Herencia Multifactoria

HERENCIA MULTIFACTORIAL


Características biológicas o padecimientos que resultan del efecto de múltiples genes y factores ambientales, cada uno con un efecto pequeño pero aditivo.

monogénico

poligénico

genoma

mendeliana

penetrancia reducida

Multifactorial con un

locus principal

multifactorial

ambiente

Herencia multifactorial

Mayoría rasgos normales

enfermedades comunes

Talla

Peso

Color

Inteligencia

Diabetes

Hipertensión

Ezquizofrenia

Cáncer

Cardiopatías

Defectos tubo neural

Las enfermedades multifactoriales constituyen

los desórdenes genéticos más comunes:

Incidence at birth

(per 1000)

Incidence at age 25

(per 1000)

Total in the population

(per 1000)

Disorders due to chromosomal abnormalities

6 1.8 3.8Disorders due to

single gene mutations

10 3.6 20

Disorders showing multifactorial inheritance

~50 ~50 ~600


Características biológicas cuantitativas

Malformaciones congénitas

Enfermedades del adulto

PRINCIPIOS

EL GRADO DE PARENTESCO TIENE UN EFECTO EN EL RIESGO DE RECURRENCIA

A MAYOR NUMERO DE AFECTADOS, MAYOR RIESGO DE RECURRENCIA

EL RIESGO AUMENTA A MAYOR SEVERIDAD DEL DEFECTO

SI HAY DIFERENCIA MARCADA EN LA INCIDENCIA POR GENERO, EL RIESGO SE RELACIONA AL SEXO DEL PROBANDO.

FACTORES QUE INCREMENTAN SUSCEPTIBILIDAD

GENES ( MIEMBROS DE LA FAMILIA)

HERENCIA CULTURAL (COMPORTAMIENTO

Y ESTILO DE VIDA)

EXPOSICIONES AMBIENTALES


Para determinar la influencia relativa de factores genéticos y ambientales: estudios en gemelos y los de adopción

Útiles para un mejor entendimiento de la enfermedad y su manejo

En el cáncer de pulmón la influencia genética es baja (evitar el tabaco) mientras que en el de mama es alta (revisión de la historia familiar además de las modificaciones en el ambiente)

Herencia Multifactorial

La presencia de un alelo no es ni necesaria ni suficiente para el desarrollo de la enfermedad

ESTUDIOS DE ADOPCIÓN

Utiles para estimar la contribución de factores genéticos

Niños adoptados no comparten el ambiente con sus padres biológicos

8-10% de hijos adoptados de padres con esquizofrenia desarrollan la enfermedad mientras que sólo 1% de niños adoptados de padres sanos la presentan

Los monocigóticos son genéticamente

idénticos por lo que diferencias entre ellos

son originadas por el ambiente, en

dicigóticos las diferencias son por factores

genéticos.

Monocigóticos o Dicigóticos

ESTUDIOS EN GEMELOS

Si los dos miembros de un par de gemelos presentan una misma característica se consideran concordantes si ambos no la presentan son discordantes

Para una característica determinada sólo por factores genéticos los gemelos MC siempre serán concordantes

HEREDABILIDAD

Es el porcentaje de variación de una característica en una población originado por factores genéticos.

h=2(Cmc-Cdc)

Si la característica está determinada por el ambiente la heredabilidad es de 0, si es por factores genéticos es de 1.

CONCORDANCIA EN MC Y DC

MC DC Heredabilidad

Alcoholismo >0.60 <0.30 0.60

Autismo 0.92 0.0 >1.0

LPH 0.38 0.08 0.60

Dermatoglífos 0.94 0.49 0.92

Talla 0.94 0.44 1.0

IQ 0.76 0.51 0.50

Paperas 0.95 0.87 0.16

Trait Concordance (%)

Malformations Monozygotic twins Dizygotic twins

Cleft lip / palate 35 5

Club foot 30 2

Congenital hip dislocation 40 3

Pyloric stenosis 20 2

Spina bifida 6 3

Adult Diseases

Diabetes (mellitus) 50 10

Hypertension 30 10

Manic depression 80 10

Multiple sclerosis 20 5

Schizophrenia 40 10

Alzheimer's disease 40 10

Estudios en adoptados para esquizofrenia

Casos entre parientes biológicos

Casos entre parientes adoptivos

Casos índice

(esquizogrénicos crónicos adoptados)

44/279 (15.8%) 2/211 (1.8%)

Controles adoptados

(pareados por edad, sexo, edo socioeconómico y años de hospitalización

5/234 (2.1%) 2/117 (1.7%)

Riesgos relativos para esquizofrenia

Relación con el afectado Riesgo (%)

Hermanos

ningún padre afectado

un padre afectado

7 - 8

12 - 16

Gemelos

Monocigotos

dicigotos

40 – 60

12 -14

Hijo

un padre afectado

ambos padres afectados

10 – 15

40

Padre 4

Tío, sobrino, nieto, primos hermanos

2 - 3


DISTRIBUCION

CONTINUA O NORMAL Características cuantitativas que se

miden por una escala numérica continua y que presentan una curva de distribución normal en forma de campana, ejem. presión arterial, talla, IQ.

DISTRIBUCION CONTINUA

TALLA

Nu

m.

ind

ivid

uos

Baja Alta

VARIACION CONTINUA EN CARACTERÍSTICAS CUANTITATIVAS

Existe una distribución normal en el que se incluye el 94% de la población

Existe correlación entre familiares la cual es proporcional al número de genes en común.

PARENTESCO Y GENES EN COMUN

Gemelos monocigóticos 100%

PRIMER GRADOPadres, gemelo dicigótico o

hermanos, hijos50%

SEGUNDO GRADOAbuelos, tíos, medios-hermanos, sobrinos

25%

TERCER GRADOBisabuelos, bisnietos,

primos hermanos12.5%


MODELO DEL UMBRAL Existe una distribución de

susceptibilidad con una curva en forma de campana para presentar un padecimiento en una población

Los individuos que presentan la enfermedad deben pasar un umbral de susceptibilidad

MODELO DEL UMBRAL

Paladar plano Paladar alto

Nu

m.

ind

ivid

uos

UMBRAL

Paladar hendido

MALFORMACIONES CONGÉNITAS

2% de R.N. presentan una malformación congénita, la mayoría de origen multifactorial

En general, el riesgo de recurrencia para hermanos es de 2-4%

La mayoría de las malformaciones son aisladas pero pueden formar parte de entidades sindromáticas cromosómicas o monogénicas

PREVALENCIA DE MALFORMACIONES CONGENITAS POR 1,000 NACIMIENTOS

LPH 1.0

PEV 1.0

Cardiopatías congénitas 4.0-8.0

Hidrocefalia 0.5-2.5

PH aislado 0.4

DCTN 1.0-3.0

Estenosis pilórica 3.0

LABIO Y PALADAR HENDIDO

A mayor severidad de la malformación mayor elriesgo de recurrencia.

Departamento de Genética. HIMFG

Departamento de Genética. HIMFG

LABIO Y PALADAR HENDIDORIESGO DE RECURRENCIA

Padres sanos Un hijo afectado Dos hijos afectados

LH (P) % PH %

414

3.513

Un padre afectado Sin descendencia Un hijo afectado Dos hijos afectados

41225

3.51024

Ambos padres afectados Sin descendencia Un hijo afectado Dos hijos afectados

354550

254045

ESTENOSIS PILÓRICA

Frecuencia 3 : 1000 En varones 1 : 200 En mujeres 1 : 1000 La diferencia en sexos refleja dos umbrales en

la distribución de susceptibilidad: menor en varones y mayor en mujeres

Un umbral menor en varones implica que se requieren menos factores causales para que la estenosis pilórica se presente.

MODELO DEL UMBRAL

Mujeres

UMBRAL

Baja Alta

SUSCEPTIBILIDAD

Hombres

MODELO DEL UMBRAL

Mujeres

UMBRAL

Baja Alta

SUSCEPTIBILIDAD

Hombres

Familiares de mujeres

RIESGO DE RECURRENCIA EN ESTENOSIS PILÓRICA

FAMILIARESCASO INDICE

VARONCASO INDICE

MUJER

Hermanos 3.8% 9.2%

Hermanas 2.7% 3.8%

DISPLASIA DE CADERA

Displasia del desarrollo de caderaFrecuencia: 1 - 4 en 1000

DISPLASIA DE CADERA

Predominio sexo femenino: 6 – 7: 1

Concordancia en gemelos MC: 40-50%

Concordancia en gemelos DC: 3-5%

Paridad materna (primigesta, gestación múltiple)

Fuerzas intrauterinas Sexo Posición pre y postnatal Configuración del acetábulo Laxitud ligamentaria

DISPLASIA DE CADERAFACTORES ETIOLÓGICOS

DISPLASIA DE CADERARIESGO DE RECURRENCIA

GLOBAL HERMANO HERMANA

Padres sanos con un hijo afectado 6% 2% 11%

Un padre y un hijo afectados 12% 6% 17%

Un padre y dos hijos afectados 36%

DEFECTOS DE CIERRE DE TUBO NEURAL

PREVENCIÓNAcido fólico 2 a 3 meses previo a gestación, a dosis de .4 mg aldía, si hay antecedentes de DCTN4 mg al día.También se sugiere disminuye la frecuencia deotras malformaciones como LPH.

RUTAS METABÓLICAS DEL ÁCIDO FÓLICO

Defectos de cierre del tubo neural

Polimorfismos en MTHFR

RIESGO DE RECURRENCIA DE ACUERDO A PARENTESCO

1er grado 2do grado3er

GradoPobl.

General

LPH 4.0 0.7 0.3 0.1

PEV 2.5 0.5 0.2 0.1

LCC 5.0 0.6 0.4 0.2

Autismo 4.5 0.1 0.05 0.04

ENFERMEDADES COMPLEJAS

NUM. AFECTADOS (millones)

COSTO ANUAL (BILLONES DOLARES)

Alcoholismo 14 185

Alzheimer 4 90

Artritis 43 65

Asma 17 13

Cáncer 8 157

Enfermedades cardiovasculares

Enf. Coronaria 13Defectos congénitos 1Hipertensión 50

300

Desórdenes bipolares y depresión

17 44

Diabetes Tipo 1: 1Tipo 2: 15

100

Obesidad 60 117

Epilepsia 2.5 3

Esquizofrenia 2 30

DIABETES MELLITUS

CARACTERÍSTICA TIPO I TIPO II

Edad de inicio <40 años >40 años

Producción de insulina Ninguna Parcial

Resistencia a insulina No Sí

Autoinmunidad Sí No

Obesidad No común Común

Concordancia en GM 0.35-0.50 0.90

Riesgo recurrencia en hermanos 1-6% 10-15%

DIABETES MELLITUS TIPO I

Diabetes Mellitus dependiente de insulina.

En niños de 0 a 14 años: 12-20/100 000

Riesgo de presentación

Población general 0.3-0.5%

En hijos de madre diabética 2-3%

En hijos de padre diabético 4-6%

En hermanos 5-10%

ASOCIACIÓN DM TIPO I Y HLA

Haplotipo de HLA que comparten

Riesgo en hermanos de desarrollar DM tipo I (%)

Comparten los dos haplotipos DR3/DR4

20

Comparten cualquiera de los dos haplotipos

13

Comparten un haplotipo 5

No comparten haplotipo 2

Asociación resistencia: ácido aspártico posición 57 de la cadena DQB1

95% de pacientes con Diabetes presentan HLA DR3/DR4,

comparado con 50% de la población normal. DQ8/DQ2 susceptibilidad, DQ6 protección

LOCI DE SUSCEPTIBILIDAD EN DIABETES TIPO I

VNTR (repetido de 14pb) 0.5 kb río arriba del gen de insulina (11p15):

susceptibilidad 26-63 copias

protección 140-210 copias 11q13, 6q24-27, 18q21, 2q31-33,

2q33 (CTL4), 6q25-27,10p11-q11 HLA y INS probablemente expliquen

el 50% de susceptibilidad pero la contribución de los otros loci se desconoce.

DIABETES MELLITUS TIPO II

Representa más del 90% de los casos de Diabetes

Riesgo en hermanos o hijos: 10-15% Factores de riesgo más importantes:

historia familiarobesidad

El ejercicio aumenta la sensibilidad a la insulina y mejora la tolerancia a la glucosa

ASOCIACIÓN DIABETES TIPO II Y EL GEN CALPAÍNA 10 (2q37).

Asociación con dos haplotipos en algunas poblaciones: 112/121(combinación de 3 SNPs no codificantes)

.

Número de base 43 19 63Polimorfismo G(1) 3R(2) C(1)______________________________ G(1) 2R(1) T(2)

43: G/A19: repetido de 32pb63: C/T

Loci cuantitativos que contribuyen como factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares

Locus Producto Cromosoma Factor de riesgo AGT Angiotensina 1 Presión sanguínea APOA-1 Apolipoproteína A1 11 HDL colesterol APOA-2 Apolipoproteína A2 1 HDL colesterol APOA-3 Apolipoproteína A3 11 HDL colesterol, triglicéridos APOB Apolipoproteína B 2 LDL colesterol APOC-3 Apolipoproteína C3 11 Triglicéridos APOE Apolipoproteína E 19 LDL colesterol, triglic’eridos CETP Proteína transferencia ésteres de

colesterol 16 HDL colesterol

DCP Dipeptidil carboxipeptidasa 17 HDL colesterol, presión sang. FGA/B Fibrinógeno A y B 4 Fibrinógeno HRG Glicoproteína rica en histidina 3 Glicoproteína rica en histidina LDLR Receptor lipoproteínas baja densidad 19 LDL colesterol LPA Lipoproteína (a) 6 HDL colesterol, triglicéridos LPL Lipoprotein lipasa 8 Triglicéridos PLAT Activador tisular de plasminógeno 8 Nivel del activador tisular del

plasminógeno PLANH1 Inhibidor 1 del activador de

plasminógeno 7 Nivel PAI-1

Multifactoriales

Cáncer


No existe un patrón distintivo de herencia en el árbol genealógico de las familias de los afectados.

La frecuencia de la alteración en los familiares de primer grado es la raíz cuadrada de la prevalencia de la enfermedad en la población y disminuye de manera significativa en los familiares de segundo grado.


DETERMINACIÓN DEL RIESGO DE RECURRENCIA

Es empírico basado en estudios

familiares

Es específico para una determinada

población

En general oscila entre un 2 - 4%


EL RIESGO DE RECURRENCIA ES MAYOR SI:

Más de una persona en la familia está afectada

La expresión de la enfermedad en el caso

índice es más severa

El caso índice es del sexo menos afectado

Existe antecedente de consanguinidad

DEFECTOS AL NACIMIENTO

LOS DEFECTOS CONGENITOS, INCLUYEN TODA VARIANTE ANATOMICA O FUNCIONAL QUE SE ESCAPA DEL PATRON HUMANO NORMAL, Y OCURREN EN ETAPA PRENATAL.

LOS DEFECTOS CONGENITOS, INCLUYEN TODA VARIANTE ANATOMICA O FUNCIONAL QUE SE ESCAPA DEL PATRON HUMANO NORMAL, Y OCURREN EN ETAPA PRENATAL.

DEFECTOS AL NACIMIENTO

3 A 4% DE LOS NV

CAUSA DE MORBI-MORTALIDAD INFANTIL

15 A 30% DE HOSPITALIZACIONES PEDIATRICAS

$8 BILLONES DE DOLARES AL AÑO EN USA.

Charlote A. Hobbs, et al. Genetic Epidemiology and Congenital Malformations. Arch Pediatr Adolesc Med. Vol 156, Apr 2002; 315-320

GENESGENES

ESTOCASTICO ESTOCASTICO SUSCEPTIBILIDADSUSCEPTIBILIDADAMBIENTEAMBIENTE

MULTIFACTORIAL

HEREDABILIDAD

ES LA PROPORCION DE LA VARIABILIDAD TOTAL ATRIBUIBLE A

FACTORES GENETICOS EN UNA POBLACION.

FENOMENO UMBRAL

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

ALTERACIÓN CONGÉNITA

ESTRUCTURAL QUE AFECTA EL

ENCÉFALO, MEDULA ESPINAL,

TEJIDO CONECTIVO Y ESQUELETO

DE PROTECCIÓN

ALTERACIÓN CONGÉNITA

ESTRUCTURAL QUE AFECTA EL

ENCÉFALO, MEDULA ESPINAL,

TEJIDO CONECTIVO Y ESQUELETO

DE PROTECCIÓN

DEFECTOS DEL TUBO NEURALMAGNITUD

NIVEL MUNDIAL

CHINA

EEUU

MEXICO

NACIMIENTOS ANUALES DE NACIMIENTOS ANUALES DE ESPINA BIFIDA Y ANENCEFALIAESPINA BIFIDA Y ANENCEFALIA

300,000

80,000

2,500

750

400,000

100,000

4,000

2,000

Miguel Betancour Cravioto. Manual de Procedimientos para la Vigilancia Epidemiológica de los Defectos del Tubo Neural. Secretaria de Salud. 2005 .

DEFECTOS DEL TUBO NEURALEN MEXICO

1996 2009 casos

7,8/ 10 000 RNV

1997 1990 casos

9,0 / 10 000 RNV

2003 3,7 / 10 000 RNV


CASOS DE DTN EN MEXICO 1999-2004


DISTRIBUCION DE CASOS EN LA REPUBLICA MEXICANA

NUEVO LEON

GUADALAJARA

MICHOACAN

GUERRERO

ESTADO DE MEXICO

HIDALGO

PUEBLA

VERACRUZ


CASOS EN MEXICO 2004 (%)


SNC se origina del ectodermo neural hacia el día 18 del desarrollo.

El cierre del tubo neural se inicia en la parte media, el neuroporo anterior se cierra hacia el dia 24-25 y el posterior el día 28-29.

Teoria de los multisitios “ Van Allen y cols.”

DEFECTOS DEL TUBO NEURALEMBRIOLOGÍA

TEORÍA DE LOS MULTISITIOS

11

55

4433

22


NEURULACION PRIMARIA

NEURULACION SECUNDARIA

ELONGACION

PLACA NEURAL

PLEGAMIENTO

FUSION DE PLIEGUES

CIERRE N.A.

CIERRE NP

PLACA NEURAL

PLEGAMIENTO

FUSION DE PLIEGUES

CIERRE N.A.

CIERRE NP


Wnt

Celsr1

Scbr1

PRIMER SITIO DE CIERREPRIMER SITIO DE CIERRE


ELEVACION Y APOSICION DEL PLIEGUE NEURAL

Shh (sobre expresión)

Ptc1

PKA (<75% función)

Opb

Rab 23

Zic2

Msx1


FUSIFUSIÓÓN DE LOS PLIEGUES NEURALESN DE LOS PLIEGUES NEURALES

EPHRIN A5

EPH A7

N-CAM

GENES ENGRAILED (EN) Y WINGLESS (WNT)

GEN SITIO DE EXPRESION FUNCIONES

En-1 r1 y mesencéfalo Diferenciación del mesencéfalo, puente rostral y corteza cerebelosa

En-2 r1 y mesencéfalo Diferenciación del mesencéfalo, puente rostral y corteza cerebelosa

Wnt-1 r1 y mesencéfalo; borde lateral de placoda, influencia débil de polaridad dorsal en r3 a r8; difuso y débil en diencéfalo y procencéfalo

Conserva expresión de En-1; mitógeno neural en r3 a r8

Wnt-3 r1 y mesencéfalo; r3-r8 Redundante con Wnt-1 en mesencéfaloy r1; fuerte influencia de polaridad dorsal en r3-r8 incluso medula espinal; diferenciación de estructuras del tallo cerebral

Wnt-7 Neuromeros diencefálico y prosencefálico

Diferenciación de estructuras del diencéfalo y hemisferios telencefálicos

Sarnat HB. Como Construir un Tubo Neural. Rev Neurol 1999; 28 (161): 110-116

GENES HOX Y KROXGEN SITIO DE

EXPRESIONFUNCIONES

Hox-1.5 Cresta neural Separación y migración de cresta neural, glándula paratiroides; timo

Hox-1.6 (Hoxa-1)

r4 – r7 Gradiente rostro caudal; segmentación

Hox-2.1 r8 (medula espinal) Gradiente rostro-caudal

Hox-2.6 r8 al borde r6/r7 Gradiente rostro-caudal; segmentación

Hox-2.8 r8 al borde r2/r3 Gradiente rostro-caudal; segmentación; regula proyecciones de axones en r3

Hox-2.9 (Hoxb-1)

r4 Formación de la cresta neural

Krox-20 r3, r5 Regula la expresión de genes Hox; formación de cresta neural; mielinización por células de Schwann en el SNperiférico


GENES PAX

GEN SITIO DE EXPRESION

FUNCIONES

Pax 2 r2-r8 en zona ventricular junto al surco limitante; mitad ventral de la cúpula óptica

Gradiente de polaridad dorsal, segmentación; regulado por señales de notocorda y de la placa del suelo; formación de la retina y nervio òptico

Pax-3 r8 (medula espinal) r1 (cerebelo)

Conserva identidad de células gliales de Bergmann

Pax-6 r6-r8; r1(cerebelo) neurómeros diencefálico y procencefálico 1

Conserva identidad de células granulares del cerebelo


AL MENOS 80 GENES SE HAN

RELACIONADO CON DTN

Andrew J. Copp, Nature Reviews Genetics,2003, 4: 784-793

ANENCEFALIA

MIELOMENINGOCELE

MIELOMENINGOCELE

La sobrevida a dos años puede ser de 60% a 70%.

Entre el 30 50% de los niños son totalmente paraplégicos.

El 80% no tiene capacidad intelectual normal.

Etiología.

FármacosEnfermedades estigmáticas maternasExposición a hipertermia (etapa crítica)Deficiencias nutricionalesMTHFROtrasPOLIGÉNICA MULTIFACTORIAL


Aspectos Neurológicos.

El 80% involucra la región lumbar (sitio 1)

Hidrocefalia.

El grado de disfunción tiene relación con el

nivel de la lesión medular.

MIELOMENINGOCELE

Manejo : Participación multidisiplinaria

NeurocirujanoRehabilitación y fisioterapiaFoniatríaPsicología y PsiquiatríaGenetistaPediatra.

MIELOMENINGOCELE

No invasivo Ultrasonido Triple Marcador

Bioquímico (AFP) Invasivo

Amniocentesis.

DIAGNOSTICO PRENATAL

DIAGNOSTICO PRENATAL

TRIPLE MARCADOR

ÁCIDO FÓLICO

GRACIAS

Herencia Multifactoria

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