Identificación del foco epiléptico en pacientes

con epilepsia refractaria a partir de métodos

de reconstrucción de fuentes y del análisis de

la dinámica de la actividad cerebral

Valentín Fauveau

vj.fauveau960@uniandes.edu.co

Asesor: Mario Valderrama

mvalderr@uniandes.edu.co

Universidad de los Andes

Departamento de Ingeniería Biomédica

Bogotá, Colombia

Mayo 2015

AGRADECIMIENTOS

Al profesor asistente del departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad de los

Andes Mario Andres Valderrama Manrique, por su excelente asesoría y su apoyo en el

direccionamiento del presente proyecto.

A los neurólogos de la Fundación Santa Fe de Bogotá Luis Carlos Mayor y Paula Martinez,

por abrirme las puertas y explicarme todo el funcionamiento en la unidad de Neurología en

cuanto al diagnóstico de focos epilépticos. También por proporcionarme los registros para el

posible desarrollo de este trabajo.

A mi familia y amigos por el incondicional apoyo a lo largo de la elaboración de esta tesis.

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………. 1

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA………………………………………………….. 4

OBJETIVOS……………………………………………………………………………….. 5

PARTE I.

1. MARCO TEÓRICO……………………………………………………………….. 6

1.1. Contexto fisiológico de la señal de Electroencefalografía………………...….. 6

1.1.1. Organización celular del sistema nervioso…………………………….. 6

1.1.2. Registros Electroencefalográficos, una adquisición no invasiva de la

actividad cerebral………………………………………………………. 8

1.1.3. Sistema de adquisición 10 – 20………………………………………… 9

1.1.4. Alteraciones de la actividad cerebral asociada a la epilepsia…………. 11

1.2.Técnicas para la localización de fuentes de la actividad cerebral…………….. 12

1.2.1. Problema directo…………………………………………………........ 12

1.2.2. Problema inverso………………………………………….…………... 13

1.2.3. Métodos para la solución del problema inverso………………………. 14

1.3. Descomposición de señales…………………………………………………... 15

1.3.1. Análisis de componentes independientes (ICA)……………………… 15

1.4. Cartografía cerebral…………………………………………………………... 16

1.4.1. Sistema de coordenadas MNI…………………………………………. 16

1.4.2. Sistema de coordenadas Talairach……………………………………. 17

Parte II.

2. METODOLOGÍA………………………………………………………………… 18

2.1. Sujetos y adquisición de datos…...……………………………….………….. 18

2.2. Procesamiento de las señales de EEG……...……………………………….... 18

2.3. Localización de fuentes asociadas a la actividad epiléptica ......……………... 19

2.3.1. Descomposición de la señal basada en ICA……………………..……. 19

2.3.2. Minimización de la Varianza Residual y selección de componentes

representativas………………………………………………………… 20

2.3.3. Identificación del nombre anatómico de la fuente a través del sistema de

coordenadas Talairach………………………………………………… 21

Parte III.

3. RESULTADOS…………………………………………………………………… 22

3.1.Comparación de los resultados obtenidos con el diagnóstico médico……....... 22

3.2.Rendimiento del software, determinación de su precisión……………………. 23

DISCUSIÓN……………………………………………………………………………… 26

CONCLUSIONES………………………………………………………………………... 27

BIBLIOGRAFÍA…………………………………………….……………………………. 28

ABSTRACT

La electroencefalografía de superficie (EEG) consiste en el registro de la actividad eléctrica

generada por la actividad neuronal a través de electrodos colocados sobre el cuero cabelludo.

Esta técnica permite tanto entender el funcionamiento normal del cerebro como la

fisiopatología de enfermedades relacionadas con la actividad neuronal. Entre las técnicas de

EEG desarrolladas en las últimas décadas se pueden destacar la localización de fuentes de

actividad cerebral cuyo desarrollo ha permitido la ubicación y caracterización de fuentes a

través de la resolución del llamado problema inverso. Actualmente, uno de los principales

campos de investigación consiste en la ubicación de focos epilépticos en pacientes que sufren

de epilepsia a través del estudio de la actividad interictal (periodo entre crisis epilépticas).

La epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada por la presencia de crisis recurrentes.

El tratamiento se basa en el uso de drogas antiepilépticas, no obstante, el 30% de pacientes

no responden a estos medicamentos. Para esta población la única solución posible es el

tratamiento quirúrgico para lo cual es necesario determinar con precisión la zona en el

cerebro relacionada con la enfermedad.

Actualmente en la clínica, los neurólogos de la Fundación Santa Fe de Bogotá (FSFB)

realizan únicamente evaluaciones visuales a partir de registros de EEG superficial para la

ubicación de los focos epilépticos. Con el desarrollo de este proyecto se pretende brindar una

herramienta computacional para el apoyo en el diagnóstico de la localización de fuentes

cerebrales generadoras de la actividad epiléptica.

Utilizando los registros de EEG de pacientes que sufren de epilepsia, se realizó un análisis

de componentes independientes (ICA) para identificar los componentes que mejor explican

la actividad interictal. Finalmente, a partir de las coordenadas Talairach de cada una de las

componentes, se identificó su nombre anatómico y se comparó con el diagnóstico médico

para poder calcular el rendimiento del programa.

1

INTRODUCCIÓN

El cerebro humano es un órgano fundamental de tanta complejidad que hasta el momento no

hemos logrado entender su completo funcionamiento. Sin embargo, enormes avances

científicos nos han permitido avanzar en su estudio, obteniendo resultados asombrosos sobre

el gran potencial de este órgano. El trabajo creciente de las neurociencias ha permitido el

estudio de áreas anatómicas relacionadas con diferentes procesos neurológicos. De esta

manera se ha esclarecido la relación entre el funcionamiento cerebral y nuestro conocimiento

anatómico del órgano. De hecho, el cerebro está formado por millones de neuronas que se

comunican electroquímicamente entre sí, por lo tanto, el estudio de registros de la actividad

eléctrica producida por estas, es una técnica efectiva para el análisis de su funcionamiento.

La electroencefalografía (EEG) consiste justamente en el registro de la actividad eléctrica

generada por la actividad neuronal a través de electrodos colocados sobre el cuero cabelludo.

Esta técnica no invasiva proporciona una gran resolución temporal y espacial sobre los

procesos fisiológicos ocurridos en el cerebro. Por lo tanto, la electroencefalografía es una

técnica que nos permite tanto entender el funcionamiento normal del cerebro como la

fisiopatología de enfermedades relacionadas con la actividad neuronal.

Entre las técnicas de EEG desarrolladas en las últimas décadas, podemos destacar la

localización de fuentes de actividad cerebral cuyo desarrollo ha permitido la ubicación y

caracterización de fuentes a través de la resolución del llamado problema inverso. Este

problema es una técnica que consiste en determinar la configuración interna del cerebro que

podría explicar el potencial eléctrico registrado en el cuero cabelludo y puede ser resuelto a

través de la electroencefalografía.

Para este tipo de estudios también se han utilizado otras técnicas para el análisis del cerebro,

diferentes a la EEG. Por un lado, la Tomografía por Rayos X y la Resonancia Magnética

(MRI: Magnetic Resonance Imaging) han sido otras técnicas para la ubicación de estructuras

internas anormales que puedan explicar alguna neuropatología. Por otro lado, la MEG

(Magneto encefalografía) y la stereoencefalografía (SEEG) son técnicas que permiten al igual

que el EEG identificar regiones involucradas en actividades neuronales específicas. Sin

embargo, estos métodos resultan de muy altos costos y algunos de ellos son invasivos.

2

Teniendo en cuenta la gran variedad de métodos que existen, las ventajas y desventajas de

cada uno, se decidió trabajar con EEG de cuero cabelludo puesto que es una técnica no

invasiva, de bajo costo y con una excelente resolución temporal. Esta técnica registra los

potenciales eléctricos producidos por la sincronización de conjuntos de neuronas

principalmente ubicadas en regiones corticales.

Actualmente, la determinación de fuentes por registros de actividad neuronal se ha dividido

en dos grandes campos de investigación. El primero consiste en la identificación de

poblaciones neuronales involucradas en procesos cognitivos, motores o sensoriales a través

de estudios de potenciales relacionados a eventos (ERP). El segundo campo de investigación

es la ubicación de focos epilépticos en pacientes que sufren de epilepsia a través del estudio

de la actividad interictal (periodo entre crisis epilépticas).

En la presente tesis se presenta un proyecto de investigación asociado a la identificación de

focos epilépticos a través de EEG de cuero cabelludo. El propósito principal de este proyecto

fue determinar las regiones anatómicas relacionadas con los focos epilépticos y proporcionar

una ayuda diagnóstica en cuanto a su ubicación. Esto con el fin de implementar una

herramienta computacional de fácil uso y con un buen rendimiento que pueda ser usada en

la unidad de Neurología de la FSFB.

La identificación de fuentes se basó en el análisis de componentes independientes (ICA), el

cual reconoce temporalmente fuentes a partir de espigas interictales (IIS) halladas

previamente por neurólogos de la FSFB sobre registros de EEG superficial. El método

encuentra la localización equivalente de los dipolos1 que mejor explican los potenciales

registrados y proyecta los resultados en la superficie del cuero cabelludo en forma de

componentes (ver 1.3.1). Teniendo en cuenta que existe un sinnúmero de configuraciones de

fuentes que generan los mismos potenciales eléctricos registrados en el cuero cabelludo, para

encontrar la mejor solución, se debe restringir el espacio de exploración a un número limitado

de fuentes y una forma geométrica específica del volumen conductor2. De esta manera se

encuentra la localización equivalente de dipolos que mejor explica la información registrada.

1 Fuentes de actividad neuronal. 2 Todos los tejidos que componen la cabeza (cerebro, cráneo, líquido cefalorraquídeo, cuero cabelludo,…) se consideran conductores de electricidad, por lo tanto, la cabeza se considera un “volumen conductor”.

3

A partir de los dipolos encontrados, se localizaron los dipolos asociados a la actividad

interictal usando la minimización de la varianza residual y la mínima variación lineal con un

modelo esférico de N capas3. Teniendo en cuenta que cada fuente se puede representar como

un dipolo de corriente, se estimó la ubicación, la orientación y la magnitud de cada uno de

los dipolos, se proyectaron sobre imágenes de resonancia magnética y se determinó el

nombre anatómico de la región donde se encuentran utilizando sus coordenadas en el sistema

de coordenadas Talairach. Para esto se constituyó una base de datos con la ayuda de Brede

Database – Talairach coordinate search. Finalmente, se calculó la menor distancia entre las

coordenadas de los dipolos y cada una de las regiones del cerebro para identificar su

ubicación anatómica. Todos los desarrollos fueron realizados en Matlab y el toolbox

EEGLAB.

La epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada por la presencia de crisis recurrentes

durante la vida de la persona. Esta enfermedad es producida por una descarga neuronal

hipersincrónica en el sistema nervioso central. La incidencia de esta enfermedad se estima

que en promedio es de 8,93 por cada mil personas, aproximadamente 43 millones de personas

en el mundo (World Health Organization, 2005, p.20). El tratamiento médico de la epilepsia

se basa en el uso de drogas antiepilépticas (AED), no obstante, el 30% de los pacientes con

epilepsia no responden a estos medicamentos y son denominados pacientes con epilepsia

refractaria (Kwan y Brodie, 2000; World Health Organization, 2005, p.34). Para esta

población la única solución posible es el tratamiento quirúrgico para lo cual es necesario

determinar con precisión la zona en el cerebro relacionada con la enfermedad. Esta zona se

denomina la zona epileptógena (ZE) que se caracteriza por ser la responsable de los eventos

ictales y está fuertemente relacionada con la zona irritativa (ZI) que suele ser la zona

responsable de la actividad interictal. La clave para el éxito quirúrgico es lograr una correcta

definición de la ZE. Teóricamente la remoción total de esta zona del cerebro es suficiente y

necesaria para que el paciente quede libre de crisis.

3 Tejidos que componen la cabeza.

4

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

El estudio de las neurociencias ha permitido grandes avances en el entendimiento del

funcionamiento del cerebro y sus patologías. En epilepsia, los métodos de reconstrucción de

fuentes a partir de los registros de EEG de cuero cabelludo han representado un enorme

avance científico debido a las propiedades de la EEG. El hecho de que este sea un método

no invasivo, de bajo costo y con una excelente resolución temporal, genera que este proceso

se pueda volver una importante herramienta diagnóstica para los médicos. Los científicos

expertos en el tema trabajan diariamente buscando mejorar su resolución espacial para que

este se convierta en un método diagnóstico completamente confiable, esto sin desvalorar los

excelentes resultados que hoy en día ya se logran (Blenkmann, 2012 ; Padilla J., 2011). Ahora

bien, en la actualidad existen varios softwares que realizan este proceso (EEGLab, LORETA,

Curry 7…), sin embargo, el hecho de que algunos de ellos no sean gratuitos y que todos son

difíciles de usar, no ha incentivado a los médicos a adquirirlos.

5

OBJETIVOS

OBJETIVO PRINCIPAL:

Estudiar e implementar métodos de reconstrucción de fuentes de actividad cerebral a partir

de registros de electroencefalografía (EEG) de superficie con el fin de asistir a la unidad de

Neurología de la Fundación Santa Fe de Bogotá (FSFB) en la identificación del foco

epiléptico en pacientes que sufren de epilepsia refractaria.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

-Determinar la metodología óptima para la localización de fuentes en epilepsia.

-Servir como base para futuros proyectos que busquen mejorar el rendimiento del programa

implementando y ponderando diferentes métodos de reconstrucción de fuentes.

6

PARTE I.

MARCO TEÓRICO

1.1. Contexto fisiológico de la señal de electroencefalografía

1.1.1. Organización celular del sistema nervioso

El cerebro es una estructura organizada de gran complejidad. Se estima que únicamente en

la corteza cerebral que corresponde a la capa externa del cerebro, hay más de diez mil

millones de neuronas (Blenkmann, 2012, p.9). Estas células son unidades activas

interconectadas entre sí por medio de sinapsis químicos o eléctricos. En el cerebro hay

aproximadamente cien millones de millones de sinapsis (Blenkmann, 2012, p.9), formando

redes neuronales que procesan la información. Cuando la información es procesada, esta

genera pequeñas corrientes eléctricas que circulan por el cerebro dando lugar a los

potenciales eléctricos que pueden ser medidos a partir de EEG de cuero cabelludo o EEG

intracraneal (Kandel et al.,2000 ; Nunez, 1981).

Las neuronas son las células del sistema nervioso, estas se encargan de transmitir la

información para el funcionamiento del resto del cuerpo. Existen diferentes tipos de neuronas

dependiendo de la actividad que estas realizan, pero por lo general cada neurona tiene un

soma (cuerpo celular) que es donde se aloja el núcleo, dendritas que son extensiones que

reciben estímulos de otras neuronas y un axón que es la fibra que transmite los estímulos

desde el soma a otras células (Ver Figura 1). Los cuerpos y dendritas de las neuronas se

alojan en la sustancia gris (corteza cerebral), mientras que la parte interior del cerebro

contiene las fibras nerviosas formando la sustancia blanca.

Del mismo modo que otras células del organismo, las neuronas mantienen una diferencia de

potencial entre el interior y el exterior de la célula, este corresponde al potencial de

membrana. Para las neuronas piramidales, su potencial de membrana en reposo es de -70

mV. Cuando una neurona recibe en sus dendritas o su soma, impulsos provenientes de otras

7

neuronas, esta cambia su potencial de membrana produciendo una hiperpolarización o una

despolarización originando de este modo el envío de información de una neurona a otra.

Estos impulsos son potenciales que se denominan potenciales excitatorios postsinápticos

(PEPS) y potenciales inhibitorios postsinápticos (PIPS). Los PEPS aumentan el potencial de

membrana generando una despolarización de la membrana y los PIPS son potenciales que

generan una disminución del potencial de membrana provocando la hiperpolarización de la

membrana. Una misma neurona recibe mensajes de cientos de otras neuronas, estos son tanto

excitatorios como inhibitorios, sin embargo, si el potencial de membrana supera un cierto

umbral en la región del soma, entonces esta neurona dispara un potencial de acción que viaja

a través del axón y libera su mensaje a través de la sinapsis a la neurona postsináptica. La

corriente generada a partir de este fenómeno debe salir de la célula generando los potenciales

eléctricos registrados por los electrodos en el cuero cabelludo. No obstante, es importante

resaltar que desde el momento que se generan las corrientes eléctricas hasta su registro, la

conformación de la cabeza provoca una atenuación de esta señal.

La cabeza humana está conformada por tres capas principales, el cuero cabelludo, el cráneo

y el cerebro. El cráneo es la capa que atenúa de mayor forma los potenciales eléctricos. Por

lo tanto, solo las grandes poblaciones neuronales que actúan sincrónicamente pueden generar

suficiente potencial medible con los electrodos en el cuero cabelludo. Cabe también precisar

que la actividad registrada será representativa principalmente de la actividad generada por

los grupos neuronales ubicados en la corteza cerebral. La corteza cerebral es una fina capa

de 3 a 4 mm de espesor, formada por sustancia gris y plegada formando surcos y

circunvoluciones. Esta contiene principalmente neuronas piramidales que se ubican de forma

paralela entre sí y perpendiculares a la superficie de la corteza (Figura 2). Esto produce que

sus componentes longitudinales se puedan sumar y las transversales se puedan cancelar entre

sí generando de esta manera una corriente iónica perpendicular a la superficie de la corteza

cerebral.

8

Figura 1. Estructura general de una neurona. Recuperado de: http://histologiaub.blogspot.com/p/morfologia.html

Figura 2. Conformación de las neuronas piramidales sobre la corteza cerebral. Recuperado de:http://www.acm.org/conferences/sac/sac2000/Proceed/FinalPapers/BC-07/

1.1.2. Registros Electroencefalográficos, una adquisición no invasiva de la actividad

cerebral

La EEG es una técnica que permite estudiar la actividad eléctrica del cerebro. Sus registros,

correspondientes a los electroencefalogramas, son las mediciones que representan el

comportamiento grupal de neuronas corticales, por lo general neuronas piramidales

interconectadas entre sí.

Muchos trastornos se diagnostican por la inspección visual del EEG provocando que esta sea

una herramienta importante de diagnóstico médico. Los expertos en neurología están

familiarizados con la manifestación de los ritmos cerebrales en las señales de EEG y de esta

9

manera logran identificar las anormalidades. Cuando se presenta una crisis epiléptica, el

registro del electroencefalograma permite establecer el área de inicio del evento. Este foco

puede ser identificado por el médico tras inspección visual, sin embargo, también se han

desarrollado métodos computacionales y matemáticos que permiten identificar fuentes de

actividad neuronal. De esta manera, se están desarrollando múltiples herramientas que

permiten localizar fuentes de actividad neuronal a través de la inspección de la EEG, con el

objetivo que se disminuya la posibilidad de fallas atribuidas a la calidad lector-dependiente

del electroencefalograma.

En términos generales la EEG es una técnica no invasiva de excelente resolución temporal y

de bajo costo que permite detectar la actividad mental, trastornos cerebrales y patologías

cerebrales. Sin embargo, es importante mencionar que su resolución espacial es limitada y la

única manera de mejorar este problema, es incrementando el número de electrodos para su

adquisición.

Asociados a la EEG, existen dos problemas de investigación, el problema directo y el

problema inverso. Por un lado, el problema directo de EEG es el cálculo de la distribución

de potencial eléctrico generado por una fuente conocida de actividad eléctrica del cerebro.

Por otro lado, el problema inverso consiste en estimar parámetros de la fuente de actividad

eléctrica a partir de mediciones de potencial eléctrico en EEG.

1.1.3. Sistema de adquisición 10 – 20

Un sistema de montaje de adquisición de datos en EEG a través de la lectura de la actividad

eléctrica en el cuero cabelludo es el sistema internacional 10-20. El sistema incluye 21

electrodos cuya posición está establecida sobre el cuero cabelludo, dividiendo en 10 y 20%

en sentido anterioposterior, entre los puntos Nasión e Inión, y en sentido transversal, entre

los dos auriculares (Islas,J., 1997). Los electrodos se colocan en hileras, incluyendo los

electrodos de referencia y una conexión a tierra del paciente (Ver Figura 3). Los puntos de

referencia se escogen según el tipo de estudio, sin embargo, se recomienda que sean el Nasión

10

(en la parte superior de la nariz, a la altura de los ojos) y el Inión (en la línea media en la

parte posterior de la cabeza). En todo caso, se debe escoger como referencia electrodos que

se encuentren lejanos de la región que se desea analizar para que haya la menor alteración

posible de las mediciones.

Figura 3. Distribución de los electrodos en sistema de adquisición 10-20 (Vasquez R.R., 2007)

Los registros de EEG pueden tener configuraciones diferentes. La configuración monopolar

es la más sencilla donde se registra la diferencia de potencial de cada electrodo con uno de

referencia. También está la configuración bipolar donde se mide la diferencia de potencial

entre dos electrodos de registro. Finalmente, también hay muchas otras configuraciones que

dependiendo de los estudios, facilitan la lectura del electroencefalograma.

Cuando la señal es detectada con los electrodos, es necesario realizarle un procesamiento

para su posterior lectura. Primero, es necesario amplificar la señal debido a los débiles

potenciales eléctricos registrados. Después, es conveniente aplicar diferentes filtros a esta

señal para eliminar principalmente el ruido generado por dispositivos electrónicos ajenos y

el ruido generado por el corazón.

Por último, es importante resaltar que aparte del sistema internacional 10-20, también existen

otras distribuciones de los electrodos para medir la actividad eléctrica cerebral como por

ejemplo el sistema Queen que se utiliza para medir patrones de los potenciales evocados.

11

1.1.4. Alteraciones de la actividad cerebral asociadas a la epilepsia

La epilepsia es un trastorno neurológico donde imprevisiblemente se presenta la aparición de

descargas eléctricas excesivas a partir de grupos de neuronas. Estas descargas muestran

tendencia a difundirse por el resto del cerebro por el hecho de que este es un volumen

conductor.

Existen dos fenómenos característicos de la epilepsia, el primero corresponde a las crisis

epilépticas. Estas se manifiestan en cualquier momento y lugar produciendo un desorden

bioeléctrico durante el cual innumerables neuronas presentan descargas eléctricas excesivas

que interrumpen las actividades normales del individuo e incluso su estado de conciencia.

Estos eventos también denominados eventos ictales se producen en la denominada zona

epileptógena (ZE). El segundo fenómeno corresponde a los spikes interictales que consisten

en espigas espontáneas detectadas en pacientes que sufren de epilepsia. Como su nombre lo

dice, este fenómeno se produce entre crisis y está fuertemente correlacionado con la zona

irritativa (ZI).

Dentro de la actividad ictal, destacamos dos tipos de crisis epilépticas, la epilepsia

generalizada y la epilepsia localizada. La epilepsia generalizada es aquella que desde el inicio

de la crisis el paciente pierde la conciencia, la anormalidad bioeléctrica es difusa y simétrica,

por lo tanto, hay implicación en ambos hemisferios cerebrales. Es la variedad más dramática

de epilepsia, puede ser no convulsiva pero en este caso se hace aparente bajo la forma de las

ausencias epilépticas, durante las cuales el paciente epiléptico interrumpe bruscamente el

trabajo realizado y se ve totalmente desconectado, con la mirada fija, los párpados medio

cerrados y la cara inexpresiva. La epilepsia localizada (focal o parcial) es aquella en la que

el paciente no pierde la conciencia y la descarga anómala está limitada a un área de la corteza

cerebral, sin embargo, esta tiene la capacidad de desencadenar una crisis epiléptica. Durante

esta crisis el paciente sufre de síntomas motores, sensitivos, psíquicos y vegetativos (Padilla

J.I., 2011, p.7).

12

1.2. Técnicas para la localización de fuentes de la actividad cerebral

1.2.1. Problema directo

El problema directo en EEG consiste en calcular la distribución del potencial eléctrico en el

cuero cabelludo a partir del conocimiento de las fuentes de actividad neuronal, además de la

forma y conductividad de la cabeza. El conocimiento de las fuentes incluye las posiciones,

orientaciones y magnitudes de estas que pueden ser modeladas como dipolos.

En cuanto a los modelos de la cabeza, se varía su forma y conductividad. Existen modelos

de cabeza sencillos, simétricos y esféricos hasta modelos más complejos basados en

anatomías individuales.

En términos matemáticos, el problema directo en un tiempo preciso consiste en calcular el

potencial superficial 𝑚(𝑟, 𝑟𝑑𝑖𝑝, 𝑠𝑖) en un electrodo ubicado sobre el cuero cabelludo en la

posición 𝑟 debido al momento de un dipolo 𝑠 = 𝑠𝑒𝑠(con magnitud 𝑠 y orientación 𝑒𝑠) y

ubicado en la posición 𝑟𝑑𝑖𝑝. Por lo tanto, para múltiples fuentes, el potencial en los electrodos

es:

𝑉(𝑟) =∑𝑚(𝑟, 𝑟𝑑𝑖𝑝, 𝑠𝑖) =∑𝑚(𝑟, 𝑟𝑑𝑖𝑝, 𝑒𝑠𝑖)𝑠𝑖𝑖𝑖

(Padilla J.I., 2007, p.11)

Figura 4. Problema directo (Scherg M , Berg P y Hoechsteter K., 2010)

13

1.2.2. Problema inverso

El problema inverso en EEG consiste en estimar la localización y las magnitudes de las

fuentes de actividad neuronal dado los potenciales eléctricos medidos en el cuero cabelludo,

teniendo en cuenta las posiciones de los registros y las propiedades geométricas y

conductivas de las diferentes regiones en la cabeza.

La resolución de este problema es muy utilizada para la ubicación de las fuentes de actividad

neuronal tanto en actividad normal como patológica. Sin embargo, este es un problema donde

existen infinitas configuraciones de fuentes que podrían generar los mismos mapas de

potencial en el cuero cabelludo. Por lo tanto, este problema no tiene una única solución. La

única manera de minimizar la variación es aumentando el número de canales de registro.

Matemáticamente, el problema inverso consiste en encontrar la matriz de magnitudes de los

dipolos 𝑆 teniendo en cuenta las posiciones de los electrodos, las mediciones del potencial

eléctrico registrado en el cuero cabelludo 𝑉 y usando una matriz de ganancia 𝑀 calculada en

el problema directo. De esta forma obtenemos la siguiente ecuación:

𝑉 = 𝑀𝑆 + 𝜀

(Padilla J.I., 2007, p.13).

Donde 𝜀 es una matriz de perturbación (ruido).

Figura 5. Problema inverso(Scherg M , Berg P y Hoechsteter K., 2010)

14

Sin embargo, el problema inverso en EEG es un problema mal condicionado puesto que para

todos los voltajes de salida hay infinitas soluciones dado que el número de dipolos siempre

será superior al número de electrodos. Adicionalmente, este problema es también sumamente

inestable debido a que es muy sensible a pequeños cambios en el registro de los datos.

1.2.3. Métodos para la solución del problema inverso

Existen dos métodos principales para resolver el problema inverso, los métodos de

optimización no paramétricos y los métodos paramétricos. La gran diferencia entre las dos

categorías es que para los métodos no paramétricos se estima previamente numerosas fuentes

de dipolos con ubicaciones fijas, mientras que para los métodos paramétricos la ubicación y

orientación de los dipolos es completamente desconocida. Dentro de los métodos

paramétricos más conocidos y usados están el BESA (Brain Electric Source Analysis), el

MUSIC (Multiple Signal Classification) y el DIPFIT (Dipole Fitting). En cuanto a los

métodos no paramétricos más conocidos están el MNE (Minimum Norm Estimates) y el

LORETA (Low Resolution Electrical Tomography).

Los métodos paramétricos estiman las fuentes de actividad cerebral basados en un número

restringido de fuentes. En estos métodos se ajustan dipolos dentro de la región cerebral que

mejor explican la actividad eléctrica registrada en EEG en un instante de tiempo específico

o sobre un intervalo de tiempo. Como dijimos anteriormente, estos modelos paramétricos

contienen un número fijo de dipolos donde cada uno de estos dipolos tiene parámetros de

posición, orientación y fuerza. La orientación y la fuerza del dipolo especifican su momento

el cual se puede determinar al utilizar el principio de superposición de los potenciales

eléctricos usando una estimación lineal (C. Michel, Pascual-Marqui, 1994). En cuanto a la

posición del dipolo, esta se puede determinar de manera no lineal con el potencial superficial

a través del modelo del volumen conductor y usando algoritmos de optimización. El dipolo

se ubica entonces en una posición probable y para cada ubicación se calcula el error entre el

potencial observado y el potencial del modelo. Este error corresponde a la varianza residual

15

de cada dipolo, por lo tanto, entre menor sea este error entonces el dipolo explicará de mejor

manera la actividad observada.

Los métodos no paramétricos consisten en ubicar un gran número de dipolos a través del

volumen total del cerebro. La posición de cada dipolo es fija y sólo se debe estimar la

orientación y la magnitud de cada uno de estos dipolos. Sin embargo, un problema es que

existe un número infinito de configuraciones de fuentes que tienen la misma distribución de

potencial que la distribución medida. Por ende, para obtener un espacio de solución

restringido, se debe imponer restricciones en la solución. Por ejemplo, se han propuesto

restricciones anatómicas como únicamente localizar fuentes en la superficie cortical con un

momento perpendicular a la superficie debido al conocimiento anatómico del cerebro.

1.3.Descomposición de señales

1.3.1. Análisis de componentes independientes (ICA)

El Análisis de Componentes Independientes es un método computacional que sirve para

descomponer una señal en componentes que aditivamente la conforman. Cada componente

corresponde a la identificación de una fuente que actúa independientemente. La Figura 6

explica de qué manera actúa este método dando como ejemplo el registro en dos micrófonos

diferentes el ruido generado por dos personas distintas. En este ejemplo, el ruido registrado

en cada micrófono será el ruido generado por la mezcla de las voces de las dos personas. Lo

que hace ICA es separar la voz de cada persona (componente) e identificar su ubicación. Esta

situación es muy similar al problema que afrontamos en EEG, sólo que en EEG son los

electrodos de cuero cabelludo los que registran la señal de EEG compuesta por la mezcla de

múltiples fuentes de actividad neuronal. De esta manera ICA revela información interesante

sobre la actividad cerebral.

16

Figura 6. Representación del método computacional ICA (Stone,J,2002)

La limitación principal de este método computacional está relacionada con el número de

fuentes puesto que será por máximo el mismo número total de electrodos de registro.

1.4.Cartografía cerebral

La cartografía cerebral es una técnica utilizada para integrar la información estructural y

funcional del cerebro. Para poder analizar y comunicar información cerebral, se han

desarrollado atlas cerebrales que describen cada una de las partes del cerebro. Los dos

sistemas más reconocidos en cuanto a la cartografía cerebral son el sistema de coordenadas

MNI y el sistema de coordenadas Talairach.

1.4.1. Sistema de coordenadas MNI

El sistema de coordenadas MNI es un sistema de coordenadas definido por el Instituto

Neurológico de Montreal de donde viene su nombre. El sistema MNI define un cerebro

estándar utilizando una gran cantidad de MRI de personas normales con el fin de determinar

el cerebro que mejor representa a la población. El MNI305 fue el primer modelo creado a

partir del promedio de 305 cerebros normales. El modelo actual es el ICBM152 el cual

promedia 152 cerebros normales y los resultados se adaptaron a través de transformadas

lineales al modelo MNI305.

17

1.4.2. Sistema de coordenadas Talairach

El sistema estereotáxico de Talairach es un atlas cerebral que se ha convertido en un estándar

internacional para estudios del cerebro basados en MRI. El mapeo cerebral de este sistema

está constituido por tres planos ortogonales cuyo origen se encuentra en la comisura anterior.

El eje X va de oído a oído, el eje Y va de la frente al lóbulo occipital del cerebro y finalmente

el eje Z va de la parte superior del cráneo a la parte inferior (ver Figura 7).

Figura 7.Orientación ejes, sistema de coordenadas Talairach (Rorden, 2002)

La unidad de este sistema son los milímetros abarcando un total de 170 mm en el eje X, 210

mm en el eje Y y 200 mm en el eje Z (Vasques R.R., 2007, p.33). Cada localización almacena

un marcador correspondiente a una región anatómica del cerebro y por lo tanto, de esta

manera se logra obtener los nombres de las estructuras cerebrales correspondientes a las

coordenadas Talairach dadas por parámetro. Los mapas de probabilidad estructural fueron

generados usando un modelo cerebral de sujetos normales a través de MRI, identificando

cada voxel con una región anatómica y diferenciando hemisferios, lóbulos, circunvoluciones

y núcleo. Actualmente hay nueve mapas de probabilidad estructural dentro de la base de

datos de este sistema: Caudado, Putamen, Tálamo, Ínsula, Lóbulo Frontal, Lóbulo Temporal,

Lóbulo Parietal, Lóbulo Occipital y Cerebelo (Brede Database-Talairach coordinates).

Un problema asociado al sistema Talairach es que podría fallar en establecer equivalencias

estructurales entre dos individuos distintos puesto que la anatomía varía entre individuos. De

hecho, el sistema fue creado principalmente para resolver problemas de mapeo y localización

de estructuras cerebrales profundas donde la variabilidad individual es relativamente baja.

18

Parte II.

METODOLOGÍA

2.1. Sujetos y adquisición de datos

El presente trabajo se realizó con la ayuda de la unidad de Neurología de la Fundación Santa

Fe de Bogotá.

Las señales de EEG analizadas corresponden a verdaderos registros de pacientes epilépticos

proporcionados por los neurólogos de la FSFB con el propósito del desarrollo de esta tesis.

La adquisición de estos datos fueron efectuados en EEG de cuero cabelludo utilizando el

montaje del sistema internacional 10-20.

En total fueron proporcionados nueve electroencefalogramas de diferentes pacientes junto a

su diagnóstico médico. También para cada señal, los médicos identificaron varios spikes

interictales los cuales fueron el centro de análisis del software. En total se analizaron 43

spikes interictales.

2.2. Procesamiento de las señales de EEG

El procesamiento de cada señal fue realizado en Matlab junto al toolbox EEGLAB.

Cada señal fue importada a Matlab y teniendo en cuenta la frecuencia de muestreo y su

duración, se graficó para cada uno de los electrodos el potencial eléctrico en función del

tiempo. Posteriormente, teniendo en cuenta los eventos del registro, se identificó los tiempos

en los cuales los médicos detectaron los spikes interictales. De esta manera, se extrajo de la

señal únicamente segmentos en intervalos de un segundo que contienen los spikes (ver

Figura 8).

19

Figura 8. Segmentación del spike interictal dentro de la señal de EEG

2.3. Localización de fuentes asociadas a la actividad epiléptica

Los segmentos extraídos fueron procesados por el método paramétrico de resolución del

problema inverso DIPFIT el cual está incluido en EEGLAB.

2.3.1. Descomposición de la señal basada en ICA

El método DIPFIT se basa principalmente en el análisis de componentes independientes

(ICA) el cual como vimos anteriormente permite descomponer una señal en sus componentes

principales que la componen (ver Figura 9).

Figura 9. Representación de 12 componentes de la señal. Recuperada de: http://sccn.ucsd.edu/wiki/EEGLAB_Wiki

20

A partir de los componentes identificados por ICA, DIPFIT encuentra la localización

equivalente de los dipolos que mejor explican cada uno de los componentes, asociando a

cada componente un dipolo (ver Figura 10, paso D).

Figura 10. Asociación de dipolos que mejor explican las componentes obtenidas por ICA (Zhukov, L. et al. 1999)

2.3.2. Minimización de la Varianza Residual y selección de componentes

representativas

A partir de los dipolos encontrados, se localizan los dipolos asociados a la actividad interictal

minimizando la varianza residual con un modelo esférico de 4 capas (piel, cráneo, líquido

cefalorraquídeo y cerebro).

Figura 11. Minimización de la Varianza Residual

21

2.3.3. Identificación del nombre anatómico de la fuente a través del sistema de

coordenadas Talairach

Finalmente, se procedió a encontrar el nombre anatómico de las regiones correspondientes a

la ubicación de los dipolos. Para esto se obtuvo las coordenadas Talairach de cada uno de los

dipolos y se calculó la mínima distancia espacial utilizando una base de datos de las

estructuras cerebrales creada a partir del Brede Database – Talairach coordinate search. Esta

base de datos contiene una gran cantidad de coordenadas Talairach junto al nombre

anatómico de la región correspondiente.

Figura 12. Asociación del nombre anatómico para cada dipolo.

22

Parte III.

RESULTADOS

3.1. Comparación de los resultados obtenidos con el diagnóstico médico

Para poder analizar los resultados obtenidos, se construyó una tabla la cual incluye la

ubicación anatómica de cada foco epiléptico identificado para cada spike, la ubicación

anatómica de los clusters identificados al analizar simultáneamente los spikes de un mismo

paciente (ver Figura 13) y el diagnóstico médico.

Figura 13.Cluster encontrado al mantener los dipolos identificados para todos los spikes de un mismo paciente

Los resultados obtenidos se observan a continuación.

23

3.2. Rendimiento del software, determinación de su precisión

Para determinar el rendimiento del programa se calculó la precisión para todos los spikes

como también para los clusters utilizando como verdad terreno el diagnóstico médico.

Adicionalmente, se realizaron curvas ROC para estos dos análisis.

Se consideró que los resultados son correctos si el lugar identificado por el programa

correspondía al mismo lóbulo en el mismo hemisferio identificado por el médico.

Adicionalmente, también se consideró correcto el resultado si el foco epiléptico se encontró

en cualquiera de los giros vecinales al lóbulo identificado por el neurólogo. De esta manera

se estimó el rendimiento del programa a través del cálculo de su precisión y de las curvas

ROC.

Paciente Spike Resultado obtenido con el programa para cada spike Resultado obtenido con el programa en promedio para todos los spikes Diagnóstico médico

1 Giro Frontal Inferior Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho

2 Giro Temporal Superior Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho

3 Giro Frontal Superior Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho

4 Giro Supramarginal Derecho y Giro Frontal Superior Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho

5 Lóbulo Paracentral Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho

6 Surco Intraparietal Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho

7 Giro Frontal Superior Izquierdo Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho

1 Giro Temporal Inferior Derecho Descargas centro temporales derechas

2 Lóbulo Frontal Izquierdo Descargas centro temporales derechas

3 Giro Temporal Superior Izquierdo Descargas centro temporales izquierdas

1 Giro Frontal Inferior Izquierdo Descargas temporales izquierdas

2 Insula Izquierda Descargas temporales izquierdas

3 Insula Izquierda Descargas temporales izquierdas

4 Giro Frontal Superior Derecho Descargas temporales izquierdas

5 Giro Temporal Superior Izquierdo Descargas temporales izquierdas

6 Giro Temporal Superior Izquierdo Descargas temporales izquierdas

1 Giro Temporal Superior Izquierdo Lóbulo parietal izquierdo

2 Giro Medial Occipital Izquierdo Lóbulo parietal izquierdo

1 Precuneus Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo

2 Giro Medial Occipital Izquierdo y Giro Cingular Posterior Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo

3 Giro Medial Occipital Izquierdo y Precuneus Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo

4 Giro Medial Occipital Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo

5 Giro Medial Occipital Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo

6 Lóbulo Occipital Izquierdo y Giro Cingular Posterior Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo

1 Giro Superior Occipital Derecho Lóbulo temporal postoccipital izquierdo

2 Precuneus Derecho Lóbulo temporal postoccipital izquierdo

3 Precuneus Derecho Lóbulo temporal postoccipital izquierdo

1 Tálamo Derecho Lóbulo temporal, descargas mediales y posteriores derecha

2 Precuneus Izquierdo Lóbulo temporal, descargas mediales y posteriores derecha

3 Giro Temporal Superior Derecho Lóbulo temporal, descargas mediales y posteriores derecha

4 Putamen Derecho Lóbulo temporal, descargas mediales y posteriores derecha

5 Giro Supramarginal Derecho Lóbulo temporal, descargas mediales y posteriores derecha

1 Giro Supramarginal Izquierdo Descargas frontales inferiores izquierda

2 Giro Superior Temporal Izquierdo Descargas frontales inferiores izquierda

3 Giro Medial Frontal Izquierdo y Giro Superior Temporal Izquierdo Descargas frontales inferiores izquierda

4 Lóbulo Frontal Izquierdo Descargas frontales inferiores izquierda

5 Giro Postcentral Izquierdo Descargas frontales inferiores izquierda

1 Giro Superior Temporal Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas

2 Giro Medial Occipital Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas

3 Giro Medial Occipital Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas

4 Giro Medial Occipital Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas

5 Giro Medial Occipital Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas

6 Giro Medial Occipital Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas

8 Giro Inferior Frontal Izquierdo

9 Giro Medial Occipital Izquierdo

4 Precuneus Izquierdo

5 Precuneus Izquierdo

6 Precuneus Derecho

7 Giro Supramarginal Derecho

1 Giro Postcentral Parietal Derecho

2 Giro Temporal Inferior Derecho

3 Giro Supramarginal Izquierdo

Figura 14.Tabla de resultados

24

Precisión para todos los spikes: 𝑉𝑃

𝑉𝑃+𝐹𝑃=

29

43= 0.6744

Precisión para el promedio de spikes: 𝑉𝑃

𝑉𝑃+𝐹𝑃=

7

9= 0.7778

Figura 15. Curva ROC para todos los spikes

Figura 16. Curva ROC para los clusters

25

Comentarios de los resultados:

Se realizaron dos estudios de rendimiento, el primero evaluando todos los spikes y el segundo

evaluando los clusters de spikes identificados para cada paciente. Los resultados obtenidos

fueron comparados con el diagnóstico médico el cual se tomó como verdad terreno, esto con

el fin de evaluar la efectividad de nuestro método propuesto. Los métodos utilizados para la

determinación del rendimiento fueron, por un lado, el cálculo de la precisión y por otro lado,

las curvas ROC.

Al comparar los dos estudios, determinamos que el análisis a través de los clusters de spikes

nos proporcionó una mejor precisión (77.7%) que al analizar todos los spikes (67.4%), esta

misma conclusión la podemos obtener al observar las curvas ROC. Esto comprueba que para

el software, el análisis simultáneo de varios spikes de un mismo paciente permite establecer

de manera más efectiva los focos epilépticos que a través de un análisis individual de spikes.

26

DISCUSIÓN

El propósito de la presente tesis fue desarrollar un programa computacional que permita

identificar los focos epilépticos en pacientes que sufren de epilepsia a través de las lecturas

de EEG y un análisis de reconstrucción de fuentes. Este propósito se logró analizando spikes

interictales y procesándolos por medio de un método de localización de fuentes paramétrico

llamado DIPFIT que se basa en el análisis de componentes independientes (ICA). A partir de

los resultados obtenidos se realizó un software de fácil uso y posteriormente se calculó su

rendimiento.

Con este proyecto se logró determinar con una precisión del 67.4% analizando todos los

spikes y una precisión del 77.7% analizando varios spikes simultáneamente, el foco

epiléptico en personas que sufren de epilepsia.

Los resultados obtenidos son satisfactorios, no obstante, el método propuesto podría ser

mejorado de diferentes maneras. Primero, implementando un modelo de cabeza no esférico,

más ajustado a la forma de la cabeza de cada paciente. Segundo, verificando y precisando

rigurosamente las coordenadas anatómicas de la base de datos realizada sobre las regiones

del cerebro. Tercero, implementando y ponderando otros métodos para solucionar el

problema inverso de tal manera que se logre obtener una mayor confiabilidad. Cuarto,

verificando que el segmento tomado por el programa realmente incluye el spike identificado

por el médico.

27

CONCLUSIONES

Como se dijo anteriormente, los resultados obtenidos en el análisis del rendimiento del

programa son satisfactorios permitiéndonos deducir que el programa diseñado es una

confiable fuente diagnóstica para la ubicación del foco epiléptico.

De esta manera, podemos concluir que se lograron todos los objetivos definidos al inicio del

proyecto y se espera que el resultado sirva para los siguientes propósitos: proporcionar una

ayuda diagnóstica al neurólogo en cuanto a la ubicación de focos epilépticos en pacientes

que sufren de epilepsia, indicar a los médicos no especializados sobre la ubicación de focos

epilépticos en pacientes que sufren de epilepsia y asistir a los neurólogos en cuanto al lugar

donde deberían implantar los electrodos invasivos para pacientes que sufren una epilepsia

refractaria.

El próximo paso a realizar será la implementación del software en la unidad de Neurología

de la FSFB y se espera que de acuerdo a los resultados positivos obtenidos, este programa

represente una herramienta útil en la cooperación para el diagnóstico médico.

28

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