Inflamación

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Fisiopatología de la Inflamación

Material correspondiente al capitulo 2 del Libro: “Patología Estructural y Funcional” de Robbins y Cotran (7ª Edición)paginas 48-68; y diapositivas.

Yirianis Lozada

IX Semestre

Enero 2012

1

Generalidades

La inflamación es una reacción compleja ante agentes lesivos, que consta de respuestasvasculares, migración y activación de leucocitos, y reacciones sistémicas. La característica única del

proceso inflamatorio es la reacción de vasos sanguíneos, que produce acumulación de líquido yleucocitos en los tejidos extravasculares.

Su función es destruir o diluir al agente agresor, además de curar y reconstruir el tejido dañado.Durante la reparación el tejido lesionado es reemplazado mediante regeneración, rellenando el defecto

con tejido de fibrosis (cicatriz). La inflamación y su reparación pueden ser dañinos, como ocurre enenfermedades crónicas como artritis reumatoide, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, y en las reacciones

de hipersensibilidad.

Componentes principales de la respuesta inflamatoria: Reacción vascular

Reacción celular

Tejidos y células implicados1 en la respuesta:

Células circulantes: neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos, basófilos, y plaquetas.

Células del tejido conectivo: mastocitos, fibroblastos, macrófagos, linfocitos.

Matriz extracelular: proteínas estructurales (colágena, elastina), glucoproteínas adherentes(fibronectina, laminina, colágeno no fibrilar, tenascina), proteoglucanos. En la membrana basal

hay glucoproteínas y proteoglucanos.

Patrones de inflamación:

Infl. Aguda: comienzo rápido, duración corta. Hay edema ymigración de leucocitos (neutrófilos ppalmente).

Infl. Crónica: duración más larga. Hay linfocitos ymacrófagos, angiogénesis, fibrosis y necrosis tisular.

Proceso de la inflamación:

Iniciación: Mecanismos que localizan las sustanciasextrañas, estimulados por el reconocimiento de las mismas.

Amplificación: Activación de respuesta celular y humoral,

luego del reconocimiento de la lesión.

Terminación: Mediante inhibidores específicos de los

mediadores generados, luego de eliminado el estímulo nocivo.

La inflamación c termina cuando el agente agresor es eliminado y los mediadores segregados sonfragmentados o se disipan. También hay mecanismos activos antiinflamatorios.

Celso describió 4 signos cardinales de la inflamación, rubor, tumor, calor, y dolor; Virchow más

tarde agrega un 5º signo pérdida de la función (functio laesa).

Inflamación aguda (IA)

1 La inflamación tiene lugar en el tejido conjuntivo vascularizado.





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Es una respuesta rápida que sirve para liberar mediadores de defensa en el sitio. Sus componentes mayores son:

Alteraciones en el calibre vascular

Cambios estructurales (de la microvasculatura) que permiten que las proteínas y leucocitossalgan de la circulación.

Migración de los leucocitos, su acumulación y activación.

Algunos conceptos

Exudado: líquido extravascular inflamatorio con una alta concentración de proteínas, restoscelulares y densidad específica > 1.012. Implica alteración en la permeabilidad.

Trasudado: líquido con bajo contenido en proteínas y densidad < 1.012. Es un ultrafiltrado delplasma.

Edema: exceso de líquido en el intersticio o en las cavidades serosas.

Pus: exudado inflamatorio rico en leucocitos, restos de células muertas y microbios.

Estímulos de la IA Infecciones y toxinas microbianas

Traumatismo

Agentes físicos y químicos (lesión térmica, irradiación).

Necrosis tisular

Cuerpos extraños

Reacciones inmunitarias (hipersensibilidad)

Cambios vascularesEstán diseñados para maximizar el movimiento de proteínas plasmáticas y células circulantes.

Cambios en el flujo y calibre:

Vasodilatación: luego de una vasoconstricción transitoria de arteriolas (segundos) flujo sanguíneo calor y eritema. Inducida por histamina (H), ácido nítrico y otros mediadores.

Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura derrame.

Hemoconcentración (por pérdida de líquido, trasudación) viscosidad sanguínea

enlentecimiento del flujo (estasis).

Acumulación de leucocitos a lo largo del endotelio marginación y adherencia migración a través de la pared al intersticio.

Aumento de permeabilidad:

Pérdida de proteínas del plasma (exudado) P intravascular flujo de salida edema.

El recambio normal de líquidos y la permeabilidad dependen de la integridad del endotelio.

Mecanismos para el permeabilidad del endotelio -goteo vascular:

o 2: producido por H, bradicinina (BK),Formación de hiatos endoteliales en las vénulas

leucotrienos (LT), neuropéptido P. Es una respuesta transitoria inmediata que usualmente

afecta a vénulas de 20 – 60 m. Histamina fosforilación de proteínas contráctiles y

citoesqueléticas contracción de células endoteliales separación de las uniones

intercelulares. En contraste, citocinas como TNF, IL-1, IFN- inducen reorganización del

citoesqueleto pero de larga duración ( 24 h.)

2¿Por qué en vénulas? No se sabe, pero usualmente los acontecimientos tardíos (adhesión y migración) de la

inflamación predominan tbn en ellas. OJO: en los pulmones también ocurre en capilares.





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o : produce necrosis y desprendimiento de la célula endotelial;Lesión endotelial directa

ocurre en quemaduras graves o infecciones bacterianas líticas. Es una respuestainmediata mantenida. No se afectan exclusivamente las vénulas. El desprendimiento de la

célula endotelial puede asociarse a adhesión plaquetaria y trombosis.

o : dura horas o días e implica vénulas y capilares.Extravasación prolongada retardada

Ocurre en lesión térmica, radiación X o UV, toxinas bacterianas, quemadura solar de

aparición tardía. El daño puede ser por apoptosis o el efecto de citocinas.

o : los leucocitos se pegan al endotelio activaciónLesión endotelial mediada por leucocitos

ROS (especies reactivas de O2), enzimas proteolíticas desprendimiento endotelial.

Está bastante restringida a vénulas y capilares pulmonares y glomerulares.

o (canales transmembrana): la transitosis consiste en vesículas y Aumento de la transitosis

vacuolas interconectadas no revestidas (organelas vesiculovacuolares), están cerca de lasuniones intercelulares. Factores como VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)

aumentan el tamaño y # de canales extravasación vascular.

o : los esbozos de los nuevos vasos sonExtravasación de los nuevos vasos sanguíneos

permeables aún. Factores como VEGF aumentan la permeabilidad y las células

endoteliales en los focos angiogénicos tienen + receptores para mediadores vasoactivos(H, sustancia P, VEGF).

Acontecimientos celulares: extravasación de leucocitos y fagocitosis1. Migración, rodadura y adhesión al endotelio. El endotelio tiene que activarse.

2. Transmigración (diapédesis)

3.

Migración a los tejidos intersticiales (por quimiotaxis).

En el flujo sanguíneo normal los eritrocitos están en posición central en la luz del vaso desplazando

a los leucocitos hacia la pared. La estasis hace que más leucocitos se pongan periféricamente y seacumulen:

1. Marginación.2. Rodadura: ruedan y se adhieren

transitoriamente.3. Pavimentación: se adhieren fijamente y

luego el endotelio queda revestido de

leucocitos.

4. Inserción de pseudópodos: los leucocitos

se exprimen entre por las unionesinterendoteliales y se colocan entre elendotelio y la membrana basal.

5. Atraviesan la membrana basal y escapandel vaso.

Adhesión y transmigraciónEstán reguladas por la unión de moléculas

complementarias y por los mediadores químicos (que a su vez modulan la expresión de esas moléculasde adhesión).Los receptores de adhesión implicados son:

Selectinas: tienen un dominio N-terminal relacionado con las lectinas. Fijan las formas sialil de

los oligosacáridos.o Selectina E: endotelio

o Selectina P: endotelio y plaquetas.

o Selectina L: leucocitos.





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Inmunoglobulinas: ICAM-1 y VCAM-1, sirven como ligandos para las integrinas de los leucocitos.

Integrinas: receptores leucocitarios que se unen a ligandos de las células endoteliales, otrosleucocitos y la matriz extracelular.

o Para ICAM-1 = 2, LFA-1, Mac-1.

o Para VCAM-1 = 1 (como VLA-4).

Glucoproteínas tipo mucina: son ligandos para CD44 (del leucocito); están en la matriz

extracelular y la superficie celular. Incluyen el heparán sulfato.

¿Cómo actúan estas moléculas?: en respuesta al estímulo agresor...

1. Inducción de las moléculas de adhesión por las células endoteliales:

a. Histamina, trombina, PAF: estimulan selectina P (sitios de depósito a superficie

celular).b. Macrófagos mastocitos, células endoteliales: segregan TNF, IL-1 y quimiocinas.c. TNF, IL-1: en las vénulas poscapilares adyacentes al sitio de infección inducen

expresión de varias moléculas. Primero selectina E (a las 1-2 horas). Inducen expresión

endotelial de ICAM-1 y VCAM-12. Expresión de ligandos para las selectinas para formar interacciones de baja afinidad que les

permiten rodar.3. Quimiocinas: se unen a proteoglucanos de la célula endotelial y activan a los leucocitos

rodadores. Se produce un estado de alta afinidad.

4. Leucocitos dejan de migrar, su citoesqueleto se reorganiza y se extienden.5. Quimiocinas: estimulan a las células a migrar a través de los espacios interendoteliales hacia

un gradiente de concentración (sitio de lesión o infección). Otras moléculas implicadas en la

migración son las PECAM-1 o CD31 (homofílicas) presentes en la unión intercelular.6. Los leucocitos perforan la membrana basal mediante secreción de colagenazas.

7. Adhesión a la matriz extracelular: por medio de integrinas 1 y CD44 son retenidos en el sitio.

LAD1: deficiencia de adhesión leucocitaria tipo 1, hay defecto en la síntesis de la cadena 2 de LFA y Mac-1.LAD2: por ausencia de sialil-Lewis X (ligando de selectina E), debido a un defecto en la fucosil transferasa.

En la mayoría de las formas de inflamación aguda predominan los neutrófilos durante las

primeras 6-24 horas, luego monocitos en 24- 48 horas. En infecciones víricas los linfocitos puedenaparecer primero, como los eosinófilos en reacciones de hipersensibilidad.

Los neutrófilos son más numerosos, responden más rápido y se unen más firmemente a

selectinas P y E. Tienen vida corta (apoptosis). OJO: en infecciones por Pseudomonas predominandurante 2 - 4 días.

QuimiotaxisEs la locomoción orientada por un gradiente químico. Las células que reaccionan son los

granulocitos, monocitos y linfocitos. Diferentes sustancias pueden actuar como quimioatrayentes:

Exógenas: productos bacterianos como los péptidos con el aa terminal de N-formil-metionina, yalgunos lípidos.

Endógenas: complemento (C5a), productos de la vía de lipooxigenasa (LTB4), citocinas (IL-8).

Estos agentes se unen a receptores acoplados a proteína G (GPCRs) en la superficie de losleucocitos.

Se produce activación de moléculas como la PLC, PI3K (IP3K, trifosfato de inositol kinasa), y

tirosin-cinasas. PLC y PI3K aumentan el calcio citosólico y activan GTPasas (y cinasas) que inducen lapolimerización de la actina en el borde conductor de la célula, de modo que el leucocito se mueve

extendiendo filopodios.





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La locomoción implica polimerización de actina (borde director) entrecruzamiento desensamblaje (fuera del borde director).

RESUMEN = unión al receptor (GPCRs) activación de prot. G activación de PLC y PI3K Ca citosólico +activación de GTPasas y cinasas polimerización de actina (borde director) entrecruzamiento desensamblaje (fuera del borde director).

Proteínas reguladoras de actina: filamina, gelsolina, profilina, y calmodulina.

Activación leucocitariaEs resultado de señales que producen el Ca citosólico yactivación de enzimas como PKC y PLA2.

Respuestas funcionales:

Producción de metabolitos del ácidoaraquidónico.

Degranulación / secreción de enzimaslisosomales,

Activación del estallido oxidativo / fagocitosis.

Secreción de citocinas, que amplifican y regulanlas reacciones inflamatorias. Principalmente por

los macrófagos.

Modulación de moléculas de adhesión del

leucocito (integrinas).

Receptores de superficie leucocitarios implicados: TLR (receptores tipo Toll): responden a

componentes microbianos (LPS, proteoglucanos, nucléotidos CpGno metilados, RNA de doble

cadena viral). Están asociados a cinasas.

7 -helicoidales transmembrana: reconocen microbios y algunos mediadores de la respuesta a

infecciones y lesión tisular. Reconocen N-formilmetionil, quimiocinas, fracciones delcomplemento (C5a), mediadores lipídicos de la inflamación (PAF, PGE, LTB4). Se induce la

migración celular (motilidad por cambios en citoesqueleto) y la producción de sustanciasmicrobicidas por activación del estallido respiratorio.

Receptores para citocinas: para IFN-, secretado por NK y LT activados, y principal citocina

activadora de macrófagos. Receptores para opsoninas: la opsonización es el proceso de revestimiento de una partícula

para transformarla en diana para su fagocitosis. Las opsoninas incluyen anticuerpos, proteínasdel complemento, lectinas, y algunas proteínas plasmáticas (MBL, fibronectina, fibrinógeno,

proteína C reactiva)

o FcRI: reconoce IgG

o CR1: reconoce C3 (vía clásica o alterna).

o C1q: reconoce MBL (lectina fijadora de manosa).

o Integrinas: reconocen fibrinógeno.

FagocitosisLa fagocitosis se potencia con las opsoninas (FcIgG, C3b, MLB -colectinas).

Pasos:1. Reconocimiento y unión: receptores de manosa y los scavenger (limpiadores) están implicados.

a. Rt de manosa: en el macrófago; fija manosa y fucosa (de paredes microbianas)





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b. Rt scavenger: en el macrófago; media la endocitosis de LDL oxidado o acetilado. También seune a microbios.

c. Integrina Mac-1: del macrófago; une microbios para fagocitarlos.2. Interiorización y formación de una vacuola fagocítica: seudópodos fluyen encierran la partícula y

la vacuola formada se funde con un granulo lisosomal, produciéndose la descarga del contenidoen el fagolisosoma. Hay degranulación.

(neutrófilo y monocito).

3. Muerte o degradación: se estimula el consumo de O2, glucogenolisis y oxidaciónde glc.

a. Mecanismos dependientes de oxígeno

(estallido oxidativo): se generanintermediarios reactivos de oxigenomediante NADPH oxidasa. O2 se reduce a

superóxido (O*2) peróxido (H2O2) OH.Sistema H2O2-mieloperoxidasa-haluro.

b. Mecanismos independientes de oxígeno:

proteína bactericida de aumento de lapermeabiliad (BPI, activa fosfolipasas),

lisozima (hidroliza ácido murámico N-acetilglucosamina), lactoferrina (fija Fe),

proteína básica mayor (citotóxica enparásitos), defensinas, y elastasa.

Liberación de productos y lesión tisular inducida por el leucocitoProductos:

Enzimas lisosomales

Intermediarios reactivos de oxígeno

Metabolitos del ácido araquidónico (PG, LT)

Mecanismos de liberación:

Regurgitación durante la alimentación: vacuola queda transitoriamente abierta.

Fagocitosis frustrada: inmunocomplejos en superficies planas inmóviles (p.ej. m. basal

glomerular).

Liberación citotóxica: por fagocitosis de sustancias membranolíticas (p. ej. cristales de urato).

Exocitosis: de proteínas de gránulos específicos de neutrófilos.

Cuando el infiltrado leucocitario está descontrolado se convierte en ofensor, pueden inducir lesión

endotelial y daño tisular. Los neutrófilos sufren apoptosis luego de la fagocitosis y son ingeridos por losmacrófagos.

Ejemplos clínicos de lesión inducida por leucocitos:

Aguda CrónicaSíndrome de distress respiratorio agudo, rechazo

agudo de transplante, asma, glomerulonefritis,lesión por reperfusión, shock séptico, vasculitis.

Artritis, asma, aterosclerosis, neumopatía crónica,

rechazo crónico.

Defectos en la fx de los leucocitosDeficiencias genéticas clínicas en los pasos críticos del proceso:





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D. en la adhesión: LAD 1 (infecciones bacterianas recurrentes y curación defectuosa) y LAD 2(clínicamente más leve).

D. en la función del fagolisosoma: ; enfermedad autosómicaSíndrome de Chédiak-Higashi

recesiva caracterizada por neutropenia, degranulación defectuosa y muerte microbianarealentizada. Los neutrófilos tienen gránulos gigantes, hay transferencia reducida de enzimas

lisosomales a las vacuolas fagocíticas, anomalías en los melanocitos (albinismo), células del

SN, plaquetas (trastornos hemorrágicos), LTC (inmnodeficiencia). El gen codifica una proteínainvolucrada en el tráfico vesicular.

D. en la actividad microbicida: afecta los mecanismos dependientes de oxígeno. Enfermedad

, hay defectos en los genes q’ codifican los componentes de la NADPH granulomatosa crónica

oxidasa; tiene variantes ligadas a X y autosómicas recesivas.

Supresión de la médula ósea: el más frecuente. Se ve tras radiación y quimioteratpia, y en MTX tumorales q’ ocupan el espacio medular.

Papel de las células residentes en la iniciación de la inflamación aguda Mastocitos: reaccionan al traumatismo físico, complemento, productos microbianos y

neuropéptidos.

Macrófagos: reconocen los productos microbianos y secretan la mayoría de las citocinas.

Terminación de la respuesta inflamatoria aguda La inflamación disminuye por:

Semividas cortas de los mediadores

Degradación de los mediadores

Producción de rápidos estallidos (mientras está el estímulo)

Señales de parada: mecanismos activos Cambio en la producción de leucotrienos proinflamatorios a lipoxinas antiinflamatorias.

Liberación de TGF- (macrófagos, etc.)

Impulsos neurales que inhiben la producción de TNF (macrófagos).

Mediadores químicos de la inflamación

Principios generales sobre los mediadores: Se originan en el plasma (como precursores; complemento y cininas) o en las células (en

gránulos –histamina– o sintetizados de novo –PG, citocinas–). Las células mesenquimales y losepitelios pueden inducirse para elaborar mediadores.

Su producción la desencadenan microbios y tejidos dañados.

La mayoría actúa mediante la unión inicial a receptores específicos, otros tienen actividad

enzimática directa o causan daño oxidativo.

Uno puede estimular la liberación de otro (idéntico, similar, opuesto). Mecanismo de

amplificación o de contrarrestar. Actúan sobre uno o varios tipos de células. Pueden tener efectos diferentes.

La mayoría tiene vida media corta; decaen, se inactivan, son inhibidos o eliminados.

La mayoría pueden ser dañinos.

Aminas vasoactivas

Histamina Se encuentra en mastocitos*, basófilos y plaquetas. Se libera en respuesta a: agresión física,

reax inmunitarias, anafilotoxinas, proteínas liberadoras de H derivadas de los leucocitos,sustancia P, IL-1, IL-8.





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Produce dilatación de las arteriolas (contrae grandes arterias)

Aumenta la permeabilidad de las vénulas.

Principal mediador de la fase transitoria inmediata.

Serotonina Presente en plaquetas y células enterocromafines.

Las plaquetas la liberan cuando se agregan, evento estimulado por PAF (del mastocito) en reax

mediadas por IgE.

Proteínas plasmáticasComplemento

Las proteínas se convierten en enzimas proteolíticas formando una cascada con gran amplificaciónenzimática. El paso crítico es la activación de C3: formación de C3 convertasa

Vía clásica: por fijación de C1 al anticuerpo combinado por el antígeno.

Vía alternativa: por las moléculas microbianas (LPS), polisacáridos complejos, veneno; enausencia de anticuerpos.

Vía de lectinas:lectina fija manosa de los

microbios y activa

directamente a C1.

C3b se une a la célula o

molécula C3b se une a losfragmentos generados C5

convertasa C5 se une alos últimos componentes (C6-

C9) formación del

complejo de ataque a lamembrana (CAM).

Funciones del complemento: Lisis celular por CAM

Efecto de los fragmentos:

o Fenómenos vasculares: las

anafilotoxinas (C3a, C4a, C5a)estimulan la liberación de H. C5a

estimula la vía de la lipoxigenasacon liberación de mediadores

inflamatorios.

o Adhesión, quimiotaxis y activación de leucocitos: C5a.

o Fagocitosis: C3b (opsoninas)

C3 y C5 pueden ser activados por enzimas

del exudado inflamatorio como la plasmina





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(asociada con el sistema de cininas) y enzimas lisosomales. Se inicia un ciclo autoperpetuado demigración de neutrófilos.

CininaProduce péptidos vasoactivos conocidos como cininógenos por la acción de calicreínas (tienenactividad quimiotáctica y.

La bradicinina (BK): Aumenta la permeabilidad vascular

Produce contracción del músculo liso

Dilata los vasos sanguíneos

En la piel, causa dolor.

Es de vida corta: inactivada por la cinasa o por ECA en el pulmón.

CoagulaciónTrombina:

Principal eslabón entre este sistema

y la inflamación. Escinde el fibrinógeno en fibrina.

Proteasa más importante de la

coagulación.

Se une a receptores activados por

proteasa (PAR), donde PAR-1 es elque desencadena respuestas q’

inducen inflamación: movilización deselectina P, producción de

quimiocinas, expresión de moléculasde adhesión en el endotelio,

inducción de COX-2, producción dePG, PAF y NO, cambios en la

configuración endotelial.

El factor XIIa puede activar el sistema

fibrinolítico, que contribuye a la

inflamación. El activador delplasminógeno escinde el plasminógeno

en plasmina que se une al coágulo y lolisa. Plasmina degrada fibrina dejando productos con propiedades inductoras de permeabilidad,

también puede activar al factor XII y C3.

Importante:

In vivo, los más importantes como mediadores de permeabilidad vascular son BK, C3a, C5a;

como quimiotáctico C5a; sobre las cel endoteliales la trombina.

El factor XIIa inicia el sistema de cinina, el de coagulación, el de fibrinolisis, y el del

complemento.

Metabolitos del ácido araquidónicoEl AA se libera de los fosfolípidos de membrana mediante enzimas como la fosfolipasa A2, la

cual se activa por aumento del Ca citoplasmático y la acción de cinasas. A los metabolitos del AA se lesllama eicosanoides y son sintetizados por ciclooxigenasas y lipooxigenasas.





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Producción de los mediadores:

Ciclooxigenasas: la COX-1 (constitutiva, fx homeostática) y COX-2 (inducida) producen

prostaglandinas, de las cuales las + importantes en la inflamación son PGE2, PGD2, PGF2, PGI2,

TxA2.

o TxA2: mediante la tromboxano sintetasa se produce en las plaquetas (mas no en endotelio

vascular). Es un agregador plaquetario y vasoconstrictor.

o PGI2: mediante la prostaciclina sintetasa se produce en el endotelio vascular. Es

vasodilatador y antiagregante plaquetario. Además potencia el permeabilidad vascular y laquimiotaxis.

o PGE 2: es hiperalgésica. Junto con

PGD2 y PGF 2 produce

vasodilatación y permeabilidad devénulas poscapilares edema.

Lipooxigenasa: 5-LO predominante en

neutrófilos tiene como producto ppal 5-HETE que se convierte en leucotrienos.

Se unen a receptores CysLT1 y CysLT2(asma bronquial).

o LTB4: quimiotáctico y activador deagregación y adhesión de

leucocitos, produx de radicales

libres, y liberación de enzimaslisosomales.

o LTC 4 , LTD4 , LTE 4: vasoconstricción,broncoespasmo, permeabilidad

venular. Lipoxinas: LXA4, LXB4; su síntesis implica 2 poblaciones celulares –neutrófilos (producen los

intermediarios, LTA4) + plaquetas y leucocitos (convierten las lipoxinas, 12-lipoxigenasa). Son

inhibidoras del reclutamiento leucocitario y de los componentes celulares de la inflamación;pueden tener un papel en la resolución de la inflamación.

Resolvinas: inhiben el reclutamiento leucocitario y su activación.

Terapia antiinflamatoria Inhibidores de COX: los anti COX-2 tienen menor toxicidad.

Inhibidores de LO: se unan en el tx del

asma. Glucocorticoides: expresión de genes

para COX-2, PLA2, iNOS, IL-1, TNF, mientras

que la de lipocortina que inhibeliberación de AA.

Aceite de pescado: modifica captación de lípidos de la dieta.

Factor activados de plaquetas (PAF) Derivado de fosfolípidos

Producido por plaquetas, basófilos, neutrófilos, mastocitos, monocitos/macrófagos, y células

endoteliales.

Produce: la mayoría de las características cardinales de la inflamación.

o Vasoconstricción y broncoconstricción.

o Vasodilatación y permeabilidad venular en, [bajas].

o adhesión de leucocitos al endotelio, quimiotaxis, degranulación, estallido oxidativo.

Acción MetabolitoVasoconstricción TxA2, LTC4, LTD4, LTE4.

Vasodilatación PGI2, PGE1, PGE2, PGD2.

permeabilidad vascular LTC4, LTD4, LTE4.

Quimiotaxis, adhesiónleucocitaria

LTB4, HETE, LX.





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Citocinas y quimiocinas Producidas ppalmente por linfocitos y macrófagos activados, tbn por cel endoteliales,

epiteliales y del tejido conectivo.

TNF e IL-1: son las ppales citocinas, su secreción es estimulada por productos microbianos,

inmunocomplejos, agresión física. Sus acciones + importantes son sobre el endotelio(activación endotelial), leucocitos y fibroblastos, y la inducción de “reacciones sistémicas de

fase aguda”.Inducen síntesis de moléculas de adhesión endotelial, citocinas, quimiocinas, ON,

factores de crecimiento y eicosanoides, enzimas de la remodelación de la matriz, trombogenicidad del endotelio.

o TNF es responsable de los efectos hemodinámicos del shock séptico, regula la masa

corporal (movilización de lípidos y proteínas, supresión del apetito caquexia).

Quimiocinas: son quimioatrayentes de leucocitos específicos, estimulan reclutamiento ymigración normal de células.

o CXC ( ): IL-8, sobre los neutrófilos

o CC ( ): MCP-1, eotaxina (sobre eosinófilos), MIP-1 y RANTES; actúan sobre monocitos,

eosinófilos, basófilos y linfocitos.

o C ( ): linfotactina, para linfocitos.o CX3C : fractalcina, promueve adhesión de monocitos y células T.

Sus receptores son: CXCR y CCR. CSCR4 y CCR5 son correceptores para una glp de la cubiertadel VIH-1.

Óxido nítrico (NO) Producido por las células endoteliales, macrófagos y algunas neuronas del cerebro.

Se sintetiza a partir de L-Arg por la óxido nítrico sintasa (NOS), estimulada por el aflujo rápidode Ca a la célula.

Acción paracrina.

Induce GMP que produce relajación del músculo liso vascular.

Reduce la agregación y adhesión plaquetaria

Semivida de segundos.

Su producción es un mecanismo endógeno compensatorio q’ reduce las respuestas

inflamatorias.

El NO y sus derivados son microbicidas defensa del huésped contra infección.

Anomalías en su producción se ven en aterosclerosis, diabetes e hipertensión.

Constituyentes lisosomales de los leucocitos - neutrófilos Gránulos específicos (secundarios): se secretan extracelularmente con facilidad y a menores

[agonista]. Tienen lactoferrina, lisozima, fosfatasa alcalina, colagenasa IV, PLA2, activador del

plasminógeno, moléculas de adhesión leucocitaria. Gránulos azurófilos (primarios): más destructivos, liberan su contenido a los fagosomas y

requieren mayores [agonista] para liberarse extracelularmente. Tienen mieloperoxidasa,lisozima, proteínas catiónicas, hidrolasas ácidas (contra bacterias), elastasa (contra factores de

virulencia bacterianos), colagenaza inespecífica, BPI, defensinas, catepsina G, PLA2. Lasproteasas neutras degradan componentes extracelulares.

Hay un sistema de antiproteasas como la 1-antitripsina (ppal inhibidor de elastasa) y 2-macroglobulina, que controlan a las proteasas dañinas.

Radicales libres derivados de oxígeno Su producción depende de la activación del sistema oxidativo NADPH.

Las principales especies son: O*2, OH, H2O2.





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Su liberación extracelular puede aumentar la expresión de quimiocinas, citocinas y moléculasde adhesión de leucocitos al endotelio.

Su fx es destruir microbios fagocitados.

Están implicados en:

o Daño de la cel endotelial aumento de permeabilidad vascular.

o Inactivación de antiproteasas destrucción de matriz extracelular.

o Agresión a otras células.

Mecanismos antioxidantes: ceruloplasmina, superóxido dismutasa, catalasa, glutatiónperoxidasa.

Neuropéptidos

Participan en la iniciación y propagación de la respuesta inflamatoria. Son taquicininas: (pulmón, TGI) participa en la transmisión del dolor, regulación de sustancia P

la Pa, estimulación de secreciones endocrinas y permeabilidad vascular. Otra es neurocinina A.

Otros mediadores Respuesta a la hipoxia: mediada por el factor 1 inducido por hipoxia que activa VEGF

permeabilidad vascular.

Respuesta a las células necróticas: los cristales de ácido úrico estimulan inflamación; es labase de la enfermedad gotosa.

Papel de los mediadores químicos en las reacciones de la IA (Tabla 2-6)

Vasodilatación PG, NO, H

Aumento de permeabilidad vascular Aminas vasoactivas, C3a, C5a, BK, LT (C4, D4,E4), PAF, sustancia P.

Quimiotaxis, reclutamiento y activaciónleucocitaria

C5a, LTB4, quimiocinas, IL-1, TNF, productosbacterianos.

Fiebre IL-1, TNF, PG

Dolor PG, BK

Daño tisular Enzimas lisosomales del neutrófilo y

macrófago, metabolitos de O2, NO.

Resultados de la inflamación aguda

Resolución completa: con la neutralización y eliminación del estímulo agresor restauración

del sitio. Ocurre cuando la agresión es limitada,hay poca destrucción tisular y las cel pueden

regenerarse. Implica la neutralización o

eliminación de mediadores químicos, vuelta a lapermeabilidad vascular normal y cese del

infiltrado leucocitario. Participan los linfáticos yfagocitos.

Fibrosis (curación por remplazo de tejido

conectivo): ocurre luego de destrucción tisularcuantiosa en tejidos incapaces de regeneración

o cuando hay mucho exudado de fibrina. Elconectivo crece dentro del área de exudado

(organización)masa de tejido fibroso.





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Inflamación crónica: puede ser crónica desde el principio, pero cuando pasa de aguda a crónicano puede resolverse, cuando persiste el agente nocivo o hay interferencia con el procesonormal. Ej. absceso pulmonar, úlcera péptica.

Patrones Morfológicos de la IA La intensidad de la reacción, causa, tejido y sitio afectados introducen variaciones:

Inflamación serosa:

o Hay derrame: vertido de fluido fino del plasma o secreciones de cel mesoteliales, alexterior.

o Ej. la vesícula de una quemadura o infección vírica.

o Característico de inflamación en revestimiento de cavidades corporales como meninges,

pericardio y pleura.o Puede haber organización.

Inflamación supurativa o purulenta:

o Se produce mucha pus: exudado q’ consiste en neutrófilos, cel necróticas y líquido deedema.

o Ej. apendicitis aguda, abscesos (colecciones localizadas de tejido inflamatorio purulento).

o Se produce por diseminación profunda de bacterias piógenas en un tejido.

o Constitución (regiones): centro (leucocitos y cel necróticos), intermedio (neutrófilos),

periférico (dilatación vascular y proliferación parenquimatosa y fibroblástica).

Úlceras: es un defecto local o excavación de la supf de un órgano o tejido, debido a

desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio. Se ve usualmente en:1. Mucosa oral, estómago, intestinos o tracto genitourinario. La úlcera péptica es el mejor

ejemplo. 2. Inflamación subcutánea de MsIs en ancianos.

Inflamación Crónica (IC)

Es una inflamación de duración prolongada (semanas o meses) donde ocurre simultáneamente:

Inflamación

Destrucción celular

Intento de reparación.

Puede seguir a la inflamación aguda o tener inicio insidioso.

Causas de IC Infecciones persistentes por microorganismos: generan una respuesta de hipersensibilidad

retardada por su baja toxicidad.

Exposición a agentes potencialmente tóxicos:

o Exógenos: sílice silicosis (neumonía inflamatoria).

o Endógenos: aterosclerosis por componentes lipídicos endógenos tóxicos.

Autoinmunidad: autoantígenos q’ producen una reacción autoperpetuada. Ej. artritisreumatoide y LES.

Características morfológicas Infiltración por células mononucleares (macrófagos, linfocitos, células plasmáticas) vs. neutrófilos de la

IA.

Destrucción tisular : signo distintivo de la IC. Intentos de curación del tejido dañado: angiogénesis y fibrosis.





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Patrones de IC: según el profesor (no aparece en el libro).

Clásica

Granulomatosa

Esclerosis

Células de la ICMononucleares

El dominante es el macrófago, que pertenece al sistemafagocítico mononuclear (monocitos sanguíneos y macrófagos tisulares).

Se incluyen las cel de Kupffer (hígado), histiocitos sinusales (g. linfáticos ybazo), macrófagos alveolares (pulmón).

El monocito viaja por la sangre (semivida de 1 día) se agranda y alllegar al tejido extravascular se transforma en el macrófago (semivida de

meses o años). Los macrófagos son activados por: citocinas (IFN-),endotoxinas bacterianas, y otros mediadores químicos. Se induce el

aumento de su tamaño y los niveles de enzimas lisosomales,

metabolismo, y capacidad fagocítica. Si no son controlados provocanlesión tisular y necrosis.

La acumulación de los macrófagos se da gracias a 3 factores:

Reclutamiento de monocitos circulantes: estímulos como quimiocinas de macrófagos activados

y linfocitos, C5a, factor de crecimiento derivado de plaquetas, TGF-, fragmentos de colágeno,

de fibronectina y de fibrinopéptidos. Proliferación local de macrófagos: especialmente en lesiones como las placas de ateroma.

Inmovilización de macrófagos: por citocinas y lípidos oxidados.

Los productos de los macrófagos activados sirven para eliminar agresores e iniciar la reparación,

pero también pueden causar lesión tisular mediante:

Intermediarios reactivos de O2 y N2.

Proteasas (matriz extracelular)

Citocinas

Factores de crecimiento.

El tejido necrótico puede perpetuar la inflamación mediante la activación de los sistemas de cinina,

coagulación y complemento, además de la liberación de ácido úrico. Las características de lainflamación aguda y crónica pueden coexistir.

Otras células de la IC Linfocitos: los macrófagos les presentan a loa antígenos y los estimulan mediante moléculas

coestimuladoras y citocinas como la IL-12; a su

vez los linfocitos producen citocinas como el IFN- (principal activados de los macrófagos).

Plasmocitos: producen Ac contra Ag persistentesen el sitio. En IC vigorosas se acumulan linfocitos,

CPA y plasmocitos formando estructuras

morfológicamente similares a ganglios linfáticos

– patrón de organogénesis linfocitaria – típico deartritis reumatoide (en membrana sinovial).





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Eosinófilos: producen la proteína básica mayor que induce la lisis de las células epiteliales demamíferos (daño tisular).

Mastocitos: pueden producir citocinas que producen fibrosis.

Neutrófilos: pueden estar en gran número en IC inducidos por la persistencia de microbios o

mediadores producidos por macrófagos y linfocitos T. Esto ocurre en la osteomielitis (meses),en el daño crónico pulmonar por fumar y con otros irritantes.

Inflamación GranulomatosaUn es un foco de IC q’ consiste en la agregación de macrófagos q’ se transforman granuloma

en células epitelioides rodeadas por un collar de mononucleares (linfocitos y plasmocitos). Los más

antiguos se desarrollan dentro de un anillo de fibroblastos y tejido conectivo; las células epitelioides se

funden formando las células gigantes (periféricas o centrales) de 40-50 m y 20 o más núcleos quepueden estar periféricos (tipo Langhans) o al azar (tipo cuerpo extraño).

Entre las enfermedades granulomatosas están la sarcoidosis, enf. por arañazo de gato,

linfogranuloma inguinal, sífilis, infex micóticas, beriliosis, reax a lípidos irritantes, y tuberculosis

(prototipo).

Tipos te granulomas: G. de Cuerpo extraño: por cuerpos relativamente inertes como el

talco (drogas IV) y las suturas, que no provocan respuesta

inflamatoria o inmunológica “específica”.

G. Inmunitario: producidos por partículas insolubles (microbios)

que pueden inducir respuesta inmunitaria celular. Losmacrófagos procesan las partículas, las presentan los

linfocitos activan a los macrófagos y éstos se transforman encélulas epitelioides y células gigantes multinucleadas. El

prototipo es el producido por Mycobacterium tuberculosis; elgranuloma se llama tubérculo y c caracteriza por necrosis

caseosa central. Linfáticos en la IC

Tanto el líquido como los linfocitos y residuos celulares pueden abrirse paso a la linfa. Enlesiones graves el drenaje puede transportar al agente agresor produciéndose una inflamaciónsecundaria de los vasos (linfangitis) y los ganglios (linfadenitis) linfáticos. Puede haber agrandamiento

doloroso de los ganglios, usualmente por hiperplasia de los folículos linfoides y de los histiocitossinusales. .Linfadenitis reactiva o inflamatoria

Cuando el sistema linfático no puede contener la extensión de la infección (infex graves) se

produce . La 3ª línea de defensa son el bazo, hígado y médula ósea, pero puede haberbacteriemia

diseminación a tejidos distantes como las válvulas cardiacas, meninges, riñones y articulaciones (sitios

favoritos) endocarditis, meningitis, abscesos renales, y artritis séptica.

Efectos sistémicos de la inflamación

Respuesta de fase aguda o SSRI (Síndrome sistémico de respuesta inflamatoria): cambios

sistémicos asociados con la inflamación en pt con infección. Es una respuesta a las citocinas liberadas.





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Cambios clínicos y patológicos:

Fiebre: elevación de la temperatura corporal usualmente en 1- 4°C en respuesta a pirógenosque actúan estimulando la síntesis de PG (PGE2) en el hipotálamo NT como AMPc restablecimiento del punto de temperatura a un nivel mayor. Se cree que la fiebre induce

proteínas de choque térmico que aumentan las respuestas linfocitarias.

Proteínas de fase aguda: la mayoría sintetizadas en el hígado.

o PCR (proteína C reactiva): estimulada por IL-6; puede actuar como opsonina y aclarar los

núcleos de células necróticas. Niveles elevados indican riesgo aumentado de IAM encoronariópatas.

o Fibrinógeno: estimulada por IL-6; hace que los eritrocitos se sedimenten más rápidamente

medición de VSG (velocidad de sedimentación globular).

o SAA (prot. sérica amiloide A): estimulada por IL-1 y TNF; puede actuar como opsonina yaclarar los núcleos de células necróticas. Hace que los macrófagos usen la HDL comofuente de energía. Su producción prolongada (IC) produce amiloidosis secundaria.

Leucocitosis: recuento leucocitario de 15mil a 20mil cel/l, pero en las llamadas reacciones

leucemioides puede ser de 40mil a 100mil cel/l. Se libera el contingente de reservaposmitótico de la médula ósea, elevándose así los neutrófilos inmaduros (desviación a la

izquierda). La salida de leucocitos de la médula se da para compensar la pérdida en lasreacciones inflamatorias.

o Neutrofilia: infección bacteriana

o Linfocitosis: infección vírica.

o Eosinofilia: asma bronquial, fiebre del heno, Parasitosis.

Leucopenia: común en fiebre tifoidea, infex por virus, rickettsias y ciertos protozoos; pt

debilitados por cáncer diseminado o TBC rampante. Otras manifestaciones de SSRI: pulso, Pa, sudor, escalosfríos, enfriamiento, anorexia,

somnolencia.

Sepsis: son infecciones bacterianas graves. Hay aumento notable de TNF e IL-1, resultando en

la triada del : shock séptico

o CID (coagulación intravascular diseminada): LPS y TNF inducen la expresión de factor

tisular, inhiben la anticoagulación natural (vía del inhibidor de factor tisular y la trombomodulina) coagulación.

o Hipoglicemia: por lesión y alteración de la fx hepática (gluconeogénesis).o Insuficiencia cardiaca: por producción de NO, tbn se produce pérdida de la presión de

perfusión shock hemodinámico.

(síndrome de distress respiratorio del adulto): producido por el daño del pulmón en laSDRA

SSRI, cuando la lesión endotelial por neutrófilos permite el escape de líquido al espacio aéreo.

Consecuencias de la inflamación defectuosa o excesiva

Inflamación defectuosa Resulta en susceptibilidad aumentada a las infecciones y curación retardada. Esto refleja que

la respuesta inflamatoria es un componente central de la inmunidad innata.

Inflamación excesiva Es la base de las alergias y enfermedades autoinmunitarias, ambas trastornos primarios del

sistema inmunológico. Otras como el cáncer, aterosclerosis, cardiopatía isquémica y Alzheimer,no tienen esta característica.

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