar la función
renal. Los niveles séricos de creatinina y de urea están elevados en pacientes con trastornos de
la función renal, especialmente en aquellos que presentan una disminución de la filtración
glomerular, como en una Enfermedad Renal Crónica(2,4).
La Insuficiencia Renal Crónica podría dividirse claramente en algunas etapas de acuerdo a su
relación entre las manifestaciones clínicas, los trastornos metabólicos que ocurren y la función
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renal remanente. Etapa I: Se caracteriza por la pérdida silente de la filtración glomerular
hasta en un 50% aproximadamente. En esta etapa no hay manifestaciones clínicas específicas
de la insuficiencia renal ni manifestaciones bioquímicas significativas detectables en el
laboratorio rutinario. Etapa II: En esta etapa, hay una pérdida entre el 50 y el 20% de la
filtración glomerular. Probablemente se aprecie un discreto y sostenido incremento de los
valores de la úrea y la creatinina séricas, una incapacidad de concentrar la orina, una leve
anemia normocítica y normocrómica, una leve y sostenida pérdida de peso inexplicable y muy
probablemente, una sutil anorexia. Etapa III: En esta etapa el paciente desarrolla
manifestaciones claras de la enfermedad porque su función renal remanente está entre el 5 y el
20% de lo normal. Generalmente hay una notable pérdida de peso, una anemia importante
objetiva en una palidez notoria; la anorexia suele estar casi siempre presente; también puede
haber una serie de manifestaciones gastrointestinales como estreñimiento severo o a veces
diarreas. En el laboratorio la creatinina y la urea sérica suelen estar definitiva y
sostenidamente altos. (5)
Hay dos pruebas de sangre que proporcionan información acerca de la función renal. Una es
la prueba de nitrógeno ureico en la sangre (NUS), urea, la cual mide el nitrógeno sanguíneo
que forma parte de la urea resultante del catabolismo y de la desaminación de aminoácidos.
Cuando la filtración glomerular disminuye de manera drástica como suele ocurrir en la
enfermedad renal u obstrucción de conducto urinario, NUS se eleva intensamente. Otra
prueba que se emplea a menudo para evaluar la función renal es la cuantificación de
creatinina en plasma, que es resultado del catabolismo del fosfato de creatina en el musculo
esquelético. En condiciones normales, la concentración de creatinina en sangre se mantiene
estable puesto que el volumen de excreción de creatinina en la orina es igual a la cantidad que
libera el musculo. Un nivel de creatinina en sangre mayor de 1.5 mg/ dL (alrededor de 135
mmol/L), en general indica deficiencia renal. Los niveles de urea y creatinina van a depender
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del tipo de fracaso renal (oligúrico o no oligúrico) y del estado hipercatabólico o no del
paciente, entre otros factores. Por ejemplo, en sujetos sin oliguria ni estados hipercatabólico
las tasas de elevación de urea y creatinina son de 30 mg% y 1 mg% al día, respectivamente
mientras que en situaciones de oliguria e hipercatabolismo, la úrea aumenta diariamente hasta
120 mg% y la creatinina hasta 3 mg% al día. Estos últimos pacientes presentan
complicaciones metabólicas más amenazantes para la vida y tienen por lo tanto un peor
pronóstico (5,6).
Actualmente está bien establecido el papel del colesterol como uno de los principales factores
de riesgo de las enfermedades cardiovasculares.Desde el punto de vista fitoterapéutico, este
problema se puede tratar desde dos frentes: por un lado, con plantas cuyo aporte de fibras
limite la absorción de lípidos e incremente la producción de ácidos biliares; por otro, con
plantas hipolipemiantes que actúan sobre el metabolismo del colesterol (7).
Durante mucho tiempo la gente ha usado plantas con propiedades medicinales para el
tratamiento de ésta enfermedad, tales como “ajo”, “alcachofa”, “caigua”, “diente de león”,
entre otras especies; así como Lupinus mutabilis Sweet. Esta especie es una leguminosa
domesticada comúnmente conocida como “tarwi” (Perú, Bolivia), “tauri” o “chuchus”
(Bolivia), “chocho”, “chochito” (Ecuador y norte del Perú), o como “altramuz”, “lupino” y
Andean lupine (Inglés); cultivada por los pobladores de la región andina central desde épocas
preincaicas, habiéndose encontrado semillas en tumbas de la cultura Nazca y representaciones
en la cerámica Tiahuanaco. Esta especie se utiliza en la alimentación humana previa
eliminación del sabor amargo. Las formas de preparación varían según las regiones y
ocasiones de consumo, industrialmente se obtiene harina que se usa hasta en un 15% en la
panificación. De sus propiedades curativas se sabe que sus alcaloides se emplean para
controlar ectoparásitos y parásitos intestinales de los animales (8,9).
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Se cultiva en zonas templadas-frías, en valles interandinos y altiplanos, desde los 2,000 hasta
los 3,850 m.s.n.m., y experimentalmente se han obtenido buenos rendimientos a nivel del
mar. El cultivo se mantiene en forma tradicional en Ecuador, Perú y Bolivia, aunque en la
actualidad se han efectuado introducciones en Venezuela, Colombia, Chile, Argentina,
México y países de Europa, con buenos resultados (10).
A ésta especie leguminosa pertenece al grupo de plantas conocidas como nutracéuticas, y a la
cual se le han demostrado efectos medicinales en animales de experimentación como
antiinflamatorio, antiulceroso, según estudios realizados en la Universidad de San Martín de
Porres, además de otros estudios desde el punto de vista nutricional, bromatológico e incluso
sus alcaloides (lupinina, isolupanina, esparteína y trilupanina) han sido de gran interés para
diferentes investigadores(11).
Su alto contenido en proteínas, mayor que el de la soja, la convierte en una planta de interés
para la nutrición humana y animal, pues algunos investigadores indican que contiene hasta
más de 43% de proteínas, 25.5 % de fibras , 13.5 % de azúcares, además de un alto porcentaje
de aceites y algunos minerales, principalmente: cobalto, fósforo y potasio, constituyéndose en
un buen alimento de niños y ancianos, debido a que la proteína es rica en lisina (un
aminoácido esencial, nutricionalmente), cisteína y metionina; el aceite de chocho, presenta un
rico contenido en ácidos grasos insaturados, incluyendo el ácido graso linoléico. Sin embargo,
los principios amargos (alcaloides) y algunos tóxicos (lupanina, esparteína, lupadinina,
anagreína, genisteína, gramina, 13- hidroxilupanina, L-Dopa, Luteína, Wighteona), ponen en
desventaja a las semillas del tarwi o chocho, a pesar que pueden alcanzar alto rendimiento
productivo. (12)
Existen evidencias, como la investigación realizada por Mendocilla y Col. (1998) que reporta
que el extracto crudo de Lupinus mutabilis var. Sweet disminuyó el colesterol en forma
significativa a la dosis de 5%, obteniendo un 32.87% de disminución, frente al control; y
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altamente significativa a la dosis de 10%, alcanzando 51.8% de descenso; mostrando incluso
un mejor efecto hipocolesterolémico (39.77% de disminución) que el fármaco patrón utilizado
(Colestipol), Ninguna de las dosis estudiadas del extracto crudo de Lupinus mutabilis,
demostró efecto estadísticamente significativo sobre la disminución de LDL, a pesar de
encontrarse una alta diferencia porcentual frente al control, sobretodo de la dosis al 10% con
un 63.92% de disminución, incluso superior al fármaco patrón (56.67%), probablemente por
la amplia variación individual dentro del grupo(13).
El efecto hipolipidémico de la especie estaría dado por los compuestos fitoesterólicos,
sustancias que aunque se conocen desde 1950, recientemente se están empleando para el
tratamiento de la hipercolesterolemia. A final de 1980 se observó que existía una correlación
inversa entre la ingesta de fitoesteroles en la dieta (tomando entre 1 y 2 g/día), y los niveles de
colesterol en sangre en adultos mayores. Algunos estudios realizados en el año 2000 indican
que la dosis adecuada de fitoesteroles para reducir en un 10-15% los niveles de LDL-
colesterol (“colesterol malo”), sería de 1,8 g/día (14).
Los fitoesteroles pueden combinarse con los fármacos más utilizados para reducir los niveles
de colesterol, las estatinas, lo que puede ser de gran ayuda para el control de la
hipercolesterolemia en aquellas personas que no consiguen el objetivo de reducción del
colesterol solamente con estos fármacos. Del tratamiento convencional que se tiene para
reducir los niveles de colesterol se cuenta con una gamma de grupos farmacológicos entre los
cuales se encuentran las estatinas y entre ellas Lipitor (Atorvastatina), Penzal
(Simvastatina), esta familia son los compuestos más eficaces y mejor tolerados para tratar las
dislipidemias. Son inhibidores competitivos de la reductasa de 3-hidroxi-3metilglutaril
coenzima A (HMG-CoA), la cataliza un paso temprano, limitador de la taza de la biosíntesis
del colesterol. Los sucesos adversos en 5 estudios clínicos fueron iguales en los grupos que
recibieron placebo y en quienes fueron tratados con el principio activo. Las transaminasas
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hepáticas y la cinasa de creatinina, se utilizan con mayor frecuencia para vigilar a pacientes
que toman estatinas. Las estatinas son los fármacos más empleados en el tratamiento de la
hipercolesterolemia en la actualidad. Normalmente son bien toleradas, aunque en ocasiones
causan toxicidad muscular que normalmente no deteriora la función renal. Se han señalado
varios factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad muscular por estatinas: disfunción
hepática, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, edad avanzada o infecciones severas (15).
Los productos medicinales herbarios tradicionales,tienen una larga tradición de uso, lo cual
reduce la necesidad de pruebas clínicas; la eficacia puede basarse en el largo uso y la
experiencia. La larga tradición de uso no excluye que pueda haber preocupaciones sobre su
seguridad, por lo que las autoridades competentes tienen el derecho de requerir la información
necesaria para evaluar la seguridad (16).
En nuestro país la introducción de la medicina natural en el Sistema Nacional de Salud, ya sea
en sustitución o en combinación con medicamentos convencionales, se produce siempre sobre
la base de lo seguro y eficaz. No obstante gran parte de la población, tanto urbana como rural,
incluso profesionales de la salud, desconocen los efectos tóxicos de muchas plantas y las
mismas son consumidas de forma indiscriminada en muchas ocasiones. Son evidentes los
peligros que entraña la utilización de los remedios de plantas, que pueden poseer
componentes tóxicos o los mismos componentes fitoterapéuticos ser capaces de inducir
diversos trastornos (17).
En esta investigación se evaluó el efecto de los fitosteroles de semillas de Lupinus mutabilis,
en la función renal, al ser administrados como tratamiento hipolipidémico en Oryctolagus
cunniculus con hiperlipidemia inducida, a través de la medición sérica de Úrea y Creatinina
antes y después de la administración. Además brindará una utilidad teórica con el fin
promover una alternativa natural al tratamiento seguro para las dislipidemias y de seguir la
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investigación más adelante a fin de disminuir los efectos adversos que trae consigo la
terapéutica convencional.
Por lo que en el presente trabajo se planteó el siguiente problema:
¿Existe variación significativa del efecto de fitoesteroles de la Lupinus mutabilis Sweet al
10%, 20 % y el Lipitor® 10mg sobre los valores séricos de úrea y creatinina en Oryctolagus
cunniculus var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida?
HIPÓTESIS:
Ho: Se postula que los efectos de los fitoesteroles de Lupinus mutabilis Sweet al 10%, 20% y
el Lipitor® 10mg. no produce variación significativa de los valores séricos de úrea y
creatinina en Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.
Ha: Se postula que los efectos de los fitoesteroles de Lupinus mutabilis Sweet al 10%, 20% y
el Lipitor® 10mg. produce variación significativa de los valores séricos de úrea y
creatinina en Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.
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OBJETIVOS
Objetivo General:
Comparar el efecto de los fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilisSweet, al 10%, 20% y
del Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de Creatinina y Úrea en Oryctolagus cunniculus
var. Nueva Zelanda adultos con hipercolesterolemia inducida.
Objetivos Específicos:
1. Determinar el efecto de los fitoesteroles de las semillas de Lupinus mutabilis Sweet. al
10%, 20 % y Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de Creatinina en Oryctolagus
cunniculus var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.
2. Determinar el efecto de los fitoesteroles de las semillas de Lupinus mutabilis Sweet. al
10%, 20 % y Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de Úrea en Oryctolagus
cunniculus var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.
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II. MATERIAL Y METDO:
2.1 Tipo y Diseño de Estudio.
Se realizó un estudio experimental, prospectivo en el cual se analizó cuantitativamente
el efecto de los fitosteroles del Lupinus Mutabilis Sweet y el Lipitor® sobre los valores
de Úrea y Creatinina sérica de Oryctolagus cunniculus.
2.2 Universo Muestral.
24 Especímenes de Oryctolagus cunniculus “conejos” machos, var. Nueva Zelanda,
adultos de una misma camada.
Criterios de inclusión:
Especímenes de Oryctolagus cunniculus “conejos” machos, var. Nueva Zelanda,
adultos, de peso promedio entre 1.8 y 2.0 Kg. de una misma camada. Aparentemente
sanos obtenidos del Bioterio de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos.
Criterios de exclusión:
Especímenes que superen o sean inferiores al peso, además que no se encuentren
aparentemente sanos.
2.3 Plan de muestreo.
Unidad de análisis:
Muestras de sangre de la vena marginal de la oreja de cada especímen, procediéndose
a determinar bioquímicamente valores séricos de Úrea y Creatinina así como el perfil
lipídico.
Unidad de muestreo.
Especímenes de Oryctolagus cunniculus “conejos” machos, raza Nueva Zelanda con
hiperlipidemia inducida.
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Tamaño de muestra.
Z2 * p * q * N
n = -----------------------------
Z2 * q2 + e2 * (N-1)
n = Tamaño de la muestra
N = Tamaño de la población
P = Proporción de una variable
q = Varianza
Z = Nivel de Confianza (1.96)
e = error de muestreo. (0.05%)
Dado el pequeño número de población de conejos que cumplen el criterio de inclusión
es por ello que toda la población (24 especímenes) fue tomada y analizada como
muestra.
La distribución estuvo dividida en cantidades iguales para los respectivos grupos.
GRUPO CANTIDAD
Control 06
Patrón 06
Problema I 06
Problema II 06
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2.4 Metodología
Para el desarrollo del presente trabajo se procedió a:
2.4.1 Obtención de la muestra de los fitoesteroles del Lupinus mutabilis Sweet:
Todo este proceso fue obtenido en el Laboratorio de Farmacología de la Universidad
Nacional Mayor de San Marcos
2.4.2Obtención de los fitoesteroles de las semillas de Lupinus mutabilis Sweet:
Para ello se procedió en 3 fases: Extracción, Detección e Identificación de los
fitoesteroles y el Aislamiento de fitoesteroles por Cromatografía de capa fina (19).
2.4.3 Inducción de la Hiperlipidemia en Oryctolagus cunniculus:
Todos los animales de experimentación fueron sometidos a una fase de adaptación
durante un mes.
Para la inducción de la hiperlipidemia se utilizó 24 especímenes de Oryctolagus
cunniculus “conejos” machos, var. Nueva Zelanda, de peso promedio entre 1.8 y 2.0
Kg, a los cuales se les administró, en ayuno, una suspensión de colesterol al 3.5% a la
dosis de 100mg/kg p.c. durante un mes hasta obtener valores estables de
hiperlipidemia. Se siguió el modelo según Echeverri(2).
La inducción de hiperlipidemia se realizó entre las 6.00am y las 7.00am. Previo ayuno.
La última semana se extrajo sangre, las mismas que fueron analizadas en el
Laboratorio de Análisis Clínico de la Clínica Peruana-Americana por el método de
Espectrofotometría.
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2.4.4 Determinación del efecto sobre los valores séricos de Úrea y Creatinina
sérica frente al tratamiento con fitoesteroles de semillas de Lupinus
mutabilis enOryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda con
hiperlipidemia inducida
Los animales de experimentación fueron distribuidos aleatoriamente en 4 grupos
iguales (2,4).
GRUPO CANTIDAD TRATAMIENTO
Control 06 Conejina R
Patrón 06 Conejina R + Lipitor 10 mg
Problema I 06 Conejina R + Fitoesteroles al 10 %
Problema II 06 Conejina R + Fitoesteroles al 20 %
Los niveles séricos de Creatinina y Urea fueron determinados antes de iniciar la inducción de
la hiperlipidemia, Basal, en estado hipolipidémico y a los 15 y 30 días después de iniciado la
administración del Lipitor y los Fitoesteroles al 10 y 20 % (2).
Además se tomaron muestras de sangre de la vena marginal de la oreja de cada espécimen,
procediéndose a determinar bioquímicamente los niveles de Urea y Creatinina. Estas
muestras fueron analizadas en el Laboratorio de Análisis Clínico de la Clínica Peruana-
Americana por el método de Espectrofotometría.
2.5 Procesamiento y análisis de Datos.
Los resultados fueron sometidos a análisis de varianza (ANOVA), evaluando así los valores
séricos de Ùrea y Creatinina de los diferentes tratamientos frente al control, además, medidas
de tendencia central (promedio y desviación estándar), con una significancia estadística
considerando una probabilidad menor de 0.05.
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III. RESULTADOS:
CUADRO N°1: Valores séricos de Creatinina durante el tratamiento con Lipitor ® 10mg
y con fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis en Oryctolagus cunniculus var. Nueva
Zelanda con hiperlipidemia inducida
ANOVA: CREATININA
FV Suma de Cuadrado
Grados de Libertad
Cuadrado Medio
Fcalc. Significancia
Tratamiento 0.00045781 3 0.0001526 8.4778E-05 0.99999886
Error Experimental
21.6005281 12 1.80004401
Total 21.6009859 15
> 0.05NO SIGNIFICATIVO
Valores séricos de Creatinina (mg/ dL)
Grupos Control Patrón Problema I Problema II
Basal 1.070.07 1.130.07 1.070.10 1.020.19
Hipercolesterolemia 1.190.06 1.240.06 1.20.12 1.370.23
Tratamiento 15 días 1.290.07 1.20.07 1.230.07 1.220.10
Tratamiento 30 días 1.350.13 1.160.14 1.180.06 1.220.26
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GRÁFICO N°1: Valores séricos de Creatinina durante el tratamiento con Lipitor ®
10mg y con fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis en Oryctolagus cunniculus var.
Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.
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CUADRO N° 2: Valores séricos de Úrea durante el tratamiento con Lipitor ® 10mg y
con fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis en Oryctolagus cunniculus var. Nueva
Zelanda con hiperlipidemia inducida.
Valores séricos de Úrea(mg/dL)
Grupos Control Patrón Problema I Problema II
Basal 264.92 318.24 324.18 326.88
Hipercolesterolemia. 274.75 30.98.26 324.18 326.88
Tratamiento 15 días 415.01 39.27.66 39.47.95 40.25.78
Tratamiento 30 días 314.09 32.24.77 356.78 37.47.56
ANOVA: ÚREA
FV Suma de Cuadrado
Grados de Libertad
Cuadrado Medio
Fcalc Significancia
Tratamiento 2.45761719 3 0.81920573 0.00056856 0.99998013
Error Experimental
17290.0905 12 1440.84087
Total 17292.5481 15
> 0.05NO SIGNIFICATIVO
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GRÁFICO N° 2: Valores séricos de Úrea durante el tratamiento con Lipitor ® 10mg y
con fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis en Oryctolagus cunniculus var. Nueva
Zelanda con hiperlipidemia inducida.
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IV. DISCUSIÓN
En todos los estadíos de la enfermedad renal crónica (ERC) la prevalencia de dislipemia es
muy elevada. En un alto porcentaje de pacientes la dislipidemia está presente desde las
primeras fases de la enfermedad y existe una correlación inversa entre el filtrado glomerular y
la dislipidemia. Como consecuencia de la pérdida de la función renal, en la sangre se
acumulan productos de desecho normalmente excretados por los riñones: Úrea, creatinina,
ácidos entre otros. Sus valores son independientes de la ingestión de proteínas y no son
afectados por el volumen urinario. En los humanos, los valores normales de creatinina oscilan
entre 0.8 y 1.5 mg/dL. La creatinina puede causar efectos adversos por su conversión en
metabolitos como la sarconina y la metilguanidina, etc.(20).
Se evaluó el efecto que tienen la hipercolesterolemia sobre la creatinina en los animales del
grupo Control y se compararon los que recibieron las diferentes dosis del extracto de Lupinus
mutabilis con el fármaco patrón (Lipitor 10 mg). Los resultados están descritos en la Cuadro
N° 1.
Según Normal Biochemical and Hematological Values in New Zealand White Rabbits (1989)
el valor promedio normal de creatinina para conejos machos es de 1,160.02 mg/dL(21,22); en
el Grupo Control, quien solo recibió Conejina R como alimentación base, presenta una
concentración basal de 1.070.07, este valor, tras la inducción de hiperlipidemia, aumentó las
concentraciones séricas de creatinina en relación a los tiempo de toma de muestra, como se
observa en el Grafico N° 1; debido a que la hiperlipidemia ya instaurada en este grupo pudiera
estar causando alguna patología como aterosclerosis y/o glomeruloesclerosis quienes
presentan características similares. En particular, las células mesangiales del conejo se
asemejan a células del músculo liso vascular humano, y capta colesterol a partir de
lipoproteínas de baja densidad (LDL) a través de mecanismos mediados por receptor. Las
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células epiteliales glomerulares también captan lipoproteínas provistas de apo-B y apo-E
mediante receptor (23,24).
No es claro en la actualidad cuál es el papel que la dislipidemia juega en la progresión de la
enfermedad renal, aunque sin duda acelera dicha progresión. Uno de los mecanismos
probablemente implicados es la rotura del equilibrio entre la producción de factores
vasoactivos, con aumento de los vasoconstrictores y disminución de los vasodilatadores. La
vasodilatación endotelio-dependiente (tal como la inducida y por acetilcolina) disminuye o
desaparece en situaciones de hipercolesterolemia, con reducción de la producción de óxido
nítrico(NO) y prostaciclina (PGI2), junto con aumento de la producción de vasoconstrictores
como la endotelina y el tromboxano A2; por ende que la progresión de la enfermedad renal
trae consigo variación sobre los marcadores renales, así la creatinina sérica puede llegar a
aumentar hasta un 3% (25)
En el mismo Cuadro N°1, el Grupo Patrón, quien recibió la dosis de 10 mg de Lipitor,
muestra una disminución en las concentración sérica de creatinina, debido a que los
inhibidores de la 3-hidroxi-3 metilglutamil Coenzima A reductasa (HMGCoA reductasa), se
unen de manera covalente al sitio activo de la reductasa, con mayor afinidad que la HMG-
CoA y, por lo tanto, funcionan como inhibidores competitivos, por lo cual disminuyen la
síntesis y el contenido intracelular de colesterol. Además, las estatinas alteran la
conformación de esta enzima y limitan su actividad funcional, lo que aumenta su eficacia y su
especificidad(26)
A consecuencia de la disminución intracelular de colesterol, se activa una proteasa (SREBP)
que libera proteínas reguladoras del retículo endoplásmico; a nivel nuclear, esas proteínas
facilitan la expresión del gen que codifica al receptor B/E. La mayor disponibilidad de
receptores B/E en la membrana celular provoca un aumento en la captura, mediante
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endocitosis, de LDL y otros tipos de lipoproteínas, principalmente en el hígado, la glándula
suprarrenal y el tejido graso. Como resultado final, se produce una disminución significativa
del colesterol LDL (17 a 54%), aumento discreto del colesterol HDL (5 a 10%) y, en el caso
de algunas estatinas, descenso de los triglicéridos. La magnitud de esos cambios en el perfil
de lípidos dependerá del fármaco específico y de la dosis utilizada. El máximo efecto sobre
los niveles sanguíneos de lipoproteínas se consigue después de 4 a 6 semanas de uso del
medicamento, independientemente de las características cinéticas de cada droga Además de
los beneficios vasculares que brinda las estatinas, existen otras variables que deben ser
consideradas como la relación entre las estatinas y la estabilización de la placa de ateroma, su
papel en la regulación en la función endotelial; su poder antiinflamatorio; la reducción del
estrés oxidativo, la disminución de eventos trombóticos y la agregación plaquetaria y la
protección renal mediante la disminución de la injuria vascular tanto en vasos renales como a
nivel glomerular. A su vez las estatinas disminuyen el nivel de citoquinas tales como TNF
alfa e IL6, que son inhibidores naturales de la enzima antes mencionada (26).
Los valores de creatinina según la Cuadro N°1 se ven disminuidos en 6.5% respecto al estado
hipercolesterolémico. Existen evidencias de estudios donde fueron tratados con estatinas y
los resultados fueron que enlentecieron la progresión de la enfermedad renal, esto es, que la
reducción del colesterol total y LDL mediante estatinas puede reducir la glomerulopatía y
retardar la nefrosclerosis. Nuestros datos muestran que el Lipitor 10mg, no tiene una
influencia significativa sobre los valores séricos de Creatinina, a pesar de la reducción
significativa de Colesterol (27).
En cuanto al Grupo Problema I y II las dosis de fitoesteroles de Lupinus mutabilis fueron al
10% y 20 %, respectivamente, estos tienen un efecto de disminuir indirectamente los niveles
de creatinina debido a que los fitosteroles son esteroles estructuralmente similares al
colesterol que actúan para disminuir la absorción de éste. Aunque el efecto que tienen estos
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sobre el nivel de creatinina es variable debido a que el mecanismo se debe a una dosis-
respuesta, así, una ingesta diaria de esteroles vegetales de 2 a 2,5 g produce la menor tasa de
absorción de colesterol, y la expresión más elevada del receptor LDL, lo cual da como
resultado, en conjunto, un descenso del colesterol LDL de un 14%, mientras que dosis
mayores no se asocian a un efecto superior. Es interesante destacar que el efecto reductor de
las LDL es el mismo tanto si se ingiere una determinada cantidad de esteroles vegetales dos a
tres veces al día como si se ingiere de una sola vez(19).
Se ha propuesto que la diferencia estructural en la cadena lateral de los fitoesteroles con el
colesterol es responsable de los particulares efectos hipocolesterolémicos y también de la baja
absorción a nivel del tracto intestinal que se ha observado para estos esteroles. La
concentración sérica de fitoesteroles en humanos está en el rango de 0,3-1,7 mg/dL, esto es,
mucho menor que la de colesterol (150-300 mg/dL) (28).
No está totalmente exacto el mecanismo mediante el cual los fitoesteroles dietarios ejercen
efectos hipocolesterolémicos. Sin embargo, basado en sus propiedades fisicoquímicas, se ha
postulado que estas sustancias actúan a tres niveles diferentes: a) inhiben la absorción a nivel
intestinal del colesterol, tanto aquel de origen dietario como biliar, b) inhiben la
reesterificación del colesterol a nivel de la actividad de la ACAT (Acetyl-Coenzyme A
acetyltransferase), c) aumentan la actividad y la expresión del transportador tipo ABC
(transportadores de membrana dependiente de ATP), acelerando el flujo de colesterol desde
las células intestinales al lumen intestinal. Debido a que los fitoesteroles son más lipofílicas
que el propio colesterol, propiedad derivada de las características de mayor extensión y
complejidad de la cadena lateral, los esteroles y los estanoles desplazarían competitivamente
al colesterol desde la micela mixta formada por la acción de los fosfolípidos y de las sales
biliares en el lumen intestinal. De esta forma, al tomar contacto la micela mixta con el ribete
en cepillo formado por las microvellocidades de las células intestinales, los fitoesteroles
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ocuparían el lugar del colesterol. El colesterol no emulsionado (desplazado de la micela) no
puede ser absorbido y es eliminado con las heces, siendo este el primer nivel de acción. La
absorción intestinal de los fitoesteroles es extremadamente baja (menos del 0,5%-1%). Sin
embargo, cuando estos esterolesson absorbidos, ejercerían una inhibición de la ACAT
(segundo nivel de acción), con lo cual el colesterol no sería eficientemente reesterificado e
incorporado a los quilomicrones, estimulado así el eflujo hacia el lumen intestinal del
colesterol no esterificado. Los esteroles producirían una sobre expresión de los genes que
codifican las proteínas de la estructura del transportador ABC, acelerando así el flujo de
colesterol (tercer nivel de acción)(19) (28).
Los conejos eliminan el amoníaco como forma principal de excreción nitrogenada. Sin
embargo, en los mamíferos, la urea es, en general, el producto principal del metabolismo final
de las proteínas, siendo responsable de la excreción del 80% del nitrógeno no proteico que se
excreta por orina. El dosaje de la urea sérica normalmente se usa para evaluar la función
renal. La producción de úrea pasa por la desaminación de los aminoácidos o por la acción
bacteriana en el intestino (24).
El Cuadro N° 2 muestra los valores séricos de úrea de los conejos y están distribuidos por los
grupos que recibieron tratamiento Lupinus mutabilisendosis diferentes y del fármaco patrón
(Lipitor 10 mg).
Las valores séricos basales de úrea de Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda están en un
rango normal, (304 mg/dL), Según Normal Biochemical and Hematological Values in New
Zealand White Rabbits los valores normales de urea en conejos es de 30.03 4.2 mg/dL. De
acuerdo con los resultados obtenidos las los tratamientos utilizados en los diferentes grupos
no presentaron efectos estadísticamente significativas con el tipo de tratamiento ni en las dosis
administradas (27).
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Como se observa en este cuadro, los valores de Úrea incrementan, en todos los grupos luego
de la inducción de la hiperlipidemia hasta los 15 días post inducción, sin embargo a los 30
días este valor decrece. El aumento de la cantidad de úrea en sangre es debido a la reducción
de la eliminación renal, y también al aumento del catabolismo de proteínas, o a la
combinación de esos dos procesos. Los altos valores de úrea ocurren en los sustos
traumáticos, hemorrágicos, deshidratación o pérdida de electrolitos, problemas cardíacos,
infección, toxemia y catabolismo proteico aumentado. Debido a que el riñón tiene gran
capacidad de adaptación, las nefronas supervivientes son capaces de mantener la situación
normal hasta que ya queda un número mínimo de ellas, que es cuando aparece el síndrome
urémico o uremia. El síndrome urémico es más probable que ocurra en una insuficiencia
terminal (24, 25).
Es importante verificar que los factores como linaje, edad, alimento y sexo de los animales,
así como las condiciones ambientales y las variables del análisis, influyen en el resultado de
estos parámetros sanguíneos. El procedimiento usado para la obtención y preparación de las
muestras también puede influir en el resultado final. Es importante señalar que las
alteraciones de los parámetros bioquímicos pueden indicar estados patológicos y lesiones en
los órganos relevantes para el buen funcionamiento del organismo, como el hígado, los
riñones, el páncreas, entre otros.
Los niveles séricos de creatinina y de urea están elevados en pacientes con trastornos de la
función renal, los niveles séricos de creatinina tienden a ser constantes y a no sufrir alteración
por los factores que afectan a las concentraciones séricas de úrea. Por lo tanto, la creatinina
sérica es una prueba sistemática de la función renal significativamente más fiable que la de la
úrea sérica. De esta manera, los estudios bioquímicos de, creatinina, urea son buenos
indicadores de efectos toxicológicos de fármacos u otras sustancias (25).
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V. CONCLUSIONES:
1. El efecto de los fitoesteroles de las semillas de Lupinus mutabilis Sweet al 10% y
20 % y con Lipitor ® 10mg, disminuyó los valores séricos de Creatinina, pero no es
una variación estadísticamente significativa (P > 0.05), en Oryctolagus cunniculus
var. Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.
2. El efecto de los fitoesteroles de las semillas de Lupinus mutabilis Sweet al 10% y
20 % y con Lipitor ® 10mg, disminuyó los valores séricos de Úrea, pero no es una
variación estadísticamente significativa (P > 0.05), en Oryctolagus cunniculus var.
Nueva Zelanda con hiperlipidemia inducida.
3. El efecto de los fitoesteroles de semillas de Lupinus mutabilis Sweet, al 10%,
20%y del Lipitor® 10mg. sobre los valores séricos de Creatinina y Úrea en
Oryctolagus cunniculus var. Nueva Zelanda adultos con hipercolesterolemia
inducida, no son estadísticamente significativas (P > 0.05), aunque en estas
variaciones, el efecto es mayor del Lipitor ® 10mg frente a la dosis de 10% de
fitosteroles y mucho más aun al de 20%.
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ANEXOS:
CUADRO N° 1: Valores séricos de Creatinina de los conejos del grupo Control
Parámetro Valores Séricos de Creatinina (mg/dL)
GRUPOS Control *1
Control *2
Control *3
Control *4
Control *5
Control *6
Basal 1.11 1.14 0.98 0.98 1 1.1 Hipercolesterolemia 1.17 1.28 1.21 1.15 1.2 1.12 Tratamiento 15 días 1.27 1.35 1.29 1.37 1.25 1.18 Tratamiento 30 días 1.36 1.52 1.19 1.51 1.32 1.25
CUADRO N° 2: Valores séricos de Creatinina de los conejos del grupo patrón
Parámetros Valores Séricos de Creatinina (mg/dL)
GRUPOS Patrón *1 Patrón *2 Patrón *3 Patrón *4 Patrón *5 Patrón *6
Basal 1.17 1.19 1.1 1.02 1.1 1.2
Hipercolesterolemia 1.3 1.31 1.24 1.17 1.2 1.23
Tratamiento 15 días 1.1 1.24 1.18 1.2 1.15 1.3
Tratamiento 30 días 0.97 1.36 1.2 1.05 1.1 1.25
CUADRO N° 3: Valores séricos de Creatinina de los conejos del grupo Problema I
Parámetros Valores Séricos de Creatinina (mg/dL)
GRUPOS Problema I *1
Problema I *2
Problema I *3
Problema I *4
Problema I *5
Problema I *6
Basal 1.01 1.15 1.02 0.91 1.13 1.18
Hipercolesterolemia 1.36 1.27 1.04 1.22 1.21 1.1
Tratamiento 15 días 1.28 1.29 1.29 1.17 1.19 1.15
Tratamiento 30 días 1.22 1.25 1.23 1.13 1.15 1.12
CUADRO N° 4: Valores séricos de Creatinina de los conejos del grupo Problema II
Parámetros Valores Séricos de Creatinina(mg/dL)
GRUPOS Problema II *1
Problema II *2
Problema II *3
Problema II *4
Problema II *5
Problema II *6
Basal 0.98 1 0.91 1.13 0.75 1.32 Hipercolesterolemia 1.43 1.43 1.02 1.62 1.17 1.52 Tratamiento 15 días 1.14 1.21 1.07 1.23 1.31 1.35 Tratamiento 30 días 1.28 1.56 0.87 1.31 0.95 1.34
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CUADRO N° 5: Valores séricos de Úrea de los conejos del grupo control
Parámetros Valores Séricos de la Urea (mg/dL)
GRUPOS Control 1 Control 2 Control 3 Control 4 Control 5 Control 6
Basal 27 37 29 23 25 26
Hipercolesterolemia 27 37 29 23 26 27
Tratamiento 15 días 47.7 47.1 37.3 36.9 39 38
Tratamiento 30 días 29.7 38.7 29.5 34 28 29
CUADRO N° 6: Valores séricos de Úrea de los conejos del grupo patrón
Parámetros Valores Séricos de la Urea (mg/dL)
GRUPOS Patrón 1 Patrón 2 Patrón 3 Patrón 4 Patrón 5 Patrón 6
Basal 32 44 48 28 30 32 Hipercolesterolemia 32 44 48 28 30 31.8 Tratamiento 15 días 40 48.5 48.3 33.1 32.1 33.2 Tratamiento 30 días 33.1 33.1 40.9 28.6 28.4 29.2
CUADRO N° 7: Valores séricos de Úrea de los conejos del grupo problema I
Parámetros Valores Séricos de la Urea (mg/dL)
GRUPOS Problema I-1
Problema I-2
Problema I-3
Problema I-4
Problema I-5
Problema I-6
Basal 30 35 31 27 39 32
Hipercolesterolemia 30 35 31 27 39 32
Tratamiento 15 días 41.3 52.9 38.2 28.9 40.1 35.2
Tratamiento 30 días 37.1 45.4 31.1 37.7 25.5 32.9
CUADRO N° 8: Valores séricos de Úrea de los conejos del grupo problema II
Parámetros Valores Séricos de la Urea (mg/dL)
GRUPOS Problema II-1
Problema II-2
Problema II-3
Problema II-4
Problema II-5
Problema II-6
Basal 41 26 26 30 28 40
Hipercolesterolemia 41 26 26 30 28 40
Tratamiento 15 días 42 44.2 32.8 48.2 35 38.7
Tratamiento 30 días 38.3 37.9 29.7 51.1 35.6 31.5
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