Implicación de las hormonas tiroideas en el TDAH · Genes diana de T3 en cerebro Hormonas...

Implicación de las hormonas tiroideas en el TDAH

INGEMM - Instituto de Genética Médica y Molecular

Hospital Universitario La Paz. Madrid.

H o s p i t a l U n i v e r s i t a r i o L a P a z M a d r i d

José C. Moreno, M.D., Ph.D.

Symposio Trastornos del Neurodesarrollo en la Infancia

Hospital Ramón y Cajal, Madrid. 24 y 25 de Noviembre 2011

Tesis de la Charla

Cretinismo

Hipotiroidismo cerebral fetal

Trastornos Cognitivos

Déficits Psicomotores

Permanente

Grave

Tesis de la Charla

Cretinismo TDAH TEA




Trastornos del Neurocomportamiento

Permanente

Grave

Tesis de la Charla

Cretinismo TDAH TEA





Permanente

Grave ?

Tesis de la Charla

Cretinismo TDAH TEA





Permanente

Grave Transitorio?

Restringido en el tiempo?

Esquema de la Charla

• Hormonas tiroideas y desarrollo cerebral

Hormonas tiroideas y desarrollo cerebral Genes diana de T3 en cerebro Hormonas tiroideas y embarazo: Hipotiroxinemia materna Deficiencia de yodo

• Hormonas tiroideas en TDAH. Modelos animales Evidencias en humanos

• Reciclaje de yodo y ND: el gen DEHAL1.

blood

circulation

DIT MIT + I-

Fundamentos

Síntesis de las h. tiroideas (T4, T3)

blood

circulation

DIT MIT + I- DIT MIT + I-

Fundamentos

Síntesis de las h. tiroideas (T4, T3)

La hormonogénesis tiroidea

es completamente

dependiente de los aportes

externos de yodo (I-) .

Hipotálamo

Tiroides

Hígado

Hipófisis

TRH

TSH

+

T4

+

T4

T4

T3

T4

T3 Efectos

Tejidos diana de T3:

corazón, grasa,

cerebro, hueso,

músculo...

T3 T4 T3

Eje Hipotálamo-Hipófiso-Tiroideo

Fundamentos

Acciones celulares de las h. tiroideas (T4, T3)

T3

TR

Regulación positiva

Fundamentos

Acciones celulares de las h. tiroideas (T4, T3)

T3

TR

T3

TR X

Regulación positiva Regulación negativa

Ontogenia de TR en cerebro fetal humano

TR y T3 en el cerebro fetal humano

Ensayos de binding de T3 y TR

Bernal & Pekonen, 1984

Regulación génica cerebral por T3

Expresión génica cerebral T3-dependiente postnatal

-

+

T3 en cortex cerebral

Regulación de Reelina por hormona tiroidea

Eutiroidismo Hipotiroidismo

Alvarez-Dolado et al,, 1999

T3 en cerebelo

Cambios morfológicos en el hipotiroidismo neonatal (murino)

Células de Purkinje

Capa granular externa


SNC y eventos T3-dependientes

Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular

T4 y desarrollo cerebral

Cretinismo

Mecanismos compensadores

Expresión de mRNA de Desyodasa tipo 2 (Dio 2) en rata


Deficiencia de yodo

Peeters et al, 2001.

Hormonas tiroideas y embarazo

Paso transplacentario y de BHE fetal

Calvo R et al. J Clin Invest, 1990

Hormonas tiroideas y embarazo


Cerebro embrionario y

fetal es muy dependiente

de la T4 materna.

Calvo R et al. J Clin Invest, 1990

Hipotiroxinemia gestacional

Definición, frecuencia, causas y diagnóstico

(1) Embarazadas con TSH normal (0.4-4 mU/L) pero T4 libre baja, en

comparación con rangos normales (media ± 2 DS) en embarazadas en el

mismo estadio de la gestación (8, 13, 20, 30 semanas) en una serie de 50

mujeres sanas con un aporte adecuado de yodo (150-200 µg/dia).

(2):

Hipotiroxinemia: < percentil 0 del rango.

Hipotiroxinemia “leve”: percentiles 0-10.

Normal: > percentil 20.

33% en una zona con leve deficiencia de yodo.

Causas: deficiencia de yodo

otros (disrupción del eje tiroideo, dishormonogénesis tiroideas…).

Nutrición en yodo

La deficiencia de yodo NO es un problema superado

Defectos de hormonas tiroideas y

trastornos del Neurodesarrollo:

TDAH

TDAH y hormonas tiroideas

Fenotipos y genética del TDAH

Hiperactividad, falta de atención, impulsividad o falta de control.

5% de la población (criterios diagnósticos !).

Subtipos: TDAH / TDA; +/- déficits cognitivos.

Fenotipos

Etiología

Ambientales: def. de yodo, disrupción endocrina por xenobióticos.

Genética: Vía Dopaminérgica: DAT1, DRD4-5, COMT, SNAP25.

Predisposición genética: CNVs: 16p13 dupl.

Genético-ambiental.

Modelos animales de TDAH

T3

TR


Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón

T3

TR

Modelo animal de TDAH


Hiperactividad

Open field test



Déficit de atención



Impulsividad Delay-of-gratification test



Respuesta al metil-fenidato (MPH)

Open field test



Perfil hormonal (transitorio)



Perfil hormonal (transitorio) Metabolismo dopamina

Turnover

incrementado

(alteración transporte

de Dopamina)


T3

TR

Modelo de hiperactividad en ratas


+ Quinpirol


El Receptor de Cannabinoides CB1

+ Quinpirol


El hipotiroidismo reduce la expresión del mRNA de CB1


El hipotiroidismo reduce CB1 mas intensamente con la edad

mRNA

Proteína


El hipotiroidismo tratado con T3 incrementa el CB1

“Modelos” humanos de TDAH

T3

TR

T3

TR

“Modelos” humanos de TDAH

TDAH y Resistencia Generalizada a hormonas tiroideas


T3

TR

Deficiencia de yodo, hipotiroxinemia materna y TDAH


2 regiones A (deficiente en yodo) y B (suficiente) en Italia.

Perfil tiroideo en embarazadas al final 1 trimestre.

n=16 niños de madres en las regiones A ó B.

Inteligencia Wechsler: WISC-III, y screening TDAH (DSM-IV) a

los niños a los 18 meses y a los 8-10 años.

T3

TR

Deficiencia de yodo, hipotiroxinemia materna y TDAH


2 regiones A (deficiente en yodo) y B (suficiente) en Italia.

Perfil tiroideo en embarazadas al final 1 trimestre..

n=16 niños de madres en las regiones A ó B.

Inteligencia Wechsler: WISC-III, y screening TDAH (DSM-IV) a

los niños a los 18 meses y a los 8-10 años.

68.7% de niños en A con TDAH.

Total IQ: 92 en A vs.110 en B.

63% de niños TDAH de madres con Hipotiroxinemia gestacional

T3

TR

blood

circulation

DIT MIT + I-

Enzima DEHAL1

Reciclaje de yodo en tiroides

Iodide recycling

DIT MIT

I - I -

Tyrosine

DEHAL1 y la vía dopaminérgica

L-tyrosine

DOPA

Adrenaline

Noradrenaline

Dopamine

TH

DH

PEMT

DD

Biosíntesis de dopamina

L-tyrosine

DOPA

Adrenaline

Noradrenaline

Dopamine

TH

DH

PEMT

DD

MIT DIT

Biosíntesis de dopamina

DEHAL1 y la vía dopaminérgica

Proyecto FIS:

Defectos reciclaje de yodo, autismo y s. de hiperactividad

DEHAL1 (Defectos parciales)

Hipotiroxinemia materna

(esp. 1er trimestre)

Embarazo

Déficit de atención e

hiperactividad (TDAH) Espectro Autista

Deficiencia (leve) de yodo Inhibición por Xenobióticos

halogenados

0

20

40

60

80

100

120

140

1 2 3 4 5 6

MIT

BPA

TBBPA

PCP

MIT

BPA

TBBPA

PCP

Defectos tiroideos y neurodesarrollo

Rotterdam

Willem Klootwijk

Theo Visser

• Dr. Cristina Azcona Clínica Univ. Navarra

• Dr. M. Oyarzábal • Dr. M. Chueca Hosp. Virgen del Camino

Erasmus MC

Barcelona

Pamplona

• P. Cavarzere • Prof. M. Polak Necker Enfants Malades • Prof. Dr. J. Leger Robert Debre Hospital

Paris

Dr. Marian Albisu

Dr. Laura Audí

Prof. Dr. A. Carrascosa

Hospital Vall d´Hebron

Dr. M. Bonet Alcaina

Hospital del Mar

Dr. Joan Bel

Germans Trias i Pujol

Rotterdam • Dr Erica vd Akker • Prof. Dr. SLP Drop Sophia Children hospital

Australia

Athens

• Dr. Patrica Crok John Hunt hospital, NW

• Dr. Mengreli

Agradecimientos

INGEMM

Milano

• M. Muza, L Persani. G. Weber

INGEMM

Madrid

Ainhoa Iglesias

TEA y hormonas tiroideas

Fenotipos y genética de los TEA

Déficits de interacción social, desarrollo del lenguaje, comportams. e

intereses repetitivos y esterotipias.

Prevalencia: 0.1% (criterios DSM-IV).

Subtipos: +/- déficits cognitivos. Clasificac. por “endofenotipos”.

Fenotipos

Etiología

Ambientales: def. yodo, disrupción endocrina por xenobioticos.

Genética: NGLN3-4, SHANK3, CNTNAP2, MECP2, AHI1.

Predisposición genética: CNVs (16p11.2, 15q13, 17p11).

Genético-ambiental.


Autismo y metabolismo de h. tiroideas

Causas moleculares


Hipotiroxinemia y defectos de socialización


Hipotiroxinemia y defectos de socialización


18 meses Implicaciones:


El Receptor de Cannabinoides CB1

+ Quinpirol

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