Influenza (1)
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PATRÓN EPIDEMIOLÓGICO DE LAS ENFERMEDADES
RESPIRATORIAS
VIRUS DE LA INFLUENZA
I. INTRODUCCION
La Influenza es una enfermedad importante por la rapidez con que se propaga en fases
epidémicas, por ocasionar una morbilidad extensa y la gravedad de las complicaciones, en
particular por las neumonías bacterianas. Con antecedentes de ser la responsable de
pandemias como la ocurrida en 1918-1919 llamada Influenza española que se cree afectó
a decenas de millones de habitantes y ocasionó casi 20 millones de muertes.
Otra es la de 1957 con la cepa H2N2 que se originó en China y se diseminó a todo el
mundo a través de Hong Kong y Singapur. En 1968 se identificó otra cepa, la H3N2,
responsable de otra importante pandemia.
De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) en epidemias anuales se ve
afectada entre el 5 y el 15% de la población y de tres a cinco millones de casos son
severos. Durante las grandes epidemias, los casos más graves y las muertes se produjeron
principalmente en los ancianos y las personas debilitadas por enfermedades crónicas
cardíacas, pulmonares, renales o metabólicas, anemia o inmunosupresión.
II. INFLUENZA GENERALIZADES
II.1 DEFINICION
La Influenza es una enfermedad que afecta tanto a las aves como a algunos
mamíferos. En la mayoría de los casos se trata de una infección respiratoria, en la
que se observa fiebre y que, dependiendo de la cepa y en ausencia de agentes
microbianos secundarios, se resuelve en pocos días. Sin embargo, la introducción
de una nueva cepa del virus de Influenza en una determinada población puede
traer consecuencias graves para los individuos infectados, tanto para las aves
domésticas como para los humanos u otros mamíferos. El virus cuando infecta a
gallinas domésticas y mamíferos muta con rapidez para adaptarse a esta nueva
población y durante ese proceso evolutivo de adaptación puede traer como
consecuencia cambios biológicos muy importantes en el mismo virus que dan
lugar a resultados fatales para el hospedero. En esta presentación se revisarán
los antecedentes de la Influenza aviar, su impacto en la avicultura comercial, una
breve descripción de lo que ha ocurrido en Asia y otros países afectados con la
enfermedad, su relación con la salud pública, así como las recomendaciones
emitidas por la FAO, OIE y la OMS para prevenir y controlar la enfermedad.
II.2 CARACTERIATICAS DEL VIRUS DE LA INFLUENZA
La Influenza es ocasionada por el virus del género influenza, perteneciente a la
familia Orthomyxoviridae, que significa: Ortho= derecho, exacto; myxo= mucus,
moco e influenza que proviene de influentia= epidemia. Entre sus características
generales están: el contener en su genoma ARN monocatenario negativo;
simetría helicoidal, con envoltura; su forma es pleomórfica, esférica o
filamentosa. Siendo su tamaño entre 80 y 120 nm. Son sensibles al calor (56° C
30 minutos), a pH= 3 y a los solventes de lípidos y detergentes. Se inactivan con
formol, beta propiolactona, luz ultravioleta y radiaciones gamma sin alterar la
especificidad antigénica: es muy lábil a las condiciones ambientales. De una gran
inestabilidad genética, lo que da lugar a variaciones antigénicas.
Por su material nuclear y la reactividad inmunológica se divide en tres tipos
antigénicos, A, B y C. Los dos primeros son asociados a los brotes epidémicos de
este padecimiento, aunque primordialmente el primero, en tanto el tipo C sólo
causa enfermedades leves sin asociarse a epidemias ni pandemias. El tipo A
además de afectar a los humanos también infecta a los animales.
En la superficie externa de su capa lipídica se encuentran dos glicopéptidos
específicos del virus, la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N) que son
utilizados para determinar su nomenclatura. Tanto una como otra aparecen en
forma de “espículas” o peplómeros que se proyectan desde la superficie del
virión.
En el caso del tipo A se han clasificado con estas proteínas de superficie 16
subtipos por la H y 9 por la N, y de éstos se hacen combinaciones entre sí.
La figura 1:
Muestra de
manera
esquemática
la estructura
de los virus
de la familia
ortomisovirus.
II.3 COMPOSICION MOLECULAR
El genoma viral es de RNA de cadena sencilla, de sentido negativo (es el
molde a partir del cual se sintetiza el RNA mensajero viral). Los virus de
influenza tipos A y B poseen 8 segmentos de RNA, los tipo C 7. Cada
segmento de RNA está asociado a varias nucleoproteínas que impiden la
formación de estructuras secundarias, y a una RNA polimerasa, por sus
extremos 5´y 3´. Cada segmento codifica para un polipéptido, con
excepción de los segmentos denominados M y NS. (Cuadro 1)
Cuadro 1. Composición molecular del virus de Influenza
Segmento génico
Polipéptido Función
PB1, PB2 y PA
Componentes de la RNA polimerasa
Transcripción.
HA Haemaglutinina Se enlaza a glicoproteínas y glicolípidos de la membrana celular que contienen residuos de ácido siálico y que son usados como receptores para la infección viral.
NP Se asocia al RNA genómico.NA Neuraminidasa Degrada el ácido siálico de las glicoproteínas y
glicolípidos usados como receptores para la infección viral.
M M 1 y M 2 M 1: nucleocápsideM 2: proteina integral de membrana, canal iónico, acidificación del endosoma, liberación de las ribonucleoproteínas durante la infección.
NS Desconocida
Replicación.
La infección viral se inicia con el enlace de la HA a un receptor de
membrana que contienen residuos terminales de ácido neuramínico. El
virus se internaliza en un endosoma y posteriormente las
ribonucleoproteinas se liberan en el citoplasma. Subsecuentemente, estas
pasan por los poros nucleares al núcleo para la transcripción (síntesis de
RNA mensajero viral) y la replicación que son mediadas por la RNA
polimerasa viral. La síntesis de las proteínas virales la lleva a cabo la célula.
Los componentes proteicos necesarios para la formación de las
ribonucleoproteínas y la nucleocápside se exportan al núcleo celular. Las
proteínas virales de la envoltura se transportan y modifican en el aparato
de Golgi para finalmente ser insertadas en la membrana celular. El
ensamblaje final de la partícula viral es un proceso no bien comprendido. La
liberación de la partícula viral produce lisis celular.
II.4 PATOGENIA
Una vez que los virus se han implantado en el epitelio de las vías respiratorias
comienzan a replicarse y diseminarse en el tracto respiratorio, causando la
descamación de las células ciliadas y de las células secretoras de moco. La
multiplicación viral lleva a la lisis de estas células con la liberación de antígenos
virales que atraen a macrófagos y a linfocitos. La liberación de mediadores
humorales de inflamación como la interleucina-1 por los macrófagos da como
resultado fiebre. Es probable que el interferón cause dolores musculares difusos
y fatiga, los mediadores de la inflamación producen vasodilatación y edema en la
nariz, lo que provoca obstrucción y rinorrea; la irritación provocada por los restos
virales y celulares estimula la producción de moco. El daño ocasionado por la lisis
de células del epitelio respiratorio favorece la colonización de bacterias tales
como Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus
influenzae que pueden producir neumonía.
II.5 CUADRO CLINICO
La Influenza es una enfermedad vírica aguda de las vías respiratorias
caracterizada por fiebre, cefalea, artralgias, mialgias, postración, coriza,
odinofagia, rinorrea hialina, dolor torácico y tos seca. La tos suele ser intensa y
duradera, las otras manifestaciones por lo común son de curso limitado y el
paciente se restablece en el término de dos a siete días, en los niños a veces es
muy similar a las enfermedades causadas por otros virus de las vías respiratorias.
El cuadro clínico con diagnóstico de enfermedades como el resfrío común, el
crup, la bronquiolitis, la neumonía vírica y las enfermedades respiratorias agudas
indiferenciadas pueden estar causados en realidad por el virus de la influenza.
Los efectos patológicos del virus de la influenza son atribuibles a las lesiones
mecánicas del epitelio del tracto respiratorio y a la inhibición de los elementos
fagocíticos, por ende, la vulnerabilidad a infecciones bacterianas a nivel del
tracto respiratorio consecuencia de la Influenza es muy alta. La Influenza de tipo
B suele asociarse temporalmente al síndrome de Reye, enfermedad infantil
grave. Las epidemias por virus del tipo A aparecen de forma característica cada
año y las conocidas por el tipo B lo hacen a intervalos mayores.
Todos los tipos de Influenza A son genéticamente lábiles y bien adaptados para
evadir las defensas del huésped. Estos virus carecen de mecanismos de
reparación de “errores” en la duplicación, lo que da origen al reemplazo de la
cepa original por una nueva variante antigénica, proceso conocido como
variación menor (drift).
Este grupo de virus puede también presentar intercambio de información
genética y dar origen a nuevos subtipos de virus diferente al original, este
proceso se conoce como variación mayor (shift).
La figura 2: muestra la temporalidad de los síntomas y signos respiratorios y sistémicos de la
enfermedad.
La transmisión del virus de la influenza es a través de gotas de “Flügge”
diseminadas por toser o estornudar, contacto directo con personas infectadas o
superficies contaminadas.
El virus entra al organismo a través de la nariz o garganta. El periodo de
incubación es entre uno y cuatro días. El periodo de transmisión puede ir desde
un día antes de la aparición de síntomas hasta siete días después.
II.6 FACTORES DE RIESGO
Malos hábitos higiénicos: las personas que no se lavan las manos tienen un
riesgo más alto de propagar y contraer el virus de la influenza.
Personas inmunocomprometidas y/o con patologías previas como pueden
ser: pacientes con enfisema, bronquitis cronica o asma ya que pueden
presentar episodios de disnea durante la fase aguda.
Niños menores de cinco años y personas mayores de 65 años, tienen mayor
riesgo de complicaciones.
Personal de salud que está en contacto con enfermos de influenza.
Fumar: debido a que se asocia con cuadros más graves y por consiguiente un
incremento de la mortalidad, no por su acción directa en la patogenia sino
por las lesiones enfisematosas y bronquíticas, previas y subyacentes
causadas por el tabaco.
Hacinamientos.
II.7 DIAGNOSTICO
El diagnóstico presuntivo de influenza se establece con base en signos y
síntomas. El diagnóstico definitivo requiere de la demostración de antígenos
virales por métodos inmunológicos. La presencia de anticuerpos específicos solo
tiene valor diagnóstico si el título de anticuerpos es 4 veces mayor al título basal
obtenido en muestras de individuos sanos con la misma técnica y en el mismo
laboratorio. Las muestras biológicas requeridas para el diagnóstico pueden ser:
exudado faríngeo, nasofaríngeo, gargarismo, lavado broncoalveolar o suero. La
muestra debe tomarse en las primeras 72 horas de iniciado el padecimiento y
mantenerse a 4°C. El diagnóstico puede requerir también el aislamiento del
virus por cultivo en líneas celulares o en embrión de pollo. Las técnicas utilizadas
para la identificación son la inmunofluorescencia indirecta o directa y la
inhibición de la hemaglutinación. La demostración de la presencia de acidos
nucléicos virales por la técnica de RT-PCR es un método muy rápido y sensible
para el diagnóstico.
II.8 TRATAMIENTO
Actualmente el tratamiento incluye drogas antivirales, como la rimantadina, la
amantadina y la ribavirina que son muy eficaces, ya que reducen la intensidad de
los síntomas, si son administradas dentro de las primeras 48 horas de iniciada la
infección. Estas drogas se usan en casos de influenza severa ya que presentan
algunos efectos secundarios indeseados. Para contrarrestar las molestias de la
influeza existen diversos medicamentos paliativos como el ibuprofeno para el
dolor muscular, el acetaminofén para la fiebre y la aspirina que mejora el estado
general de los pacientes.
Ante casos de influenza de origen AH1N1, se ofrecen a nivel institucional
oseltamivir (Tamiflu) o zanamivir (Renerva).
II.9 PREVENCION Y CONTROL
Existen dos medidas disponibles que pueden reducir el impacto de influenza. La
quimioprofilaxis que depende de fármacos y la inmunoprofilaxis que emplea
vacunas. Para la quimioprofilaxis de la influenza estacional se utilizan dos
medicamentos, la amantadina y la rimantadina, ambos interfieren con la
replicación del virus de influenza tipo A con una eficacia de 70 a 90% y reducen la
severidad y duración de los signos y los síntomas de la influenza cuando se
administran durante las primeras 48 horas de su inicio.
III. EPIDEMIOLOGIA
III.1 Influenza Pandémica
Una pandemia de influenza ocurre cuando se genera un nuevo subtipo viral, por
cambios mayores en el virus (el denominado “shift”), al cual la población humana no
ha tenido exposición previa y por lo tanto no posee inmunidad protectora. El nuevo
virus al encontrar una población susceptible puede ocasionar epidemias que se
diseminan rápidamente a nivel mundial entre los humanos con grados variables de
severidad.
El virus de Influenza debe cumplir con las siguientes condiciones para que pueda
darse una pandemia:
• Un nuevo subtipo para el cual no exista inmunidad previa.
• Ser capaz de producir enfermedad en humanos y;
• Ser capaz de transmitirse eficiente y sostenidamente de persona a persona.
No es posible saber cuándo y dónde la pandemia empezará o cuál será la cepa de
la influenza que la causará, tampoco es posible saber la severidad que presentará
la nueva cepa pandémica.
Con base en información proporcionada por los países durante talleres de
capacitación en el uso de los paquetes estadísticos de modelaje epidémico
desarrollados por los CDC, (6)(7) la OPS ha estimado que, en un escenario de
severidad moderada —como la observada en 1968— una primera onda
pandémica de 8 semanas de duración y 25% de tasa de ataque clínico produciría,
en promedio, un impacto pandémico potencial equivalente a 334.163
defunciones, 1.461.401 hospitalizaciones y más de 76 millones de consultas
ambulatorias en toda América Latina y el Caribe. (8) El impacto de tal onda
pandémica sobre la capacidad hospitalaria alcanzaría su máximo alrededor de la
cuarta a quinta semanas pandémicas, con cerca de 43.600 hospitalizaciones
diarias, consumiendo 84% de la capacidad instalada. En dicho escenario, la
capacidad de las unidades de terapia intensiva y de respiradores se vería
sobrepasada desde la segunda semana pandémica. Estas estimaciones, de carácter
conservador, dejan en evidencia vulnerabilidad de los servicios de salud de la
Región de América Latina y el Caribe ante una pandemia de influenza.
Este escenario hace necesaria la detección temprana de la circulación de cualquier
virus con potencial pandémico para la adopción inmediata de medidas de control
dirigidas a contener la circulación viral. Para enfrentar este riesgo aumentado, los
países han desarrollado, como una primera medida, Planes Nacionales de
Preparación para una Pandemia de Influenza.
III.2Principios del control de infección
El esquema de la cadena epidemiológica con sus tres eslabones, que va desde el
agente infeccioso hasta el huésped susceptible, a través de un mecanismo de
transmisión más o menos simple, ayuda a comprender cómo se produce la
infección y permite igualmente una comprensión rápida de los mecanismos de
control, al romper cualquiera de los eslabones de la cadena.
El primer eslabón, es el agente infeccioso en su reservorio y/o fuente de
infección.
El segundo eslabón de la cadena epidemiológica es el mecanismo de
transmisión. Los agentes infecciosos que abandonan la fuente de infección
alcanzan la puerta de entrada en el huésped susceptible a parti r de uno o
varios mecanismos de transmisión.
El tercer eslabón es el huésped susceptible. Cuando el agente infeccioso lo
alcanza debe encontrar mecanismos favorecedores para producir la infección.
Tipos de transmisión
Los tipos de transmisión varían dependiendo del tipo de microorganismo, y algunos
de estos pueden ser transmitidos por más de una ruta. Las tres vías más
importantes de transmisión son:
Por contacto
Los microorganismos son transmitidos por el contacto directo o indirecto con
el paciente o ambiente de paciente. Transmisión directa ocurre cuando los
microorganismos son transferidos de una persona a otra persona sin un objeto
o persona contaminada como intermediario. La transmisión indirecta incluye la
transferencia de un agente infeccioso a través de un objeto intermediario o
persona contaminada. Las precauciones de contacto también aplican donde
hay presencia de drenaje de heridas excesivo, incontinencia fecal, u otros
exudados del cuerpo que indican un mayor potencial para contaminación
ambiental y un mayor riesgo de transmisión. Además de la transmisión por
microgotas, algunos patógenos respiratorios (por ejemplo, parainfluenza y
virus sincitial respiratorio (RSV)) pueden ser transmitidos a través del contacto;
particularmente la contaminación de las manos y la auto inoculación en la
conjuntiva o la mucosa nasal. La transmisión por contacto también puede
desempeñar un rol en las infecciones por SARS y gripe aviar A (H5N1).
Por gotitas (microgotas)
La transmisión por gotitas (microgotas) implica el contacto con la conjuntiva o
con las membranas mucosas de la nariz o boca de una persona susceptible, y
gotitas (microgotas) de partículas que contienen micro-organismos originados
en una persona que tiene una enfermedad clínica o que es portador de un
microorganismo. Las gotitas (microgotas) se generan principalmente en la
persona-fuente cuando esta tose, estornuda o durante la conversación.
La transmisión vía gotitas (microgotas) requiere contacto cercano entre la
fuente y la persona receptora, porque las gotitas (microgotas) no quedan
suspendidas en el aire y generalmente viajan sólo distancias cortas
(aproximadamente tres pies o 1.8 metros) a través del aire. Los patógenos
respiratorios que son transmitidos a través de gotitas (microgotas) incluyen
adenovirus, gripe humana, SARS y gripe aviar A (H5N1).
“Basado en patrones epidemiológicos de transmisión del virus de influenza, la
transmisión por gotitas (microgotas) ha sido considerada como la ruta más
importante de transmisión”
Por aire (aerosoles)
Los patógenos transmitidos por el aire son transmitidos a través de la
inhalación de núcleos de gotitas que siguen siendo infecciosos a través de una
gran distancia (más de 1 metro), y requieren sistemas especiales de manejo de
aire y ventilación (por ejemplo, habitaciones de presión negativa). Su
transmisión es clasificada como: transmisión aérea obligada por Ej.,
Mycobacterium tuberculosis que causa tuberculosis pulmonar y la transmisión
aérea preferencial se refiere a patógenos respiratorios que también pueden ser
transmitidos por otras rutas (por ejemplo, el sarampión).
Durante circunstancias especiales, la transmisión de núcleos de gotitas
(microgotas) a corta distancia podría ocurrir con la gripe humana, y quizás con
otras infecciones virales respiratorias, por ejemplo durante la realización de
procedimientos que generan aerosoles realizados en salas no adecuadamente
ventiladas o por no usar adecuadamente el equipo de protección personal
(EPP) (por ejemplo, SARS). Este tipo de transmisión ha sido denominada
"transmisión aérea oportunista ", y NO constituye la transmisión aérea clásica
que involucra transmisión a través de una gran distancia.
III.3CICLO DE INFECCION DE LA INFLUENZA
III.4EPIDEMIOLOGIA DE LA INFLUENZA EN EL PERU
La influenza es una infección respiratoria aguda altamente contagiosa,
causada por los virus de influenza. La sintomatología incluye fiebre, cefalea,
tos, dolor de garganta, congestión nasal, estornudos y dolores osteo-
musculares. La enfermedad es usualmente leve y auto-limitada, pero las
complicaciones se pueden presentar en algunos grupos de riesgo como las
personas de 65 años de edad a más, los menores de 2 años de edad,
pacientes con enfermedades crónicas respiratorias, cardiovasculares,
metabólicas, inmuno-supresión por enfermedad o tratamiento, etc. Estas
complicaciones pueden causar la muerte en muy baja proporción (Knipe
and Howley 2007).
La influenza se presenta como epidemias locales o regionales anuales a la
que se denomina influenza estacional (Cox and Subbarao 1999). En una
estación típica, la enfermedad puede afectar al 5 - 15% de la población
(Stamboulian, Bonvehi et al. 2000). En cambio las pandemias de influenza
se presentan esporádicamente y se diseminan en la mayor parte de países,
causando alto impacto en la morbilidad y mortalidad de la población
mundial (Cox and Subbarao 1999).
En el Perú, también se ha confirmado el impacto de la alta mortalidad
asociada con la pandemia de 1918, habiéndose identificado olas
pandémicas sincronizadas con exceso de mortalidad respiratoria durante
noviembre 1918 hasta febrero 1919 en Lima, Iquitos e Ica (ciudades
estudiadas), seguido por olas asíncronas recrudescentes en 1920,
reportándose que los adultos jóvenes en Lima fueron los más afectados
durante la ola pandémica principal en forma similar a otros lugares de
América Latina y el mundo (Chowell, Viboud et al. 2011).
Antecedentes de la vigilancia de influenza en el Perú
En el Perú, la carga de enfermedad de la infección por influenza no es bien
conocida, debido a que una gran parte de los establecimientos de salud del
país no cuenta con acceso a laboratorios con capacidad para identificar este
virus. A pesar de estas limitaciones, existe información disponible de la
vigilancia epidemiológica centinela, de la vigilancia intensificada y de otras
fuentes, que pueden ser utilizadas para aproximarnos al comportamiento
epidemiológico de la influenza en nuestro país.
Desde el año 1999, nuestro país a través del INS participa en la vigilancia
mundial de la influenza de la OMS como Centro Nacional de Influenza (NIC)
remitiendo información mediante el sistema FluNet, y enviando cepas de
virus aislados y tipificados al CDC de Atlanta (centro colaborador de la OMS)
para contribuir en la formulación anual de la vacuna (Instituto Nacional de
Salud 2007).
En el año 2005, se implementa la “Vigilancia centinela de la influenza y
otros virus respiratorios” con el propósito de integrar la vigilancia virológica
con la vigilancia epidemiológica de la influenza a través de una directiva
nacional (Perú 2005).
En el año 2006, con la implementación del “Plan nacional de preparación y
respuesta frente a una potencial pandemia de influenza” (Ministerio de
Salud 2005), se incrementa la cobertura del sistema de vigilancia de la
influenza con apoyo del Instituto de Investigación de Enfermedades
Tropicales de la Marina de Estados Unidos (NMRCD, ahora NAMRU-6),
aumentando de 20 a más de 50 establecimientos centinelas distribuidos en
las regiones de la costa, de la sierra sur y del oriente peruano (Laguna-
Torres, Gomez et al. 2009) (Grafico 1).
El 24 de abril del 2009, ante la presentación de la pandemia de influenza, la
DGE implementó en la red nacional de epidemiología (RENACE) la "Directiva
Sanitaria para la vigilancia epidemiológica y control de brotes de influenza
por A(H1N1) en el Perú" (Ministerio de Salud 2009) con el objetivo de
definir las actividades de detección, notificación, investigación, seguimiento
y control epidemiológico del virus de influenza de origen suino en el Perú
(Munayco, Gomez et al. 2009).
En julio 2009, cuando fue identificada la transmisión comunitaria del virus
de influenza A(H1N1)pdm09, el Ministerio de Salud intensificó la vigilancia
para implementar la vigilancia de la Infecciones Respiratorias Agudas
Graves (IRAG) y las muertes por IRAG (Gomez, Munayco et al. 2009) a
través de una directiva nacional (Perú 2009).
Sobre la base de la experiencia adquirida en pandemias precedentes, la
OMS informó que el virus de influenza que causó la pandemia del año 2009
[ahora denominado A(H1N1)pdm09 (WHO 2011)] se comportaría como un
virus de influenza estacional y seguiría circulando varios años más, y como
se había pronosticado ha causado enfermedad severa y brotes locales en
algunos lugares, algunos con importantes repercusiones en las
comunidades, por lo que la OMS recomendaba que es crítico fortalecer la
vigilancia de la influenza (WHO 2010).
IV. BIBLIOGRAFIA
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WHO/CDS/CSR/RMD/2004.8
RoperoAlba Maria, Andrus Jon MD. CONSIDERACIONES PARA LA VACUNACIÓN EN
CASO DE UNA PANDEMIA DE INFLUENZA, Unidad de inmunización. OPS/WDC.
Guías de la OMS para el uso de vacunas y antivíricos en las pandemias de influenza
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CDC - Influenza Antiviral Medications: A Summary for Clinicians Antiviral
medications with activity against influenza viruses are an important second line of
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Perú (2005). Vigilancia centinela de la influenza y otros virus respiratorios. Oficina
General de Epidemiología. Lima - Peru, Ministerio de Salud. Directiva N° 057-
MINSA/OGE-V.01.
Perú (2009). Directiva Sanitaria N° 026 - MINSA/DGE - V.01 Directiva Sanitaria para
la Vigilancia Epidemiológica Intensificada de Influenza e Infecciones Respiratorias
Agudas (IRA) en el Perú - RM 455-2009/Minsa. Lima - Perú, Ministerio de Salud.
Perú (2012). Directiva Sanitaria N° 045-MINSA/DGE-V.01: “Directiva Sanitaria para la
Vigilancia Epidemiológica de Influenza, de Otros Virus Respiratorios (OVR) e
Infecciones Respiratorias Agudas Graves (IRAG) en el Perú”, RM N°
108-2012/MINSA. Dirección General de Epidemiología. Lima, Ministerio de Salud.
PAGINAS WEB
http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/virologia/influenza.html
http://cursos.campusvirtualsp.org/pluginfile.php/19545/mod_resource/
content/0/Unidad_I/Unidad_1-_1_Generalidades_May_12_.pdf
http://alames.org/documentos/cadena.pdf
http://www.dge.gob.pe/influenza/flu/index.php?u=28u7yoyagq