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Indicaciones/Limitaciones del uso de Colistin y Fosfomicina
Dr. Álvaro Rojas G.
Infectólogo
Depto Enfermedades Infecciosas del Adulto
P. Universidad Católica de Chile
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Hoja de ruta presentación
1. Introducción
2. Reviviendo antibióticos antiguosa) Colistin
b) Fosfomicina
3. Resumen/ Conclusiones
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1.- Introducción
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Nuestra relación con las bacterias
American Society for Microbiology, 2004
Variable Bacterias Humanos Factor
N° en la tierra 5 x 1031 6 x 109 1022
Masa (toneladas métricas) 5 x 1016 3 x 105 106
Tiempo generación 30 minutos 30 años 5 x 105
Tiempo en la tierra (años) 3.5 x 109 4 x 106 103
“ Debido a la lucha por la vida, cualquier variación que origine alguna condición ventajosa para un individuo, de cualquier especie, tenderá a la preservación de ese individuo y generalmente dicha condición será heredada” Charles Darwin
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Historia de uso de los ATB
Nature Reviews Microbiology, 2007. 5: 175 - 186
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Mecanismos de resistencia bacteriana
Biochemical Pharmacology, 2017. 133: 43 - 62
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Presión selectiva: crónica de la resistencia
Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2007. Suppl 4: s12- s20
CMAJ, 2009. 180: 408 - 415
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Resistencia bacteriana una realidad global
Current Opinion Microbiology, 2006. 9: 466 - 475
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Poco interés en desarrollar nuevos ATB
Nature, 2011. 472 (32).
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Una realidad preocupante
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PK PD
Alternativas para el presente y el futuro
Clinical Infectious Diseases. 2010, 50: 1081- 1083
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Reviviendo ATB antiguos
• Old ATB: “ ATB desarrollados hace décadas y abandonados por diferentes motivos”
• Gran carga de resistencia ATB
• Necesidades comunitarias• ITU por BLEE
• Bacteriuria asintomática embarazo por BLEE
• Infecciones piel y partes blandas por MRSA
• Necesidades intra-hospitalarias• Infecciones por BLEE
• Infecciones por KPC, elevada mortalidad (30-40% aprox.)
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.
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2.- Colistin
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Colistin: características generales
• Identificado en 1959
• Bactericida
• Disrupción membranas celulares.
• Detergente catiónico.
• Agentes:• Polimixina E ó Colistin
• Polimixina B.
• Amplia distribución mundial Colistin
• Polimixina B sólo en Brasil, USA y Singapur
BioScience Trends, 2017. 11: 370 - 382
• Colistin vs. Polimimixina B difieren sólo en 1Aa en posición 6 anillo peptídico:
• D- leucina
• D- fenilalanina
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Colistin: espectro de acción/ susceptibilidad
Espectro de Acción
• Sólo Gram (-)
• Enterobacterias
• No Fermentadores (ABA, P. aeruginosa)
• SENTRY, 2006- 2009• CIM 90: 0.5 – 1 mg/L
• P. aeruginosa, ABA, K. pneumoniae
• 0.1-1.5% R global
• CLSI• CIM menor/ igual a 2 mg/L es S (P. aeruginosa,
ABA)
• EUCAST• CIM menor/ igual a 2 mg/L es S (ABA
• CIM menor/ igual a 4 mg/L es S (P. aeruginosa)
Int J Antimicrob Agents, 2017. 48: 592 – 597.
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Colistin: mecanismos de resistencia
• Modificaciones post- traduccionales del LPS
• Adiciones de L-Ara4n, fosfoetanolamina(pEtn), Galactosamina
• Disminuyen carga negativa de residuos fosfatos
• Limitan unión de colistin a pared celular
• Dos vías proteínas: TCSs y PmrAB
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 526 - 535.
E. coli
K. pneumoniae
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Colistin: resistencia/ mcr-1
• Trasmisión plasmidial
• Emergencia en China entre 2012 – 2014
• 15% carnes (+) mcr-1
• Descripción en 2015
• Hasta 2016: 19 países en el mundo
• Sud-américa: Venezuela (2015) y Argentina (2016).
Desafíos
• Métodos detección mcr-1 efectivos
• Vigilancia activa
• Restricción uso colistin sólo a humanos
• Tratamiento adecuado
• Precaución contacto y medidas ambientales
Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2017. 36: 415 - 420
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Colistin: presentaciones/ equivalencias
1.000UI CMS = 80 mg CMS = 33 mg CBA
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Polimixinas: clearence
Antimicrob Agents Chemother, 2017. 61: e02319-16.
Clin Micro Rev, 2017. 30: 557 -596.
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Colistin: consideraciones PK/PD
• Plachouras et al.• 36h hasta steady state para CIM 2 mg/L• Dosis: 3 millones UI cada 8h iv • F(x) renal conservada
• Dosis carga
• Garoznik et al.• Dosis (CBA) = Concentración steady state
colistin target x 2.0 x Peso (kg)• Dosis mantención 24h después carga
• Estudios en UCI (Grecia, 2012 y 2015)• N=10, dosis carga usada 6 millones UI
• N=19, dosis carga usada 9 millones UI
• Dosis carga recomendada: 9 millones UI
Int J Antimicrob Agents, 2016. 48: 475 – 484.
• Estudios en UCI (Francia, 2014)• N=73, dosis usada 2 millones UI
• Steady state 3 mg/L a las 3h infusión
• Diferencias: • Peso, marca colistin usado (Colistin/ Norma vs
Colomycin/Sanofi), F(x) renal
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Colistin: recomendaciones dosificación
Dosis(CBA/ día)
Inserto USA Inserto EMA Nation et al (*)
ClCr > 80 ml/min 350 270 340 - 360
ClCr 50 - 79 ml/min 266 270 245 – 300
ClCr 30 – 49 ml/min 175 165 – 225 195 – 220
ClCr 10 - 29 ml/min 70 135 – 165 160 – 175
ClCr < 10ml/min 70 105 130 – 145
* Dosis día CBA = Colistin target steady state (mg/L) x 10 (0.0048 x ClCr x 1.825)
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Colistin: ajuste dosis en RRT
Tipo de RRTDosis
(CBA/ día)
Diálisis intermitente10% suplemento cada hora
diálisis, PD
SLED (diálisis sostenida baja eficiencia)
10% suplemento cada hora SLED (si 10h SLED, usar
c/12h)
CRRT (continua)10% suplemento cada hora CRRT (en 24h 440 mg CBA/
13 millones UI)
* Dosis día CBA = Colistin target steady state (mg/L) x 10 (0.0048 x ClCr x 1.825)
• Asuma ClCr = 0 ml/min
• Dosis:- CBA 130 mg/día- 3.95 millones UI/día
Clin Infect Dis, 2017. 64: 565 – 571.
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Colistin vs. otros ATB: evidencias clínicas
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.
• RCTs:• Colistin vs. Ampicilina/ Sulbactam para NAVM por ABA. Efectividad comparable.
• RCTs en curso:• Colistin vs. Meropenem para NAVM en hospitales con alta prevalencia BGN-MDR.
• Colistin dosis carga vs. sin dosis carga en pacientes críticos.
• Revisión sistemática/ Meta- análisis: (-).
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Colistin mono vs. combo: evidencias clínicas
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.
• RCTs:• Colistin mono vs. Colistin/ Rifampicina para ABA. Sin diferencias mortalidad/ cura clínica. Combo con mayor
erradicación microbiológica.
• Colistin mono vs. Colisitin/ Fosfomicina para ABA R a carbapenémicos. Sin diferencias mortalidad/ cura clínica. Combo con mayor erradicación microbiológica.
• RCTs en curso:• Colistin mono vs. Colisitin/ Meropenem para infecciones por BGN-MDR.
• Revisión sistemática/ Meta- análisis: sin beneficio tto combinado al analizar sólo RCTs.
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Colisitin monoterapia: revisión sistemática
BioScience Trends, 2017. 11: 370 - 382
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Colisitin combo: revisión sistemática
BioScience Trends, 2017. 11: 370 - 382
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Polimixinas: nefrotoxicidad meta-análisis
Antimicrob Agents Chemother, 2017. 61: e02319-16.
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 233 - 238.
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3.- Fosfomicina
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Fosfomicina: características generales
• Reportada inicialmente como fosfonomicina.
• Inhibidor síntesis pared celular.
• Producido por: Streptomyces fradie,viridichromogenes y wedmorensis (MSD,1969).
• Inactiva la N- acetilglucosamin enolpiruviltransferasa citosólica (Mur A).
• Evita inicio formación cadena peptidoglicanoal bloquear síntesis de.• N- acetilmurámico
• N- acetilglucosamina
• Entra a bacterias vía Glicerol-3-fosfato (GlpT)
J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.
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Fosfomicina: espectro de acción
Gram (+)
• S. aureus MS
• S. aureus MR (MIC 1mg/dl)
• S. coagulasa negativo
• E. faecalis
• Enterococo R vancomicina (MIC 32- 64 ug/dl)
• Streptococcus (variable)
J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.
Gram (-)
• E. coli
• K. pneumoniae
• P. mirabilis
• Enterobacterias BLEE (+)
• K. pneumonie KPC (+)
• Enterobacter sp y Citrobacter sp
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa
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Fosfomicina: mecanismos de resistencia
• Fos A y Fos X producidas por Gram (-).
• FosB producida por Gram (+).
• Riesgo Fos A3 en E.coli descrita en Japón y resto Asia.
• Plasmidial
• R a cefalosporinas y a Fosfomicina
• Emergiendo en K. pneumoniae KPC en China (34%), en mismo plasmidio que BLA KPC-2.
• Riesgo Fos B3 en Enterococcus spp.
• Plasmidial
• Se trasmite con Van A
J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.
Mecanismo Proteína Acción
Permeabilidad reducida
GlpT Reducción expresión transportador glcerol-3-fosfato
UhpT Reducción expresión transportador hexosa-fosfato
Modificación target MurA Sobre-expresiónUDP-N-acetilglucosaminol-carboxiviniltransferasa
Inactivación droga FosA Glutation-S-transferasa dependiente de Mn2+
FosB Bacilitiol – S- transferasa dependiente de Mn2+
FosX Epoxido- hidrolasa dependiente de Mn2+
FosC Fosforilación fosfomicina dependiente Mg2+
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Fosfomicina: susceptibilidad
Clin Microb Rev, 2016. 29: 321 – 347.
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Fosfomicina: susceptibilidad, revisión sistemática
• Susceptibilidad contemporánea (2010 – 2015)
• Gram (+) y Gram (-)
• Búsqueda amplia (Pubmed y Scopusdatabases)
• Fosfomycin AND (resistan* OR susceptibil* OR sensitiv* OR activ*)
• 84 artículos seleccionados
• Variabilidad geográfica
• Distintas MIC 50 – MIC 90
Agente gram (+) S a fosfomicina
S. Aureus (9 estudios) 33.2 - 100%
SCN (5 estudios) 77.5 - 100%
Enterococcus spp (9 estudios) 30 – 100%
S. Pneumoniae (2 estudios) 62.5 – 100%
Int J Antimicrob Agents, 2016. 47: 269 - 285
Agente gram (-) S a fosfomicina
E. Coli BLEE (34 estudios) 81 – 100%
K. Pneumoniae BLEE (34 estudios) 15 – 100%
K. Pneumoniae KPC (13 estudios) 39.2 – 100%
P. Aeruginosa (1 estudio) 80.6%
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Fosfomicina: más allá tracto urinario
J Global Antimicrob Resist, 2017. 8: 164 – 168.
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Fosfomicina: PK PD general
• Fosfomicina trometamina vo• Biodisponibilidad 40%
• Fosfomicina disodio iv
• Hidrofílico, baja unión a proteínas
• Eliminación renal
• Peak plasmático 2h post ingesta y en orina hasta 48h post ingesta
• Vd 40 – 136 L
• Alta penetración tisular
J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.
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Fosfomicina: PK PD en paciente crítico
Int J Antimicrob Agents, 2013. 42: 289 – 293.
Estudio Autor n Dosis Vd (L) CL (L/h) Cmax
UCI/ anúricos
Gattringeret al
12 8g iv 33.7 6.4 +/- 7.6 442.8 +/- 124
Sepsis Joukhadaret al
9 8g iv 31.5 7.2 +/- 1.3 357 +/- 28
Ventriculitis Pfausler et al
6 8g iv 30.8 7.4 +/- 2.3 260 +/- 85
NeuroQx Pfeifer et al 39 5g iv 15.4 7.2 253 +/- 108
Sepsis Matzi et al 7 4g iv 31.7 8.8 243.3 +/- 58.5
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Fosfomicina: evidencia clínica vo
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.
• RCTs:• Fosfomicina monodosis vs. Ciprofloxacino 5 días para ITU no complicada mujeres. Efectividad similar.
• Fosfomicina monodosis vs. Amoxicilina/ Acido clavulánico o Cefuroximo para cistitis en mujeres. Efectividad similar.
• Fosfomicina monodosis vs. Amoxicilina/ Acido clavulánico para bacteriuria asintomática en embarazo. Efectividad similar.
• RCTs en curso:• Fosfomicina monodosis vs. NTF 5 días para ITU no complicada mujeres.
• Fosfomicina monodosis vs. CTX 3 días para cistitis en mujeres.
• Fosfomicina monodosis vs. Terapia herbal 7 días para cistitis en mujeres.
• Fosfomicina vs. NTF en pacientes con ITU complicada.
• Revisión sistemática/ Meta- análisis: Sin diferencias éxito clínico, éxito microbiológico, recaída y re-infección
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Fosfomicina: evidencia clínica iv
• RCTs:• Fosfomicina + Colistin vs. Colistin para AB MR. Sin diferencias resultados, salvo mayor erradicación.
• RCTs en curso:• Fosfomicina vs. Meropenem para ITU bacterémica por E. coli BLEE (+).
• Fosfomicina/ Daptomicina vs. Daptomicina para Bacteremia S. aureus MR.
• Fosfomicina vs. Pip/Tazo para ITU complicada/ Pielonefritis.
• Revisión sistemática/ Meta- análisis: Sí, reciente.
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 536 – 541.
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Fosfomicina: meta-análisis iv/ características
Clin Microb Infect, 2017. 23: 363 – 372.
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Fosfomicina: meta-análisis iv/ resultados
Clin Microb Infect, 2017. 23: 363 – 372.
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Fosfomicina: evidencia clínica en agentes MR
• Descripciones de caso o pequeñas series, como parte de terapia asociada
• En Gram (-)• Tto K. pneumoniae KPC en Grecia. Asociado con: colistin, gentamicina o Pip/Tazo.
• Prospectivo en 11 pacientes, dosis 8 -16g/ día iv, buena respuesta clínica 11/13.
• Estudios similares con casuísticas reducidas y retrospectivos, resultados favorables.
• Alternativa oral: 9g c/8h vo (reporte 1 caso).
• En Gram (+)• Estudio preliminar 16 pacientes con bacteremia S. aureus MR persistente.
• 100% HCT (-) a las 72h y 11/16 con cura clínica.
J Infect Chemother, 2016. 22: 273 – 280.
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4.- Resumen/ Conclusiones
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Tratamiento ideal
Cobertura ATB adecuada
Dosis apropiada
Inicio oportuno
Vía administración correcta
Tratamiento Óptimo
Mayor Sobrevida
Clinical Infectious Diseases,2006. 42: 1764 – 1772
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Colistin/ Fosfomicina
Int J Antimicrob Agents, 2017. 49: 542 – 548.
Colistin Fosfomicina
Clase Polimixinas ATB fosfónicos
Año registro 1962 1969
AcciónDisrupción membrana celular por
desplazamiento cationesInhibición síntesis
peptidoglicano
Bactericida Sí Sí
DosisCarga: 5 mg/k iv (máx 300 mg CBA)
Mantención 5 mg/k/d c/8h ivTrometanol: 3g voDisodio: 8 g/día iv
Ajuste por F(x) renal Sí (CMS) Sí
Efectos adversos Nefrotoxicidad, Toxicidad SNC Intolerancia GI
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Conclusiones
1. Revivir ATB antiguos, Colistin y Fosfomicina, es una necesidad
2. Existe evidencia de éxito terapéutico comparable a otros ATB más recientes
3. Gran volumen evidencia estudios observacionales
4. Desarrollo emergente de RCTs para responder preguntas dirigidas
5. Uso cuidados, guiado por microbiología local y acuerdos de práctica clínica
6. Atención respecto emergencia de resistencia: riesgo latente
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Gracias