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AMIS PAÍSAMIS PAÍS

• ICTERICIA NEONATALICTERICIA NEONATAL• 31.1.11.31.1.11.

HOJA DE RUTA1. DEFINICIONES2. EPIDEMIOLOGIA3. FACTORES DE RIESGO4. METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA5. TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA6. ICTERICIA FISIOLOGICA7. ICTERICIA PATOLOGICA8. ENFERMEDAD HEMOLITICA DEL RN9. ENFOQUE DIAGNOSTICO10. TRATAMIENTO11. FOTOTERAPIA 12. EXANGUNOTRANSFUSIÓN13. FÁRMACOS14. CRITERIOS DE INGRESO POR SERVICIO

DEFINICIONES

• ICTERICIA: signo clínico definido como la presencia de color amarillo de piel y mucosas (>5 mg%)

• HIPERBILIRRUBINEMIA: expresión de un valor de laboratorio (>2 mg%)

Criterios de Hiperbilirrubinemia por Criterios de Hiperbilirrubinemia por LaboratorioLaboratorio

• Más de 4 mg. al nacimiento.• Más de 6 mg. las primeras 12 horas de vida.• Más de 10 mg. las primeras 24 horas de vida• Más de 13 mg. primeras 48 horas de vida.• Más de 15 mg. En cualquier momento

DEFINICIÓNDEFINICIÓN

Hiperbilirrubinemia:• No conjugada: es la elevación de la bilirrubina sérica no conjugada a niveles superiores a 1,3 – 1,5 mg/dl.

• Conjugada: es la elevación de la bilirrubina sérica mayor de 1,5 mg/dl y más del 10 % de la concentración sérica total.

EPIDEMIOLOGÍA

• Ictericia: alteración clínica mas frecuente en el periodo neonatal

• 60% RNT, Todos los r.n. B r > 2mg/dl en la 1ª semana, 25-50 % supera los 7 mg/dl

• 80% RN PT• Resuelve en 7-10 días• CAUSAS MAS FRECUENTES:– Ictericia fisiológica– Ictericia por leche materna– < 10 % ictericia patológica

FACTORES DE RIESGO

Incompatibilidad ABO o Rh Lactancia materna oxitocina Raza amarilla o

indoamericana DBT gestacional

Cefalohematoma, caput, forceps Vitamina K, eritromicina TORCH Bajo peso, prematuro Sexo masculino Policitemia Antecedente de hermano con

hiperbilirrubinemia Retardo en la eliminación de

meconio Sindrome de Down

MATERNOS NEONATALES

Factores de Riesgo de hiperbilirrubinemia

• Prematurez: < 1.000 grs.

• Asfixia con Apgar </= 3, 5’; o Hipoxia superior a una hora con PaO2 < 40 mmHg.

• Acidosis con pH < 7,10 > 1 hora.

• Hipotermia :Temperatura rectal <35ºC.

• Hipoalbuminemia: < 2,5 gr.%.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

HemólisisGR

HTO 60%

Eritropoyesis IneficazHemoproteínasHem Libre

Hemoglobina

75% 25%

HEMEHemeoxigenasa

Biliverdina CO2BiliverdinaReductasa

Bilirrubina NOConjugada

+Albúmina

CarboxihemoglobinaOxigeno

Oxihemoglobina

CO Exhalado

Metabolismo Metabolismo de la de la

BilirrubinaBilirrubina

DETOXIFICACIÓN DE LA BILIRRUBINA

Bilirrubina Mono y digucorónido de bilirrubina

ELIMINACIÓN DE LA BILIRRUBINA

Bilirrubina conjugada

La mayor parte se eliminapor vía biliar

→ Intestino→ Pigmentos fecales

Una escasa cantidad de los conjugados se elimina por vía renal

ELIMINACIÓN DE LA BILIRRUBINA

Circulo enterohepático

Desconjugación en intestino Por la b-glucoronidasa

ReabsorciónB-glucoronidasa

TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA

• Bilirrubina. Sustancia lipofílica, insoluble en agua. Necesita ser vehiculizada por la Albúmina.

• Descopla la fosforilación oxidativa en las mitocondrias cerebrales.

NEUROTOXICIDAD

“KERNICTERUS”

EFECTOS TÓXICOS DE LA BILIRRUBINA

Inhibe enzimas mitocondriales, interfiriendo síntesis de DNA. Induce la Ruptura del DNA. Inhibe la síntesis proteica y la fosforilación. Tiene afinidad por fosfolípidos de membrana. Inhibe el transporte de tirosina de importancia en la transmisión sináptica. Inhibe el intercambio iónico y el transporte de agua renal, edema -encefalopatía

por bilirrubina. Bilirrubina ingresa al cerebro cuando: - Aumenta su concentración plasmática

- Se encuentra libre en el plasma- Se encuentra no conjugada - Existe daño de la barrera hematoencefálica

- En presencia de acidosis Respiratoria La Encefalopatía por Bilirrubina Aguda o crónica /manifestación clínica

del efecto neurotóxico y su traducción anatomopatológica es el Kernicterus

KERNICTERUS

Coloración amarilla de los ganglios basales producida por impregnación con bilirrubina.La complicación más grave de la HIPERBILIRRUBNEMIA . Es relativamente infrecuente, su incidencia aumentó con las nuevas políticas sanitarias de alta prematura,

 

Manifestaciones clínica del Kernicterus.

Asintomático en prematuros pequeños. 

EstadiosEstadios:  Primera fase: caracterizada por inicio con

vómitos, letargia, hipotonía, rechazo al alimento, succión débil y llanto agudo.

 Segunda fase: se caracteriza por irritabilidad, hipertonía y opistótonos.

 Tercera fase: observada en sobrevivientes de las dos anteriores y caracterizada por la triada de hipertonía, atetosis u otros movimientos extrapiramidales y retardo psicomotor.

Secuelas: frecuentes , sordera, trastornos motores y problemas de conducta.

Ictericia fisiológicaIctericia fisiológica• > 24 horas24 horas de vida - resuelve antes de los diez días.

• Cifras máximas de bilirrubina inferiores a: – 13 mg/dl en RN a término alimentados con leche de fórmula.– 17 mg/dl en RN a término alimentados con leche materna.– 15 mg/dl en RN pretérmino alimentados con leche de fórmula.

• Ictericia exclusivamente a expensas de bilirrubina indirecta (B. directa <1.5 mg/dl).

• El incremento diario de bilirrubina no debe ser superior a 5 mg/dl.

• Duración inferior a: – Una semana en RN a término.– Dos semana en RN pretérmino.

Etiología – Etiología – Ictericia FisiológicaIctericia Fisiológica

• Vida media del eritrocito corta (60 a 90 días). 1 gr. De Hb = 35 mg. de Bb.

• Inmadurez hepática (deficiencia de Glucoronil transferasa y de las proteínas Y y Z).

• Presencia de B-Glucoronidasa.

• Aumento de la circulación entero-hepática.

ICETRICIA PATOLOGICA

• Ictericia antes de las primeras 24 horas de Vida

• Aumento de Bilirrubina plasmática > 0.5 mg/dl/hra o 5mg día

• Signos de enfermedad subyacente (Vómitos, letargia, baja de peso excesiva, apnea, alteración de la termoregulación, succión débil)

• Signos de hemólisis activa

• Ictericia que persiste después de la primera semana de Vida RNAT – 21 días RNPT

Etiología – Ictericia Patológica

• Enfermedad Hemolítica: Incompatibilidad sanguínea anomalías en morfología del eritrocito (esferocitosis familiar), déficit de G-6-PD, infecciones severas.

• Hematomas y hemorragias: Cefalohematomas (su reabsorción aumenta la oferta de Bb.).

• Incremento en la Reabsorción Intestinal: Retraso en Nutrición enteral, obstrucción intestinal.

• Policitemia: Mayor volumen globular

1. AUMENTO PATOLÓGICO DE LA OFERTA DE BILIRRUBINA

Etiología – Ictericia Patológica

• Defectos Enzimáticos congénitos: Def. de G-6-PD (Sind. De Crigler-Najar). I. Total, II parcial. S. Gilbert

• Ictericia acolúrica familiar transitoria Sind, de Lucey Driscoll)

• EIM: Tirosinemia, galactosemia• Endocrinas: hipotiroidismo,

hipopituitarismo

2. DISMINUCIÓN PATOLÓGICA EN LA ELIMINACIÓN

TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA CONJUGACIÓN

Ictericia por Leche Materna

• Niveles de beta-glucoronidasa en leche materna,

• Mayor concentración de la enzima en el intestino de los neonatos.

> reabsorción de bilirrubina no conjugada a través de la circulación enterohepática, 3 y 6 veces >ictericia

ICTERICIA-LECHE MATERNA

Ictericia “asociada” a la lactancia materna PRECOZ: Aparece en los primeros 3-4 días de vida Causa: menor ingesta que provoca el incremento en la circulación

enterohepática Ictericia por lactancia materna (Newman-Gross)

TARDÍA: A partir de los 4 días, sigue aumentando y llega a un máximo a las 2 semanas. Puede persistir hasta las 12 semanas

Aunque se continúe con la lactancia, comienza a disminuir en la 3er sem

Causa: Factores presentes en la leche que alteran el metabolismo de la bilirrubina

ICTERICIA POR LECHE MATERNA

• Inicio: 4to - 7mo día• Pico: a los 15 días • Aunque se continúe con la lactancia,

comienza a disminuir en la 3er sem• Desaparece: 8va - 12ma sem

CAUSAS DE ICTERICIA

3. Alteraciones en la excreción biliar- Alteraciones funcionales a nivel biliar= Hepatitis neonatal= Enfermedades metabólicas: Déficit de 1 antitripsina= Colestasis intrahepática familiar progresiva

- Alteraciones morfológicas del árbol biliar = Escasez conductos biliares intrahepáticosSindrómica: Síndrome de AlgilleNo sindrómica

ALTERACION EN LA ELIMINACIÓN DE BILIRRUBINA CONJUGADA

Síndrome de Dubin JohnsonSíndrome de RotorHepatitis neonatalDéficit de alfa 1 antitripsinaColestasis intrahepática familiar

Escasez conductos biliares intrahepáticos

AVBEH

CLÍNICA DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA

Coluria Acolia Hepatoesplenomegalia Aumento de enzimas

de citolisis Aumento de enzimas

de colestasis

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RN

• Destrucción de GR que se produce en el feto y/o en el Recién Nacido, debido al paso transplacentario de anticuerpos de madres aloinmunizadas por incompatibilidad de Grupo sanguíneo ABO (Clásico) o Rh (Rhesus)

• Hemólisis por subgrupo: anti KELL, Duffi,Kid,MNSs.

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA R.N.

Coombs indirecto(madre)

Coombs directo(r.n.)

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA R.N.

Patogenia

Exposición materna Transfusión de sangre incompatible Transfusión fetomaterna Amniocentesis Aborto Teoría de la “abuela”

Producción de Anticuerpos IgG IgM

Paso de Anticuerpos por la placenta

TEORÍA DE LA ABUELA

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

HEPATOMEGALIA

ESPLENOMEGALIA

ICTERICIA PRECOZ

RH++

++

ABO--+

ANEMIA

HIDROPS

T.DE COOMBS

++++

--

+/-

ENFOQUE DIAGNÓSTICO DE UNA ICTERICIA NEONATAL

DiagnósticoDiagnóstico::

• Historia Clínica. Historia Clínica. • Examen Examen

Clínico.Clínico.• Laboratorio.Laboratorio.

Historia clínica

• Antecedentes de ictericia y anemia crónica familiar.

• Drogas tomadas durante embarazo.

• Antecedentes perinatales: Embarazo y parto (parto traumático, fórceps, inducción con ocitocina).

Examen clínico:

• Coloración amarillenta de la piel• Distribución céfalo caudal• Si hay hemólisis: palidez de piel y mucosas,

hepatoesplenomegalia, edema generalizado (hidrops fetalis), hipoglicemia.

• Buscar céfalohematomas y otras hemorragias internas.

• Petequias y púrpura sugieren posibilidad de infección connatal.

Examen clínico – ZONAS DE KRAMER

Zona 1 (cara): 4 - Zona 1 (cara): 4 - 7mg/dL7mg/dLZona 2 (tórax): 5 - 8.5 Zona 2 (tórax): 5 - 8.5 mg/dLmg/dLZona 3 (muslos): Zona 3 (muslos): 6 – 6 – 11.5mg/dL11.5mg/dLZona 4 (piernas):Zona 4 (piernas):9 - 9 - 17mg/dL17mg/dLZona 5 (pies y manos):Zona 5 (pies y manos): > 15mg/dL> 15mg/dL

LABORATORIO

• Grupo sanguíneo y Rh Madre e Hijo• Test de coombs directo en el RN:• Bili seriada : Ictericia idiopática c/ 24 hrs Enferm hemolítica c/6-8 hrs• Bilirrubinemia Diferencial: Ictericia >7 ds• Hemograma ,reticulocitos

SIGNOS DE ALARMA EN EL R.N. ICTÉRICO

Historia familiar de enfermedad hemolítica Vómitos Letargia Rechazo del alimento Fiebre o hipotermia Inicio de la ictericia en el primer día o prolongación

después de diez días Coluria Acolia

Tratamiento – Objetivos:

Disminuir la carga de bilirrubinaDisminuir la producciónDisminuir la reabsorción entérica

Aumentar la conjugación hepática

Eliminar la bilirrubina: Fototerapia.Exanguíneotransfusión.Fármacos

FOTOTERAPIA

Main results Fibreoptic phototherapy was more effective at lowering SBR than no treatment but less effective than conventional phototherapy (percentage change in SBR after 24 hours of treatment: WMD -10.7%, 95%CI -18.14, -3.26 and WMD 3.59%, 95%CI 1.27, 5.92 respectively). Fibreoptic phototherapy was equally as effective as conventional phototherapy in preterm infants and when two fibreoptic devices were used simultaneously (change in SBR after 24 hours of treatment: WMD 1.7%, 95%CI -2.65, 6.05 and change in SBR per day over whole treatment period: WMD 2.82%, 95%CI -1.84, 7.48 respectively). A combination of fibreoptic and conventional phototherapy was more effective than conventional phototherapy alone (duration of phototherapy: WMD -12.51 hr, 95%CI -16.00, -9.02, meta-analysis affected by heterogeneity) No conclusion can be made on the superiority of one fibreoptic device over another as the two studies comparing them (one favouring BiliBlanket, the other finding no difference)

Fibreoptic phototepapy for neonatal jaundiceCochrane Neonatal Group Cochrane Database of Systematic

Reviews. 1, 2009. [Systematic Review]

Fototerapia:

• De elección.• Mecanismo de acción:

– Fotooxidación: destrucción física de la bilirrubina en productos más pequeños y polares para su excreción.

– Fotoisoimerización: vía principal de excreción, la Bb. Permanece igual, pero distinta conformación especial (lumirrubina)

FOTOTERAPIA

Formación de fotoisómeros (hidrosolubles)– Isomerización

estructural– Fotooxidación

Fototerapia: Indicaciones > 35 semanas

Neonatos de menor riesgo (Neonatos de menor riesgo ( 38 semanas y bien) 38 semanas y bien)

Neonatos de mediano riesgo (Neonatos de mediano riesgo ( 38 semanas + factores de riesgo ó 35-37 6/7sem y bien) 38 semanas + factores de riesgo ó 35-37 6/7sem y bien)

Neonatos de mayor riesgo (35 – 37 semanas + factores de riesgo)Neonatos de mayor riesgo (35 – 37 semanas + factores de riesgo)

Fototerapia – Recomendaciones:

• El RN debe estar desnudo, exponiendo toda su piel a la luz.

• No se debe interrumpir la lactancia: Se recomienda poner al pecho al RN cada 2 horas.

• Cubrir los ojos.• Control térmico cada 6 horas por posible

sobrecalentamiento.• Colocar a 20 a 40 cm. del RN.• >Efectividad Luz azul 425 -475 nm

Fototerapia – Complicaciones:

• Pérdida aumentada ,deposiciones verdosas.• Alergias piel.• Ictericia clínica enmascarada por luz.• Sobrecalentamiento o enfriamiento.• Aumento pérdidas insensibles: aporte extra de

líquidos (soluciones glucosadas sin efecto); exceso líquidos no afecta niveles Bb a excepción deshidratación. Buena hidratación mantiene diuresis (eliminación fotoproductos).

• Hipocalcemia RNPT• Síndrome RN bronceado: solo tipo colestásico.• Daño potencial ocular.

Exanguínotransfusión:

Se basa en la remoción

mecánica de sangre del RN por

sangre de un dador

EXANGUINEOTRANSFUSIÓN

OBJETIVOS

• Corregir anemia

• Disminuir bilirrubina

• Remover anticuerpos

FARMACOS

MESOPORFIRINA: inhibe el catabolismo del hemo, la producción de bilirrubina   Es esencialmente inocua, ya que puede por un lado, moderar los índices de

incremento de bilirrubina, y por el otro, disminuir significativamente los requerimientos de Fototerapia en los RN prematuros.

 FENOBARBITAL: es un inductor enzimático, que estimula las etapas de captación, conjugación y excreción de la bilirrubina. Por estar asociado a un: potencial desarrollo de adicción, sedación excesiva y efectos metabólicos adversos, han limitado su aplicación a los RN con déficit  de G-6-PD. También puede ser útil para diferenciar el Síndrome de Crigler-Najjar tipo ll del tipo I.

La administración a la madre durante el embarazo en el último trimestre se asoció con una disminución: en los niveles de bilirrubina sérica en el RN, y el riesgo de Kernicterus.

 ADMINISTRACIÓN ORAL DE SUSTANCIAS NO ABSORBIBLES: estos al captar bilirrubina en la luz intestinal, reducen la absorción enteral de ésta y, así se puede disminuir los niveles de bilirrubina sérica. Deben ser administrados en las primeras 24 hs de vida. Ej: de ellos son: Agar, Carbón, Colestiramina.

• The use of exchange transfusion decreased significantly in the immunoglobulin treated group (typical RR 0.28, 95% CI 0.17, 0.47; typical RD -0.37, 95% CI -0.49, -0.26; NNT 2.7). The mean number of exchange transfusions per infant was also significantly lower in the immunoglobulin treated group (WMD -0.52, 95% CI -0.70, -0.35). None of the studies assessed long term outcomes. Authors' conclusions Although the results show a significant reduction in the need for exchange transfusion in those treated with intravenous immunoglobulin, the applicability of the results is limited. The number of studies and infants included is small and none of the three included studies was of high quality.

Alcock, Gary S. Liley, Helen. Cochrane Neonatal Group Cochrane Database of Systematic Reviews. 1, 2009. [Systematic Review]

conclusions Treatment of neonatal unconjugated hyperbilirubinemia with metalloporphyrins may reduce neonatal bilirubin levels and decrease the need for phototherapy and hospitalization. There is no evidence to support or refute the possibility that treatment with a metalloporphyrin decreases the risk of neonatal kernicterus or of long-term neurodevelopmental impairment due to bilirubin encephalopathy.

Metalloporphyrins for treatment of unconjugated hyperbilirubinemia in neonates. Suresh, Gautham. Martin, Christine L. Soll, Roger. Cochrane Neonatal Group Cochrane Database of Systematic Reviews. 1, 2009. [Systematic Review]

Zona Peso al nacer Bilirrubinemia hemolítica Bilirrubinemia no hemolítica

1 <10001000-15001500-2500

Considerar FotoSeguir bilirrubina hasta <5Seguir bilirrubina/observar

C/12 – 24 HC/12 – 24 HSegún criterio

Seguir bilirrubina hasta <5Seguir bilirrubina/observarObservar

C/12 – 24 HSegún criterioSegún criterio

2 <10001000-15001500-2500

FotoConsiderar fotoSeguir bilirrubina hasta < 5

C/ 8-12 HC/12 HC/12 – 24 H

Considerar fotoSeguir bilirrubina hasta < 5Seguir bilirrubina/observar

C/12 – 24 H+/-C/ 24 H

3 <10001000-15001500-2500

Foto / considerer IgGFotoConsiderar foto

C/ 6-12 HC/ 8-12 HC/12 – 24 H

FotoConsiderar fotoConsiderar foto

C/12 – 24 HC/12 – 24 HC/ 24 H

4 <10001000-15001500-2500

Foto Max > IgG > Considerar EXGTFoto M > considerer IgGFoto

C/ 4 - 8 HC/ 6 -12 HC/12 H

Foto Max FotoFoto

C/ 8 -12 HC/12 HC/12 - 24 H

5 <10001000-15001500-2500

Foto Max > IgG > Considerar EXGT pero > 15mg/dLFoto > IgG > Considerar EXGTFoto M > considerer IgG

C/4-8 HC/ 6 - 8 HC/ 6 - 12 H

Foto Max > Considerar EXGTFoto Max Foto Max

C/12 – 24 HC/12 – 24 HC/ 24 H

6 <10001000-15001500-2500

Foto Max > IgG > EXGTFoto Max > IgG > EXGTFoto Max > IgG > Considerar EXGT

C/ 4 - 8 HC/ 4 - 8 HC/ 6 - 8 H

Foto Max > EXGTFoto Max > Considerar EXGTFoto Max > Considerar EXGT

C/4 - 8 HC/ 4 - 8 HC/ 6 - 12 H

7 TODOS EXANGUINOTRANSFUSION C/ 4 - 6 H EXANGUINOTRANSFUSION C/4 – 6 H

Criterios de ingreso por servicios

INTENSIVOS RNPT

Primeras 24 horas post exanguinotransfusión Hiperbilirrubinemia severa,posibilidad de

exanguinotransfusión. RNPT < 1000gr zona 4, 5, 6 ,7 enf hemolítica, zona 5,

6, 7 enf no hemolítica. RNPT < 1500gr zona 5 enf hemolítica, zona 6-7 enf no

hemolítica. RNPT entre 1500 – 2500gr, zona 6,7, enf hemolítica o

no. Todo RNPT en zona 7

Criterios de ingreso por servicios

INTENSIVOSRNAT Zona 5, 6 , 7. enf hemolíticaRNAT Zona 6, 7 enf no hemolíticaTodo RNAT zona 7, con enf hemolítica o no.

Criterios de ingreso por servicios

INTERMEDIOSICTERICIA PRECOZ /PATOLOGICA, zona 3 o

mayor.RNPT 1000 -1500gr , Zona 4, enf hemolítica,

Zona 5 o mayor sin enfermedad hemolítica.RNPT 1500 -2500gr, Zona 5 con o sin

enfermedad hemolítica.RNAT ZONA 4 con enf hemolítica, Zona 5 sin

enf hemolítica

Criterios de ingreso por servicios

BASICOSRNPT sin factores de riesgo, alimentación

enteral por succión.RNPT Zonas 1,2,3RNAT sin factores de riesgo, Zonas 1,2,3 enf

hemolítica RNAT sin factores de riesgo Zonas 1,2,3,4, enf

no hemolítica.