Herencia multifactorial
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Genética de las enfermedades comunes con
herencia complejaCENTRO UNIVERSITARIO DE LA COSTA – MCYP – GENÉTICA
- Cinthia Dávalos - Viridiana Guillén
- Esau Casillas - Jonathan Vargas
HERENCIA MULTIFACTORIAL
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Multifactorial
Complejas interacciones
Factores genéticosFactores
ambientales
Agregación familiar
Gen-genGen-ambiente
No siguen una de las pautas mendelianas
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
La pauta de la herencia multifactorial resultante representa una interacción entre el efecto conjunto de un genotipo y uno o múltiples loci, (poligénicos o multigénicos).
Elevan o disminuyen la susceptibilidad a la enfermedad, combinada con varias exposiciones ambientales que pueden desencadenar, acelerar o exacerbar la enfermedad, o proteger contra ella.
RASGOS CUALITATIVOS Y CUANTITATIVOS
Podemos dividir los fenotipos complejos de las enfermedades multifactoriales en dos categorías principales:
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Rasgos cualitativos (discreto)
• Enfermedad genética que está presente o ausente; uno tiene la enfermedad o no la tiene.
Rasgos cuantitativos
• Parámetros bioquímicos o fisiológicos cuantificables:
• Talla• Presión sanguínea• Concentración del
colesterol plasmático• Índice de masa
corporal
Análisis genético de los rasgos de las enfermedades cualitativas.
Agregación familiar de las enfermedades
Una característica primaria de las enfermedades con herencia compleja es que los individuos afectos pueden presentar un agrupamiento familiar (agregación familiar).No significa que posea un componente genético; pueden desarrollar la enfermedad al azar sobre todo si es común en la población; o porque las familias comparten dieta, actitudes, comportamientos culturales.El epidemiólogo debe determinar si la agregación familiar es coincidencia o el resultado de factores comunes como genéticos o ambientales.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Medida de la agregación familiar en rasgos cualitativos
Riesgo relativo: la agregación familiar de una enfermedad puede medirse comparando la frecuencia de la enfermedad en los parientes de un probando afecto con la frecuencia en la población general.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Concordancia y discordancia
• Dos individuos emparentados presentan la misma enfermedad.
• Falta de penetrancia y las genocopias y fenocopias oscurecen el patrón de herencia en la enfermedad.
Concordantes
• Sólo un miembro de un par de familiares está afectado y el otro no.
• El individuo que no esta afectado no ha experimentado los factores, para desencadenar la enfermedad.
Discordantes
Determinación de la contribución relativa de los genes y del ambiente
en las enfermedades complejas
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Concordancia y alelos compartidos entre parientes
Cuanto más cercano es el parentesco entre dos individuos, más alelos comparten; y la concordancia aumenta a medida que se incrementa el parentesco.
* Dos individuos con alelos en común son los gemelos monocigóticos.
* Los siguientes emparentados son el padre e hijo, dos hermanos o gemelos dicigóticos.
Una pareja de hermanos heredan:* Dos mismos alelos en un locus 25%
* Ningún alelo en común en el locus 25%* Un solo alelo en común 50%
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Controles de miembros familiares no emparentados
Cuanto más estrechament
e emparentado
s son dos individuos
Mayor es la probabilidad de que compartan el mismo ambiente en el hogar, al igual que genes.
Para separar la influencia genética en
alguna enfermedad
Se compara la incidencia en los miembros
familiares emparentados (hijos adoptivos,
cónyuges)
Esclerosis múltiple, se
detecto:=20-40 en hermanos
=1 en hijos adoptados
Estudios de gemelos
Otro método muy utilizado para separar la influencia génica de la ambiental en
una enfermedad es el estudio de los gemelos
monocigóticos (MC), como dicigóticos (DC).
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
• Si uno tiene anemia de células falciformes, el otro lo tendrá.• Si tiene diabetes tipo I, solo el 40% del otro lo tendrá.• Una concordancia para la enfermedad menor del 100% indica que
los factores no genéticos tienen papel en la enfermedad.
Concordancia de la enfermedad en
gemelos MC
• Una concordancia mayor en gemelos MC que en DC aporta una evidencia sólida de que existe un componente genético en la enfermedad.
Comparación de la concordancia
entre gemelos MC y DC
• Se observa la concordancia de las enfermedades en individuos con genotipos idénticos pero criados en ambientes diferentes.
• Se utilizan en trastornos de alimentación , psiquiátricos; donde se piensa que las influencias ambientales desarrollan la enfermedad.
Gemelos criados por separado
• MC no tienen los mismos genes• Las exposiciones ambientales diferentes
Limitaciones de los estudios de
gemelos
Análisis genético de los rasgos cuantitativos
Modelo del umbral Varias enfermedades no siguen la distribución en forma de campana.
Una explicación que se emplea con frecuencia es que haya una distribución de susceptibilidad subyacente a estas enfermedades en una población.
Se cree que es necesario superar un umbral de susceptibilidad para que se exprese la enfermedad.
(CAREY, 2011)
Riesgos de recurrencia y patrones de transmisión
(CAREY, 2011)
Para la mayoría de las enfermedades multifactoriales, se han deducido los riesgos empíricos, se examina una gran serie de familias en las que un hijo (el probando) ha desarrollado la enfermedad.
Criterios para definir la herencia multifactorial
El riesgo de recurrencia es más elevado si está afectado más de un miembro de
la familia.
Si la expresión de la enfermedad es más grave en el probando, el riesgo de
recurrencia es mayor.
El riesgo de recidiva es más elevado si el probando pertenece al sexo afectado
con menor frecuencia.
En general, el riesgo de recurrencia para la enfermedad disminuye con
rapidez en los familiares más lejanos.
Si la prevalencia de la enfermedad en una población es f (que varía entre cero y uno), el riesgo de los hijos y
hermanos del probando es de aproximadamente √f.
(CAREY, 2011)
Agregación familiar de los rasgos cuantitativos
Corre
lació
n Los genetistas la miden, de una determinada cantidad fisiológica en los parientes.* La medida fisiológica concreta sea mas parecida entre los familiares que entre la población general.
Coef
icien
te d
e co
rrela
ción
(r) Es una medida
estadística aplicada a un par de mediciones.* PA de una persona y PA de sus hermanos.
Corre
lació
n po
sitiv
a
Corre
lació
n ne
gativ
aLas medidas todavía se correlacionan pero en sentidos opuestos.* PA elevado en un paciente, pero menor es el valor en sus parientes.
La medida entre la PA entre un grupo de pacientes y la de sus parientes.* PA elevada en un paciente, la de sus familiares también estará elevada.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Heredabilidad (h2)Concepto
• Cuantifica el papel de las diferencias genéticas en la determinación de la variabilidad de los rasgos cuantitativos.
Dificultad práctica
• Aparte de genes, comparten exposiciones ambientales.
• Al tener heredabilidad elevada, eso no revela su mecanismo de herencia subyacente.
• No se cuenta aisladamente del grupo poblacional.
Estimación de la heredabilidad a partir
de estudios de gemelos
• h2=0, determinado por el ambiente.
• h2=1, dado por el componente genético.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Limitaciones de los estudios familiares, concordancia para una enfermedad y heredabilidad.
No especifican:*loci o alelos implicados.
*cuantos alelos hay.
*influencias ambientales.
Agregación familiar
Análisis de concordanci
a en gemelos
Estimaciones de
heredabilidad
Interactúan para
ocasionar enfermedad
Proyecto del Genoma Humano
Características de la herencia en las
enfermedades complejas • Genes contribuyen • No son trastornos monogenéticos y no evidencian una pauta de herencia mendeliana simple.• Presentan agregación familiar• Evidencian falta de penetrancia • (Los ejemplos más extremos son los gemelos monocigóticos discordantes)• La enfermedad es más frecuente en los parientes cercanos del probando. • (Se espera que exista más concordancia para la enfermedad en los gemelos monocigóticos que en los dicigóticos).
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
EJEMPLOS DE RASGOS MULTIFACTORIALES
CON FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES CONOCIDOS
Retinitis pigmentaria
digénica
Rasgo multigénico con una forma de degeneración retiniana.
Presenta dos mutaciones raras en dos genes diferentes no relacionados; dado por el efecto de los alelos mutantes sin que ningún factor ambiental ejerza influencia.1. Mutación de cambio de sentido en un gen que codifica la proteína periferina de la membrana fotorreceptora.2. Alelo nulo en otro gen, que codifica otra proteína relacionada con la membrana fotorreceptora, ROM1.Las dos proteínas están
asociadas de forma no covalente en las pilas de discos membranosos encontrados en los fotorreceptores de la retina.
Su presencia conjunta es suficiente para traspasar el umbral de daño celular, muerte del fotorreceptor y pérdida de la visión. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Trombosis venosa
El sistema de coagulación mantiene un delicado equilibrio entre la formación y la inhibición del coagulo.
El factor Va acelera la conversión de protrombina a trombina.
La proteína C escinde el factor V
Arg306 Arg506 Arg679
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Interacción entre genes HipercoagulabilidadInfluencia
ambiental
Formación de coágulos en el sistema venoso del cerebro. →Oclusión de venas cerebrales.
Incidencia: <1/100.000 Mortalidad: 5-30%
Mutación de cambio de sentido en Factor de
coagulación V
Mutación en región no
traducida 3’ del gen del
factor de coagulación protrombina
Uso de anticonceptiv
os orales.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Trombosis venosa cerebral idiopática .
Factores comunes
Un alelo mutante del factor V( factor V Leiden , FVL ) →Arg506Gln
Frecuencia alelica: 2.5% en población blanca.
Alarga la duración de efecto procoagulante
Portadores heterocigotos de FVL= 5% de población blanca.
Riesgo: Heterocigotos: 7 veces mas. Homocigotos: 80 veces mas.
Mutación de la protrombina Protrombina g.20210G>A
2,4% de los blancos son heterocigotos para la mutación
Aumenta el mRNA de la protrombina.
Riesgo: Heterocigotos :3-6 veces
Homocigotos
Anticonceptivos orales con estrógenos sintéticos aumenta riesgo 14-22 veces.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Heterocigoto para protrombina 20210G>A
Anticonceptivos orales.
Riesgo incrementa 30-150%
Trombosis venosa profunda (TVP)
En extremidades inferiores:1 de cada 1000 al año
Mortalidad 10%
Factores ambientales:
Trauma, cirugía, enfermedades
malignas, inmovilización prolongada,
anticonceptivos, edad avanzada.
Factor V de Leiden: Heterocigotos : ↑ 7
vecesHomocigotos:↑ 80
veces
Heterocigoto+ anticonceptivos= ↑30
veces
Heterocigotos protrombina
20210G>A= ↑2-3 veces
Riesgo: ↑ 20 veces
Un factor de riesgo puede aumentar el riesgo , pero no es un buen predictor en un individuo concreto sobre si este desarrollara complicaciones.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Ausencia de o todas las células ganglionares intrínsecas de los plexos submucosos o mientericos del colon . Un colon aganglionar no tiene peristaltismo , lo que acarrea un estreñimiento grave , síntomas de obstrucción intestinal, dilatación general del colon.
•1 de cada 5000 recién nacidos. •λ: 200 •Puede presentarse en múltiples generaciones o afectar a varios hijos en una familia•Los varones presentan el doble riesgo de desarrollar la enfermedad que las mujeres de la misma familia.•Mutaciones en muchos genes diferentes pueden causar la enfermedad.
•→
Enfermedad de Hirschsprung
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Enfermedad de segmento largo: autosómica dominante de baja penetrancia.
Enfermedad de segmento corto: autosómica recesiva o multigénica.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Gen RET 10q11.2 → Receptor tirosincinasa Gen GDNF →Factor neurotrofico derivado de lineas celulares gliales. Gen EDNRB 13q22 → Receptor de endotelina B Gen EDN3 20q13 → Endotelina 3
En algunas familias , la penetrancia requiere que un Individuo tenga al mismo tiempo ambas mutaciones, RET y GDNF.
Diabetes mellitus tipo 1
(CAREY JORDE, 2011)
Riesgo Diabetes M 1 Diabetes M 2Edad de inicio Normalmente <40 años Normalmente >40 añosProducción de insulina Ninguna ParcialResistencia a insulina No SiAutoinmunidad Si NOObesidad No frecuente FrecuenteConcordancia entre gemelos MC
0.35-0.5 0.9
Riesgo de recurrencia en hermanos
1-6% 15-40%
•-10% de los casos de diabetes•Se manifiesta en infancia o adolescencia.•Se produce por una destrucción autoinmune de células β del pancreas. •Afecta aproximadamente por igual a ambos sexos•Riesgo de hermanos de probando afectado=7%•El 95% de los afectados son heterocigotos para los alelos HLA-DR3 o HLA-DR4 en el locus clase II del HLA en el CMH.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Dr3 y Dr4
DRB1
DQB1
Forman haplotip
o
Codifica cadena β
Posicion 57 de
cadena DQβ
Acido aspartic
o Resistencia a DM1
Alanina, Valina o Serina
Susceptibilidad a DM1
90% de los pacientes con
diabetes tipo I son homocigotos para
DQB1 que no codifican Asp en
posición 57.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Otros genes involucrados:
Polimorfismo de repetición en tándem en promotor del gen de la insulina y
polimorfismo de un único gen regulador de inmunidad CTL4 y gen
PTPN22 que codifican proteína fosfatasa.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Afección neurológica fatalAfecta al 1-2% de la población en los Estados Unidos.
Los pacientes experimentan un pérdida de memoria
crónica y progresiva, así como de otras funciones
intelectuales, que se asocian a la muerte de las neuronas
corticales.
Factores que influyen:
la edad el género la historia familiar
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Edad de inicio 30 – 50 años Inicio tardío – 60 años
Los individuos con un pariente de primer grado
con enfermedad de Alzheimer tienen
aproximadamente un riesgo 3 – 4 veces mayor
de desarrollar también esa patología
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
El alelo Ɛ4 de la apolipoproteína EAl
elo
ԑ4 • Fue el primer factor genético que se asoció con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío
• Locus de la apolipoproteína E (apoE) Ge
n AP
OE • Cromosoma 19
• Posee tres alelos ԑ2 ԑ3 y ԑ4
• El riesgo aumenta cuando los dos alelos APOE son ԑ4
Mul
tifac
toria
l • Existe una asociación entre la presencia del alelo ԑ4 y enfermedad neurodegenerativa tras sufrir lesiones cerebrales
• Factor Ambiental• Trauma cerebral +
alelo ԑ4 interactúan en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer.
Predispone de forma importante a un rasgo complejo, pero no predestina a ningún individuo portador del alelo a desarrollar la
enfermedad.
MALFORMACIONES CONGÉNITAS
MULTIFACTORIALES
Varias malformaciones congénitas comunes que se presentan de forma aislada, y no como parte de un síndrome, tienden a recurrir en las familias.
Defectos del tubo neural
Labio leporino con
o sin paladar hendido
Cardiopatías congénitas
• Las malformaciones congénitas de herencia compleja más comunes son:
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL (DTN)
• Una de las clases más importantes de anomalías congénitas.
• Prevalencia neonatal de 1-3/1000.
• Tasa elevada en poblaciones del norte de China.
(CAREY, 2011)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
• Normalmente, el tubo neural se cierra en torno a la 4ta SDG:Defecto en el cierre o una abertura posterior del tubo neural DTN
• Suelen ocurrir en las mismas familias.
• Primeras causas de nacidos muertos, de mortalidad en la primera infancia y de minusvalías en los niños que sobreviven.
Anencefalia• Cerebro anterior, meninges, calota y
piel del cráneo ausentes.• Niños pueden nacer muertos o
sobrevivir algunas horas o días.• Dos terceras partes de los afectados
son niñas.
Espina bífida• Fallo en la fusión de los arcos
vertebrales.• Generalmente en región lumbar.• Varios grados de severidad.• Protrusión de tejido medular a través
de la columna vertebral.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Pequeña proporción de DTN tienen causas específicas:◦ Bridas amnióticas◦ Defectos monogénicos de expresión pleiotrópica◦ Trastornos cromosómicos◦ Ciertos teratógenos
Pero la mayoría son defectos aislados de causa desconocida, el más importante: DEFICIENCIA VITAMÍNICA.
◦ El riesgo de DTN tiene una correlación inversa con los valores séricos de ácido fólico en la gestante: <200 µg/l riesgo significativo.
◦ Valores elevados de homocisteína.
Deficiencia de ácido
fólicoPotenciad
a por
Variante genética de la enzima 5,10
metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR)
Causada por
Mutación de cambio de sentido
Enzima menos estable que la normal
Obstaculiza el reciclado del tetrahidrofolato e interfiere con la metilación de la homocisteína
a metionina
NO todas las madres de niños con DTN y valores bajos de ácido fólico son homocigotas para el alelo mutante MTHFR, lo que indica que pueden estar causados por otros factores genéticos desconocidos o únicamente por una simple deficiencia dietética.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Prevención:
• Suplementación con 400-800µg de ácido fólico al día en las mujeres que están planeando quedar embarazadas reduce la incidencia en más del 75%.• Padres de un niño con DTN tienen riesgo potencial aumentado de recurrencia de la malformación en futuros embarazos.• Los DTN pueden ser identificados durante el embarazo por la detección de altas concentraciones de alfafetoproteína (AFP) y por ecografía.
LABIO LEPORINO CON O SIN EL PALADAR HENDIDO LL(P)
De las más frecuentes: 1.4 de cada 1000 nacidos en todo el mundo. Tasa de concordancia:
30% gemelos monocigóticos 2% gemelos dicigóticos y hermanos no
gemelos 60-80% afectados son varones. Se origina de un fallo de la fusión del proceso maxilar alrededor del día 35 de gestación. Entidad heterogénea.
Afroamer-icanos
0.4/1000
Blancos1/1000
Japoneses1.7/1000
Variación en su frecuencia en los diferentes grupos
étnicos.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
LL (P)
Sindrómico
Trastorno monogénico mendeliano
Trastorno cromosómic
o
Exposición teratógena
No Sindrómico
Trastorno monogénico
Esporádico
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Cuanto más grave sea la enfermedad de un probando y más parientes afectados tenga éste, mayor será también la carga de alelos predisponentes para esa
enfermedad en la familia.
Un factor de riesgo bien conocido para LL (P) es que la madre sea fumadora.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS• Frecuencia entre 4 y 8 casos por 1000 nacimientos.• Grupo heterogéneo:• Mecanismos monogénicos o cromosómicos• Exposición a teratógenos (rubeola o diabetes materna)• No se conoce la causa y se piensa que la mayoría de los casos tienen un origen multifactorial.•Pueden detectarse antes del nacimiento. • Niños afectados de una misma familia no tienen necesariamente el mismo defecto.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Grupos principales
de cardiopatí
as congénitas
Lesiones que
afectan el flujo
Defectos de
migración o de
muerte celular
Anomalías de la
matriz extracelul
ar
Defectos del
crecimiento dirigido
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Lesiones que afectan el flujo:
• Alrededor del 50% de las cardiopatías congénitas.
• 25% de estos pacientes pueden tener una deleción en la región cromosómica 22q11, encontrada en el síndrome velocardiofacial.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
ENFERMEDADES MENTALES
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
• Dentro de las enfermedades humanas más comunes y complejas.
• Afectan al 4% de la población mundial.• Entre las enfermedades mentales más comunes están:• Esquizofrenia• Trastorno bipolar (enfermedad maniacodepresiva)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Esquizofrenia• Afecta al 1% de la población
mundial• Al final de la adolescencia o
principio de la edad adulta• Estudios apoyan la contribución
genética a la esquizofrenia• Concordancia en monocigotos 40-
60%• Concordancia en dicigotos 10-16%• Enfermedad mental devastadora• Anormalidades del pensamiento,
de las emociones y de las relaciones sociales
• Se asocia con alucinaciones y alteraciones del humor
• Tasa de riesgo de recurrencia elevada en parientes de 1er y 2º grado
• Alta prevalencia en portadores de la deleción 22q11 (25%)
Trastorno bipolar• Enfermedad del humor• Se alternan episodios de estado de
animo elevado con periodos de depresión
• Prevalencia de 0.8%• Alta tasa de suicidio (10-15%)• Estudios apoyan la contribución
genética al trastorno bipolar• Concordancia en monocigotos 62%• Concordancia en dicigotos 8%• Riesgo de la enfermedad es
elevado en parientes, tiene una expresividad variable
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
ENFERMEDAD DE LAS ARTERIAS CORONARIAS
(EAC)
Generalidades
• Primera causa de morbimortalidad en el mundo desarrollado
• 450,000 muertes al año en los EUA
• ATEROSCLEROSIS
• Principal causa de la EAC
• 1,500,000 casos de infarto de miocardio
• 200,000 muertes anualmente
• Por razones que se desconocen, los varones presentan un riesgo superior de EAC tanto en la población general como en las familias afectadas.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Etapas que conducen a la arteriopatía coronaria
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
EAC
Alteraciones
metabólicas y
fisiológicas
Diabetes mellitus
Hipertensión
Obesidad
Productos génicos
Transporte y metabolismo de lípidos séricos
ColesterolApolipoproteí
na EEl receptor
LDLLipoproteína
Vasoactividad
Enzima conversora de
la angiotensina
Coagulación sanguínea
Inhibidor de la actividad del
plasminógeno 1
Glicoproteínas de la superficie
plaquetaria Ib y IIIa
Componentes de la pared arterial
Factores de
Riesgo
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Consejo genético en familias de pacientes con rasgos multifactoriales.
Deben tomarse en cuenta:El riesgo de recurrencia es mucho mas alto para los parientes de primer grado.La mejor estimación del riesgo de recurrencia es el riesgo empírico, que es el riesgo de recurrencia de un pariente del mismo grado y observado en familias similares.El riesgo de recurrencia aumenta por: presencia de mas de un pariente afectado; una forma grave o el inicio precoz de un trastorno; una persona afectada del sexo con menos probabilidad de estar afectado; consanguinidad de los progenitores.
En muchas enfermedades comunes con agregación familiar, una pequeña proporción de los casos se debe a
un trastorno monogénico con herencia mendeliana, enmascarado por el pequeño tamaño de las familias o una
penetrancia incompleta.
Bibliografía.Nussbaum RL., McInnes RR., Willard HF. (2008). Thompson y Thompson, Genética en Medicina. (7ª Ed.). Editorial Elsevier Mosby.
Carey, Jorde. (2011). Genética Médica (4ª Ed.). Editorial Elsevier Mosby.