Info Nuevas Terapias Glaucoma (1)
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7/22/2019 Info Nuevas Terapias Glaucoma (1)
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Universidad Santo Toms
Escuela de Tecnologa Mdica
Mencin Oftalmologa y Optometra
Nuevas terapias farmacolgicas para el
tratamiento del glaucoma
Oftalmofarmacologa
Integrantes: Jhon Avaria
Gisselle Concha
Roberto Plaza
Docentes: Ricardo Donoso
Pamela Saldivia
Fecha: 18/11/2013
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ndice
Contenido
Introduccin ............................................................................................................. 3
Resumen...4
Anlogos de prostaglandinas ............................................................................... 5
Antagonistas del calcio ........................................................................................ 6
Antagonistas de la endotelina .............................................................................. 7
Agonistas/antagonistas de los receptores de angiotensina ................................. 9
Inhibidores de la RHO-KINASA (ROCK) ............................................................ 10
Frmacos neuroprotectores ............................................................................... 11
Discusin. 18
Conclusin.. 20
Bibliografa ............................................................................................................ 21
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Introduccin
El glaucoma es la primera causa de ceguera irreversible a nivel mundial.
Actualmente se estima que cerca de 70 millones de personas tienen glaucoma, de
los cuales el 10% padecen ceguera bilateral. Uno de los hechos ms
fundamentales del glaucoma es que no se trata de una sola enfermedad. El
glaucoma es un gran grupo de alteraciones de etiologa multifactorial
caracterizados por una amplia gama de manifestaciones clnicas e
histopatolgicas. Comparten una neuropata ptica adquirida y progresiva, que se
caracteriza por un aumento en la excavacin de la cabeza del nervio ptico,
adelgazamiento del anillo neurorretiniano, alteracin en la capa de fibras nerviosas
de la retina y prdida del campo visual, con o sin presencia de un PIO elevada.
El tratamiento del glaucoma ha presentado una gran evolucin en los ltimos
aos. Las nuevas investigaciones que se estn desarrollando en este campo se
basan en el perfeccionamiento de productos activos preexistentes y en el
descubrimiento de nuevos principios activos. En el caso de los productos activos
comercializados, la bsqueda se concentra en hacer productos ms tolerantes
localmente y menos txicos como la eliminacin de conservantes.
En este trabajo haremos una revisin de las ltimas novedades farmacolgicas y
tratamientos que estn siendo desarrollados, entre lo que detallaremos en este
informe encontraremos:
Anlogos Prostaglandinas
Antagonistas del Calcio
Antagonistas de la Endotelina Agonistas/Antagonistas receptores Renina-
Angiotensina Inhibidores de la Rho-quinasa (ROCK)
Frmacos Neuroprotectores
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Resumen
Las nuevas investigaciones que se estn desarrollando en este campo se basan
en el perfeccionamiento de productos activos preexistentes y en el descubrimiento
de nuevos principios activos, dentro de los cuales en este trabajo encontramos:
Anlogos prostaglandinas (Tafluprost):Se administra una vez al da, sinconservantes, utilizadas para bajar de alta presin intraocular en pacientes con
glaucoma de ngulo abierto o con elevada presin intraocular
Antagonistas del Calcio (Lomerizina Flunarizina Iganidipina):Reducen el tonode los vasos sanguneos, lo que causa una relajacin del msculo liso y un
aumento regional del flujo sanguneo en diversos tejidos
Las ET1 y ET2 actan como potentes vasoconstrictores, a diferencia de la ET3
que acta como un dbil vasoconstrictor.
Agonistas/Antagonistas receptores Renina-Angiotensina (angiotensina I y II):La aplicacin tpica de enzima convertidor de la angiotensina mostr ya a finales
de los aos ochenta una disminucin de la PIO en pacientes con hipertensin
ocular y glaucoma primario de ngulo abierto.
Inhibidores de la Rho-quinasa (ROCK): La Rho guanosin trifosfatasa : Lainhibicin del enzima Rho-Kinasa produce cambios en la morfologa de las clulas
trabeculares, en las uniones intercelulares e inhibe la fosforilacin de las cadenas
ligeras de miosina, lo que se correlaciona con una mejora en la salida de humor
acuoso.
Frmacos neuroprotectores: N-methyl-D-aspartate memantina Factoresneurotrficos - Antioxidantes. Agentes antiapoptticos Y Antagonistas de la
xido ntrico sintasa:
Son los mecanismos dentro del sistema nervioso, que protegen a las neuronas de
la apoptosis o la degeneracin.
Antagonistas de la endotelina (Sulfisoxazol Bunazosina) : Las endotelinas han
mostrado jugar un papel importante en la homeostasis.
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Anlogos de prostaglandinas
El Tafluprostpertenece al laboratorio Merck Sharp & Dohme y es el ms nuevo de
los anlogos de prostaglandinas introducido en el mercado mundial en febrero del
2012 por la administracin estadounidense de Frmacos y Alimentacin, una
solucin oftlmica que se administra una vez al da, sin conservantes, utilizadas
para bajar de alta presin intraocular en pacientes con glaucoma de ngulo abierto
o con elevada presin intraocular.
Segn Merck, la aprobacin de la FDA se bas en cinco ensayos controlados en
un total de 905 pacientes que duraron hasta 2 aos. El frmaco fue aplicado una
vez al da por las noches. Se utilizaron las formulaciones de Tafluprost quecontienen conservantes y las que no contienen.
Los resultados mostraron que despus de 6 meses de tratamiento, la media de la
presin intraocular se redujo de entre 5 a 8 mmHg. Al principio de los ensayos los
niveles medios fueron de entre 23 y 26 mmHg.
Mecanismo de accin: Tafluprost es un anlogo fluorado de la prostaglandina F2
cuyo metabolito activo, el cido de Tafluprost, posee una elevada afinidad por el
receptor FP Prostanoide humano (hasta 12 veces mayor que Latanoprost)
aumentando el drenaje del humor acuoso a travs del cuerpo trabecular y los
conductos veo-esclerales y reduciendo la presin intraocular. Su eficacia est
ligada a un efecto vasodilatador local.
RAM: Este frmaco puede cambiar gradualmente las pestaas y el vello en el ojo
tratado. Estos cambios incluyen aumento de la longitud, el color, grosor, forma y
nmero de pestaas. Los cambios en las pestaas generalmente se revierten si el
tratamiento se detiene.
El efecto secundario ms comn es la hiperemia conjuntival, en el 4 y el 20% de
los participantes de los ensayos clnicos.
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Antagonistas del calcio
El desarrollo de ciertas enfermedades del nervio ptico se ha relacionado con un
flujo sanguneo ocular insuficiente. En el caso del glaucoma, su desarrollo podra
deberse en parte al compromiso de la circulacin de la cabeza del nervio ptico
asociado al aumento de la PIO.
Los frmacos calcio-antagonistas, que son ampliamente empleados para el
tratamiento de la hipertensin arterial y las enfermedades coronarias, reducen el
tono de los vasos sanguneos inhibiendo la entrada de calcio en las clulas, lo que
causa una relajacin del msculo liso y un aumento regional del flujo sanguneo en
diversos tejidos. Distintas investigaciones sugieren que el uso sistmico de calcio-
antagonistas podra mejorar el pronstico de al menos parte de los pacientes conglaucoma, al incrementar el flujo sanguneo ocular y tener un efecto
neuroprotector sobre las clulas ganglionares de la retina, dado que la hipoxia de
las clulas ganglionares de la retina parece estar relacionada, al menos en parte,
con el aumento de los niveles de calcio intracelular. Sin embargo, el uso de estos
productos en el glaucoma es controvertido, ya que recientemente se ha publicado
que el uso de antagonistas del calcio podra estar ligado a una mayor tasa de
glaucoma primario de ngulo abierto, lo que ira en contra su uso, previamente
recomendado por algunos autores, en el glaucoma primario de ngulo abierto.
La lomerizinaes un calcio-antagonista mixto que acta tanto sobre los receptores
T como L del calcio. Ha mostrado una mejora selectiva del flujo sanguneo
retiniano y de la cabeza del nervio ptico. Esto podra hacer que la lomerizina
fuera ms idnea para uso oftlmico que el resto de calcio-antagonistas, si bien
puede tambin ocasionar efectos secundarios como la somnolencia o el rubor
facial. Existen pruebas de que el efecto de la lomerizina a nivel de la presin
sangunea es menor que en el resto de calcio-antagonistas, debido a que sta
inhibe selectivamente la entrada de calcio dependiente de canales de Ca++/K-Cl
ms potentemente a nivel de las arterias cerebrales que de las mesentricas.
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La flunarizinaes un calcio-antagonista mixto que, como la lomerizina, acta sobre
los receptores T y L del calcio, y a su vez acta como antagonista de los canales
de sodio. Acta sobre los receptores sigma en iris y cuerpo ciliar del ojo de conejo,
relacionados con la produccin y drenaje del humor acuoso. Su aplicacin tpica
parece disminuir la presin intraocular.
La Iganidipina es un nuevo derivado de los calcio-antagonistas: Es el nico de sus
caractersticas actualmente disponible como solucin oftlmica. Su instilacin
tpica aumenta el flujo sanguneo de la cabeza del nervio ptico en animales e
inhibe la contraccin de los vasos sanguneos inducida por la endotelina 1.
El uso de calcio-antagonistas puede provocar la aparicin de hipotensin,
palpitaciones, vrtigo y taquicardia.
La nica complicacin notable fue rastrear una moderada hiperemia conjuntival
que generalmente no dur ms de 4 horas. Despus de la dosificacin una vez al
da por la noche, hiperemia se produjo en menos de 10 % de los pacientes.
Antagonistas de la endotelina
Las Endotelinas son una familia de Isopptidos (ET1, ET2 y ET3) codificados por
diversos genes localizados en distintos Loci. Las ET1 y ET2 actan como potentes
vasoconstrictores, a diferencia de la ET3 que acta como un dbil vasoconstrictor
en comparacin con las anteriores. Adems de los efectos vasoactivos producen
mltiples efectos en tejidos no vasculares, incluyendo el tejido nervioso. Actan a
nivel de los receptores ETa y ETb. De stos, el receptor ETa presenta una afinidad
selectiva por la ET1 mientras que el receptor ETb presenta la misma afinidad por
las tres Isoformas. El receptor ETa est principalmente asociado con el msculo
liso de los vasos sanguneos y su activacin produce vasoconstriccin, mientras
que el receptor ETb es ms abundante en los astrocitos.
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Las Endotelinas han mostrado jugar un papel importante en la homeostasis tanto
de la cmara anterior como posterior del ojo. En el segmento anterior, se han
detectado elevados niveles de ET1 y ET3 a nivel de iris, cuerpo ciliar y humor
acuoso, mientras que los receptores ETa y ETb han sido localizados a nivel de iris,
msculo ciliar y procesos ciliares en ratas, conejos y humanos. Parece ser que la
ET1 juega su papel en la regulacin de la PIO. En el segmento posterior, se ha
detectado ET1 y ET3 inmmunorreactivas y su ARNm a nivel de coroides y retina.
Adems de intervenir en la homeostasis del ojo, las Endotelinas podran jugar
cierto papel en la patognesis del glaucoma. As, se han observado niveles
elevados de ET1 en el humor acuoso y el plasma de humanos, perros y ratas con
glaucoma.
Estudios recientes intentan evaluar la capacidad de los antagonistas de los
receptores de las Endotelinas para actuar como Neuroprotectores, barajndose
distintos mecanismos de accin. A nivel vascular, en situaciones de isquemia se
produce la liberacin de ET1 que causa vasoconstriccin en la cabeza del nervio
ptico, que podra ser seguida de isquemia y muerte celular; a esto hay que aadir
que en situaciones de aumento de PIO tambin aumentan los niveles de ET1 en la
cabeza del nervio ptico. As pues los antagonistas de la endotelina protegeran a
las neuronas previniendo la hipoperfusin post-isqumica de la retina y la
vasoconstriccin de la cabeza del nervio ptico. Por otro lado, a nivel no vascular,
en condiciones de isquemia, los astrocitos quiescentes del cerebro, retina y
cabeza del nervio ptico sufren un proceso de astrogliosis por el cual se produce
la liberacin de mediadores txicos y la muerte neuronal. En este caso, los
antagonistas de la endotelina tambin actuaran inhibiendo esta cascada.
El Sulfisoxazol es un antagonista no selectivo de la Endotelina. Estudios
experimentales en ratas han demostrado recientemente que su uso protege la
retina frente al dao isqumico en procesos como el glaucoma, reduciendo las
alteraciones del electrorretinograma y normalizando los cambios en los niveles de
acetilcolintransferasa, xido ntrico sintetasa, Thy-1(marcador especfico de las
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clulas ganglionares de la retina) y FGF-2 (factor trfico producido por las clulas
gliales en situaciones de estrs), propios de las situaciones de isquemia.
La bunazosinaes un potente antagonista selectivo de los Adrenoreceptores alfa 1.
Se ha observado que tras su instilacin en ojos de conejo normotensivos, penetra
localmente y alcanza la retina a concentraciones suficientes para atenuar la
vasoconstriccin de las arterias retinianas inducida por Fenilefrina o endotelina-1.
En humanos adultos, la aplicacin tpica de Bunazosina incrementa la velocidad
de flujo sanguneo en nervio ptico, retina y coroides, sin alterar la tensin arterial
ni la frecuencia cardiaca. Estas cualidades podran determinar que fuera til en
enfermedades retinianas isqumicas y en glaucomas con componente vascular.
Agonistas/antagonistas de los receptores de angiotensina
Es ampliamente conocido el papel que juega el sistema renina-angiotensina (RAS)
en el control de la presin arterial sistmica y la homeostasis inica del medio
interno. Recientemente se ha demostrado que la angiotensina II no slo tiene una
potente accin vasoconstrictora y estimulante de la liberacin de aldosterona sino
que acta adems como factor de crecimiento e inmunomodulador en fenmenosde proliferacin, fibrosis y apoptosis celular.
Concretamente son expresados en el cuerpo ciliar, tejido responsable de la
produccin de humor acuoso. Su presencia y relevancia en la malla trabecular es
objeto de estudio, ya que autores como Shen han evidenciado un papel pro-
proliferativo y pro-fibrtico de la Angiotensina II a dicho nivel en modelos animales.
Sin embargo, y a diferencia de lo que cabra esperar de estos hallazgos, no se
encontraron diferencias estadsticamente significativas en los niveles de
Angiotensina II circulante en pacientes con glaucoma normotensivo comparado
con controles.
Al igual que la Angiotensina I y lI que no son capaces de atravesar la barrera
hematoenceflica, tampoco pueden alcanzar el vtreo en caso de que la barrera
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hemato-retiniana est intacta. Por ello se han desarrollado en los ltimos aos
distintos estudios para evaluar la accin del RAS en el sistema ocular.
La aplicacin tpica de enzima convertidor de la angiotensina mostr ya a finales
de los aos 80 una disminucin de la PIO en pacientes con hipertensin ocular y
glaucoma primario de ngulo abierto.
Tras evidenciarse la influencia de la Angiotensina II sobre el drenaje uveo-escleral
mediado por los receptores AT1, Wang et al emplean Olmesartan (CS-088), un
antagonista de los receptores de angiotensina II tipo AT1, de forma tpica en
monos con glaucoma unilateral inducido por lser observando una reduccin de la
PIO dosis-dependiente.
Un nuevo metabolito del RAS, la angiotensina, producto de la accin de Carboxi y
Endopeptidasas sobre dos formas de angiotensina, I y II, ha demostrado tener
efectos contrarios a los de su precursor, actuando como factor vasodilatador y
antiproliferativo biolgicamente activo. Parece ser que estas acciones seran
mediadas por un receptor, ligado a la protena G, exclusivo de Angiotensina
ligando y sin actividad frente a la angiotensina II.
Inhibidores de la RHO-KINASA (ROCK)
La Rho Guanosin Trifosfatasa (Rho GTPasa) es una protena transmembrana de
la Superfamilia Ras que a travs de su efector, la protena Rho Kinasa (ROCK),
controla actividades celulares tales como la contraccin muscular , la organizacin
del citoesqueleto, la adhesin celular o la migracin de clulas de la malla
trabecular cultivadas in vitro.
Ponugoti (DUKE University) ha observado que la inhibicin del enzima Rho-Kinasa
produce cambios en la morfologa de las clulas trabeculares, en las uniones
intercelulares e inhibe la fosforilacin de las cadenas ligeras de miosina, lo que se
correlaciona con una mejora en la salida de humor acuoso.
Posteriormente, en experimentos del Dr.Koga se estudiaron el comportamiento de
clulas humanas de la malla trabecular cultivadas in vitro tratadas con el Y-27632,
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un inhibidor selectivo de la ROCK. Los hallazgos fueron en parte contradictorios
con lo que otros autores, incluidos ellos mismos, haban encontrado previamente:
los inhibidores de la Rho-Kinasa inducan cambios en la morfologa celular,
aumentando la adherencia celular, las proyecciones citoplasmticas y acelerando
la migracin celular. As pues, la reduccin de la PIO asociada al tratamiento
tpico con Y- 27632.
Siguiendo esta lnea de investigacin y alentados por la ausencia de toxicidad
celular asociada al Y-27632 en los estudios previos, ponen de manifiesto otras
propiedades de los inhibidores de la ROCK, tales como el aumento del flujo
sanguneo ocular, la supervivencia de las clulas ganglionares retinianas y la
regeneracin axonal.
Tambien han investigado su capacidad de regular la actividad fibroblstica en la
cpsula de Tenon tras ciruga penetrante de glaucoma en conejos. Encontraron
que la instilacin postoperatoria tpica de este producto tena efectos favorables
en la prevencin de la fibrosis de la ampolla de filtracin.
Por tanto, los inhibidores de la ROCK podran actuar en el tratamiento del
glaucoma por un mecanismo de accin nuevo, que podramos denominar
trabecular y que se dirigira ms directamente a la patogenia real del glaucoma
que los frmacos que utilizamos en la actualidad.
Frmacos neuroprotectores
El trmino neuroproteccin se refiere a los mecanismos dentro del sistema
nervioso, que protegen a las neuronas de la apoptosis o la degeneracin, por
ejemplo, despus de una lesin cerebral o como resultado de enfermedades
neurodegenerativas crnicas.
Este enfoque trata de acelerar o impedir vas bioqumicas especficas que pueden
prevenir la lesin neuronal o acelerar su recuperacin. Por lo tanto, cualquier
terapia que previene, retrasa o invierta la muerte celular neuronal asociada a la
apoptosis como resultado de lesiones neuronales primarios es un neuroprotector.
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Acciones farmacolgicas:
Antagon istas del receptor de NMDA (N-methyl-D-aspartate): El concepto deexcitotoxicidad neuronal, al que cada vez se le concede un papel ms importante
en la patogenia del glaucoma, hace referencia al fenmeno de muerte celular
programada (apoptosis), inducida por la presencia de niveles excesivos de
glutamato en el medio extracelular. El glutamato es el principal neurotransmisor
excitador del SNC y la retina, y su sobreexpresin ha sido identificada como uno
de los mecanismos implicados en la degeneracin secundaria de las Celulas
Ganglionares Retinianas (CGRs) en el glaucoma. Aunque hay distintos tipos de
clulas retinianas que expresan receptores NMDA, las CGRs presentan una
mayor vulnerabilidad a los efectos citotxicos del glutamato, lo que podra justificar
en parte, la prdida selectiva de este tipo celular en el glaucoma, tal y como han
demostrado las experiencias in vitro. Por esta razn, el bloqueo de la
excitotoxicidad mediada por la liberacin masiva de glutamato, en respuesta a la
degeneracin primaria de la clula ganglionar, constituye una estrategia
teraputica muy interesante en el glaucoma.
El exceso de glutamato conduce a la sobreactivacin del receptor de NMDA, as
como excitotoxicidad. Por lo tanto, el uso de antagonista de NMDA sera una
manera eficaz de prevenir la prdida de CGRs donde est implicada la
excitotoxicidad. Los primeros experimentos utilizaron MK-801 que bloquea
completamente la neurotransmisin Glutamenrgica normal, lo que se requiere
para la funcin del sistema nervioso central normal, y por lo tanto es apropiado
para su uso clnico. Los modelos experimentales de isquemia retiniana inducidos
por la elevacin transitoria de la presin intraocular han demostrado que la
inhibicin de NMDA con MK-801 confiere neuroproteccin por la disminucin de la
expresin y la desactivacin transitoria de la pro-supervivencia va quinasa Akt.
El desarrollo de los bloqueadores de NMDA que discriminan la activacin del
receptor de NMDA excesiva sin afectar a la funcin normal condujo a los
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antagonistas clnicamente viables. Como la Memantina, de baja afinidad,
bloqueantes de los canales abiertos.
El bloqueo selectivo de los canales abiertos con una tasa rpida de afinidad, en la
actividad del receptor de NMDA se inhibe de este modo, mientras que se mantiene
la funcin celular neuronal, ya que no se acumula de manera significativa dentro
del canal. La memantina, que ha sido bien tolerada, ya ha sido aprobada para su
uso en la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular, ya que es un agente
neuroprotector muy eficaz como se demuestra en modelos animales con la muerte
de CGR.
La memantinafue sintetizada por primera vez en la dcada de los 60 por Eli Lilly
and Company,y patentada en 1968, tal como se recoge en el Index Merck. Es una
amina tricclica que posee dos grupos metilo en posicin meta y una molcula de
cido clorhdrico en forma de hidrato. Su frmula molecular es la siguiente:
C12H21NHCl (Fig.1)
Fig. 1 Estructura de la molcula clorhidrato de memantina.
La Memantina es un derivado de la Amantadina, perteneciente a la familia de los
antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato, que acta
como bloqueador del canal inico asociado a dicho receptor. Existen distintos tipos
de receptores del glutamato (tres de ellos son Ionotrpicos: los receptores AMPA,
los receptores NMDA y los receptores Kainato; y un cuarto que es metabotrpico,
y que se asocia al sistema del segundo mensajero mediante protenas de fijacin
al nucletido de guanina), siendo los receptores NMDA de tipo ionotrpico, los
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implicados en el dao glaucomatoso. El receptor NMDA, est constituido por
distintas subunidades, 2 subunidades NR1 y 2 subunidades NR2, que se disponen
formando un complejo receptor-canal inico. En condiciones fisiolgicas el in
Mg2+ regula la conductancia del canal inico Na+- Ca2+ por un mecanismo
voltaje dependiente. De manera que, en condiciones de potencial de membrana
en reposo (-), el poro del canal se encuentra bloqueado por la presencia de un in
Mg2+. Cuando el glutamato se une al receptor, induce la despolarizacin de la
clula (potencial de membrana (+)), produciendo un cambio transitorio en la
configuracin del canal, de manera que el in Mg2+ es desplazado y el canal
queda abierto, permitiendo la entrada de Ca2+ y Na+ dentro de la clula.
En condiciones fisiolgicas, el Glutamato y la Glicina (co-agonista del glutamato)
se unen al receptor NMDA induciendo un cambio de conformacin en el mismo
con liberacin del in Mg2+, que normalmente se encuentra bloqueando el poro
del canal, permitiendo la entrada de Ca2+ y Na+ a la clula. En condiciones
patolgicas de sobreexcitacin, el exceso de glutamato en el espacio
intersinptico (por sobreproduccin o por defecto de recaptacin) induce la
apertura permanente del canal inico, con la entrada masiva de Ca2+ dentro de la
clulas. Las altas concentraciones de Ca2+ intracelular interferirn en la funcin
mitocondrial, disparando la produccin de RLO y la activacin de proteasas y
Fosfolipasas, induciendo la entrada de la clula en apoptosis (Fig.2).
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Fig. 2 Esquema del receptor-canal NMDA del glutamato, representando el lugar de
unin de memantina a dicho receptor y de otros antagonistas NMDA, que coincide
con el lugar habitualmente ocupado por el in Mg2+en el poro del canal.
La eficacia de memantina en el bloqueo del receptor NMDA, es mayor cuando la
clula se encuentra despolarizada (potencial de membrana (+)) y/o cuando los
niveles de glutamato en el espacio extracelular son patolgicamente elevados, ya
que estas condiciones favorecen que el canal inico permanezca ms tiempo
abierto y por tanto accesible a la memantina.
Factores neurotrf icos: Varios estudios en modelos experimentales han
demostrado que los factores neurotrficos,-brain-derived neurotrophic factors
(BDNF) y especialmente ciliary neurotrophic factor (CNTF), pueden mejorar la
supervivencia de CGR despus de lesiones del nervio ptico pero hasta la fecha
no hay ensayos clnicos estadstico adecuado para sustanciar est en los seres
humanos. Estudios recientes han demostrado que una combinacin de BDNF y
LINGO-1 (una protena con repeticiones ricas en leucina SNC-especfico)
antagonista mejora la viabilidad a largo plazo de CGR. La mayora de las
investigaciones se han centrado en BDNF, y aunque los resultados son
prometedores, todava no son concluyentes.
Agentes ant iapoptt icos: Se han propuesto varios mecanismos patognicos
para inhibir la muerte apopttica de CGR en el glaucoma. Estos incluyen factores
neurotrficos y la reduccin de citoquinasa las neuronas, disminucin de los
niveles de calcio intracelulares, en especies reactivas de oxgeno y excitotoxicidad
debido a estos niveles extracelulares elevados de ciertos neurotransmisores y
neuromoduladores. Aumento de la funcin mitocondrial tambin puede inhibir la
apoptosis. Estudios recientes han demostrado que los suplementos de creatina,
cido lipoico, nicotinamida y epigalocatequina- galato ( EGCG ) , actan
contrarrestando el estrs oxidativo , promueven la funcin mitocondrial y confieren
neuroproteccin .
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Se han propuesto dos enfoques para la inhibicin de la apoptosis. El primer
mtodo es el de promover las vas de supervivencia. Por ejemplo , el uso de
brimonidina se activa la seal extracelular anti-apopttica reguladora quinasa
(ERK) y Akt , que a su vez mejorar la produccin de Bcl-2 y Bcl-XL .
Un segundo enfoque consiste en bloquear la maquinaria apopttica mediante el
uso inhibidores de Caspasa. Las Caspasas son las enzimas efectoras que
desmontan contenido celular durante la apoptosis. Calpeptina, un inhibidor de la
Calpana-especfica, se ha demostrado en modelos experimentales de glaucoma
conferir neuroproteccin. Como otros procesos de muerte, tales como la autofagia
y necrosis tambin puede desempear un papel en la muerte de CGR en el
glaucoma, la inhibicin de la apoptosis por s solo no puede prevenir
completamente la progresin del glaucoma.
An tagon istas del xid o ntrico Sintasa: el xido ntrico sintetasa-2 inducible
(NOS-2) juega un papel importante en la degeneracin axonal de la clula
ganglionar retiniana. El bloqueo de la actividad de esta enzima podra representar
una potencial estrategia teraputica en el glaucoma y en otras neuropatas. La
inhibicin de la NOS-2 mediante la utilizacin de 2- aminoguanidina en un modelo
de hipertensin ocular en ratas, redujo la prdida de clulas ganglionares, en
alrededor de un 70%. Sin embargo estos resultados no han podido ser
reproducidos en otros modelos de glaucoma experimental ni se han publicado
hasta el momento ensayos clnicos en humanos que confirmen estos resultados.
La inhibicin de la xido ntrico sintasa (NOS) usando 2-amino-guanidina, 1-NOS y
LN (1- iminoetil) lisina 5 - tetrazol amida y Nipradilol, una - y 1 antagonista, han
demostrado ser neuroprotector en modelos experimentales de glaucoma. Sin
embargo en un estudio reciente, encontraron que en ninguna prueba haba
liberacin de la NOS-2 por los Astrocitos en los pacientes o modelos. Adems,
documentaron que no haba propiedades neuroprotectoras en Aminoguanidina.
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Los ant ioxidantes: La muerte de CGR por la toxicidad inducida por NMDA se
puede reducir por los antioxidantes y eliminadores de radicales libres tales como
vitaminas C y E ( - tocoferol ) , superxido dismutasa y Catalasa.
Gingko biloba(EGb761 ) , aparte de aumentar el flujo de sangre , tambin se ha
encontrado que tienen una propiedad de captador de radicales libres. Su extracto
tambin se conoce para preservar el metabolismo mitocondrial y mejorar la
produccin de ATP en diversos tejidos.
Se ha desarrollado y est en fase de estudio un medicamento innovador contra el
envejecimiento y las enfermedades degenerativas, el SkQ1. Se espera que en
unos 5-10 aos se vender en farmacias segn afirmaron el doctor Skulachev y
sus colegas de la Universidad de Mosc Lomonsov que desarrollaron el
medicamento SkQ1 a base de antioxidantes mitocondriales descubiertos por el Dr
Skulachev.
Esta sustancia puede acumularse en los centros energticos de las clulas
mitocondriales y neutralizar las combinaciones activas del oxgeno responsables
de la mayora de las alteraciones degenerativas en el organismo humano.
Otros antioxidantes conocidos por cientficos no pueden acumularse en las
mitocondrias, requieren grandes dosis y tienen efectos secundarios.
Estudios en animales demostraron que SkQ1, es eficaz para prevenir y curar
enfermedades degenerativas.
Fig.3 Esquema de un ojo en un
paciente normal y un paciente con
glaucoma.
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Ya ha comenzado la segunda fase de pruebas clnicas del primer medicamento a
base de los llamados iones de Skulachev,gotas para los ojos contra el
glaucoma, que protegeran el nervio ptico de los mecanismos de apoptosis
(destruccin programada).
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Discusin
El tratamiento mdico antiglaucomatoso tiene como objetivo fundamental;
preservar la funcin visual, de modo de prevenir la propagacin del dao neuronal
y frenar la prdida progresiva de fibras nerviosas, ms all del simple control de la
PIO. Sin embargo, las nuevas lneas de investigacin, en el campo de la
neuroproteccin y la neuroderegeneracin, apuntan hacia la posibilidad de actuar
directamente sobre los mecanismos implicados en el dao y la muerte de la clula
ganglionar retiniana.
En el momento actual, se presentan una serie de novedades que se centran
especificadamente en el perfeccionamiento de principios activos preexistentes
para mejorar su tolerancia local, facilitar su administracin y cumplimiento
teraputico; y en el descubrimiento de nuevas molculas. En cuanto a productos
ya comercializados, se est intentando mejorar su tolerancia local mediante la
introduccin de modificaciones en su formulacin, como la sustitucin de
conservantes clsicos como el cloruro de benzalconio (BAK), por otros con menor
toxicidad sobre la superficie ocular como el Polyquad (Travatan- Free), o como el
diseo de presentaciones libres de conservantes (Saflutn).
Es por ello que en los ltimos aos, ha cobrado inters el ensayo de otras
estrategias de tratamiento, como la neuroproteccin, la vasoproteccin o la terapia
gnica, en base a la insuficiencia de las terapias tradicionales para prevenir la
progresin de esta enfermedad, que en muchos casos es silenciosa (sin
sntomas).
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Conclusin
La farmacologa ocular avanza a pasos agigantados. Los desafos para un
tratamiento eficaz, son bajos, y la cumplimentacin diaria de las instrucciones de
dosificacin de los colirios es parcial, y la eficacia de las terapias es variable; junto
a la cronicidad de su tratamiento. Para abordar estos importantes retos, nuevos
frmacos y novedosas tecnologas se estn desarrollando.
Los nuevos frmacos de uso ocular que han sido lanzados al mercado en los
ltimos aos para el tratamiento del glaucoma, no necesariamente han sido por
profesionales del rea de la salud, los que han investigado sobre ellos, por lo cual
nos da un hincapi de la importancia de nuevas terapias para esta patologa.
En la actualidad el gran nmero de frmacos para el glaucoma propone un
aumento de posibilidades para retrasar los efectos de esta patologa y ms
diversidad a la hora de escoger el tratamiento. Adems de entregar al paciente
ms expectativas, aunque muchos de los frmacos mencionados no estn
disponibles en el pas es solo cuestin de tiempo para que logren hacer su
aparicin.
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21
Bibliografa
http://drodriguezchico.blogspot.es/1343491980/ Mizuno K, Koide T, Fujieda Y, Mori J, Kondo SI, Matsumoto 55. J, et al.
Ocular hypotensive and neuroprotective effects of K-115, a novel Rho-
kinase inhibitor. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48 : ARVO E-Abstract
4805.
Crawford Downs J, Roberst MD, Burgoyne CF. Mechanical 2. strain and
restructuring of the optic nerve head. In: Shaarawy T, Sherwood MB,
Hitchings RA, Crowston JG, editors, Glaucoma, vol. 1. Elsevier; 2009. p. 67-
90.
http://actualidad.rt.com/ciencias/view/19099-Pronto-estar%C3%ADa-en-
venta-un-%E2%80%98nanofarmaco%E2%80%99-que-curar%C3%ADa-
glaucoma
http://www.qvision.es/blogs/pedro-perez/2011/04/antagonistas-del-calcio-
una-alternativa-en-el-tratamiento-del-glaucoma/
http://rusiahoy.com/articles/2012/07/30/se_pone_a_la_venta_un_remedio_c
ontra_el_envejecimiento_18411.html
http://www.medicalnewstoday.com/articles/241594.php
Berge B, Bodin L, Svedbergh B. Impact of intraocular 14. pressure
regulation on visual fields in open-angle glaucoma. Ophthalmology 1999;
106 : 997-1004. Cordeiro MF, Guo L, Luong V, Harding G, Wang W, Jones 38. HE, et al.
Real-time imaging of single nerve cell apoptosis in retinal
neurodegeneration. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101 : 13352-6.
Williams RD, Novack GD, van Haarlem T, Kopczynski C., 54. AR-12286
Phase 2a Study Group Ocular hypotensive efficacy and safety of the Rho
kinase inhibitor AR-12286 in patients with elevated intraocular pressure.
Invest Ophthalmol Vis Sci 2010; 51 : ARVO E-Abstract 1633.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3038513/
Real Farmacopea Espaola. 2005. M. Seiller, M.C. Martini. Formes
Pharmaceutiques pour application locale. Lavoisier Tec&Doc. Paris.
http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S036566912003000800002&script=sci_
arttext
http://www.oftalmo.com/seo/archivos/maquetas/6/190834AA-5946-8589-
92FE-000074E72696/articulo.pdf
http://drodriguezchico.blogspot.es/1343491980/http://actualidad.rt.com/ciencias/view/19099-Pronto-estar%C3%ADa-en-venta-un-%E2%80%98nanofarmaco%E2%80%99-que-curar%C3%ADa-glaucomahttp://actualidad.rt.com/ciencias/view/19099-Pronto-estar%C3%ADa-en-venta-un-%E2%80%98nanofarmaco%E2%80%99-que-curar%C3%ADa-glaucomahttp://actualidad.rt.com/ciencias/view/19099-Pronto-estar%C3%ADa-en-venta-un-%E2%80%98nanofarmaco%E2%80%99-que-curar%C3%ADa-glaucomahttp://actualidad.rt.com/ciencias/view/19099-Pronto-estar%C3%ADa-en-venta-un-%E2%80%98nanofarmaco%E2%80%99-que-curar%C3%ADa-glaucomahttp://www.qvision.es/blogs/pedro-perez/2011/04/antagonistas-del-calcio-una-alternativa-en-el-tratamiento-del-glaucoma/http://www.qvision.es/blogs/pedro-perez/2011/04/antagonistas-del-calcio-una-alternativa-en-el-tratamiento-del-glaucoma/http://www.qvision.es/blogs/pedro-perez/2011/04/antagonistas-del-calcio-una-alternativa-en-el-tratamiento-del-glaucoma/http://rusiahoy.com/articles/2012/07/30/se_pone_a_la_venta_un_remedio_contra_el_envejecimiento_18411.htmlhttp://rusiahoy.com/articles/2012/07/30/se_pone_a_la_venta_un_remedio_contra_el_envejecimiento_18411.htmlhttp://rusiahoy.com/articles/2012/07/30/se_pone_a_la_venta_un_remedio_contra_el_envejecimiento_18411.htmlhttp://www.medicalnewstoday.com/articles/241594.phphttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3038513/http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S036566912003000800002&script=sci_arttexthttp://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S036566912003000800002&script=sci_arttexthttp://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S036566912003000800002&script=sci_arttexthttp://www.oftalmo.com/seo/archivos/maquetas/6/190834AA-5946-8589-92FE-000074E72696/articulo.pdfhttp://www.oftalmo.com/seo/archivos/maquetas/6/190834AA-5946-8589-92FE-000074E72696/articulo.pdfhttp://www.oftalmo.com/seo/archivos/maquetas/6/190834AA-5946-8589-92FE-000074E72696/articulo.pdfhttp://www.oftalmo.com/seo/archivos/maquetas/6/190834AA-5946-8589-92FE-000074E72696/articulo.pdfhttp://www.oftalmo.com/seo/archivos/maquetas/6/190834AA-5946-8589-92FE-000074E72696/articulo.pdfhttp://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S036566912003000800002&script=sci_arttexthttp://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S036566912003000800002&script=sci_arttexthttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3038513/http://www.medicalnewstoday.com/articles/241594.phphttp://rusiahoy.com/articles/2012/07/30/se_pone_a_la_venta_un_remedio_contra_el_envejecimiento_18411.htmlhttp://rusiahoy.com/articles/2012/07/30/se_pone_a_la_venta_un_remedio_contra_el_envejecimiento_18411.htmlhttp://www.qvision.es/blogs/pedro-perez/2011/04/antagonistas-del-calcio-una-alternativa-en-el-tratamiento-del-glaucoma/http://www.qvision.es/blogs/pedro-perez/2011/04/antagonistas-del-calcio-una-alternativa-en-el-tratamiento-del-glaucoma/http://actualidad.rt.com/ciencias/view/19099-Pronto-estar%C3%ADa-en-venta-un-%E2%80%98nanofarmaco%E2%80%99-que-curar%C3%ADa-glaucomahttp://actualidad.rt.com/ciencias/view/19099-Pronto-estar%C3%ADa-en-venta-un-%E2%80%98nanofarmaco%E2%80%99-que-curar%C3%ADa-glaucomahttp://actualidad.rt.com/ciencias/view/19099-Pronto-estar%C3%ADa-en-venta-un-%E2%80%98nanofarmaco%E2%80%99-que-curar%C3%ADa-glaucomahttp://drodriguezchico.blogspot.es/1343491980/ -
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