herencia atipica upsjb_2
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30/08/2012
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HERENCIA ATPICA
Prof. Martn Cruz
Facultad de Ciencias de la Salud
EAP Medicina Humana
HERENCIA ATPICA
Expansin de tripletes
Herencia mitocondrial
Impronta genmica
Grupo de enfermedades producidas por mutaciones gnicas y no
siguen las leyes mendelianas de la herencia.
Disoma uniparental
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HERENCIA MITOCONDRIAL
Organela caracterstica de clulas eucariontes.
Se localiza en el citoplasma.
Se observa en un nmero variable ( ~ 100/cel).
Importante para la vida de la clula: Produccin de ATP y de metabolitos
intermedios.
Importante para la muerte de la clula: Programada apoptosis ( destruccin celular controlada ) No programada necrosis ( debido a la prdida de energa )
mtDNA Humano
Cromosoma circular.
Aprox. 16,569 bp.
37 genes para la
fosforilacin
(produccin de
energa).
Sin intrones.
Cromosoma mitocondrial
http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome=MT/show/Genes
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Herencia
Conocida como herencia citoplasmtica. Se transmite de madres a hijos(as).
Cmo se produce la segregacin de los genes alterados?
Herencia
Madre con
genes
mitocondriales
mutados
Hijo
afectado Hija
afectada
Hija no
afectada
Hija no
afectada
Hijo
afectado
Hija
afectado
Segregacin de mitocondrias en las generaciones
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Hiptesis de aparicin
Caractersticas del genoma mitocondrial
En muchos individuos todas las copias del genoma mitocondrial son idnticas.
HOMOPLASMIA
En individuos afectados, slo algunas copias del genoma mitocondrial contienen una mutacin.
HETEROPLASMIA
mtDNA mutado
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LHON (Neuropata ptica hereditaria de Lebers)
Enfermedades mitocondriales
El defecto se produce en msculos, cerebro nervios; ya que so lugares de
gran demanda de energa por parte de la clulas del cuerpo.
Prdida gradual de la visin en adultos jvenes.
No todos los individuos de una familia que portan
la mutacin desarrollarn la enfermedad
(aprox. 50% varones y 10% de mujeres tendrn
sntomas)
Genes
involucrados en
LHON
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Las enfermedades Mitocondriales son muy numerosas y diferentes, como:
Diabetes mellitus
Sndrome de Wolff-Parkinson-White
Sndrome de Leigh
Neuropata, ataxia, rinitis pigmentosa y ptosis (NARP)
Encefalopata gastrointestinal mioneurognico (MNGIE)
Adems se sospecha que algunas enfermedades en parte, son
causadas por disfuncin del mtDNA como: Diabetes mellitus,
algunas formas de cncer, enfermedades cardiovasculares,
acidosis lctica, miopatas, osteoporosis, enfermedad de
Alzheimer y Parkinson.
Sntomas de anomalas mitocondriales
Retardo del crecimiento.
Prdida de coordinacin muscular.
Problemas visuales o auditivos.
Retardo mental.
Enfermedades cardiacas, hepticas o renales.
Caractersticas clnicas que sugieren alteraciones en
el genoma mitocondrial
Neuromuscular
Oftalmoplegia externa Ptosis Sordera Neuropata Migraa Convulsiones Encefalomiopata Demencia Ataxia Retinopata pigmentaria Atrofia ptica Distonia
Cardiaca
Cardiomiopata hiperftrfica Bloqueo cardiaco
Endocrino
Diabetes Mellitus Hipogonadismo Infertilidad
Gastrointestinal
Disfagia Vomitos Pseudo-obstruccin Falla Pancretica Falla heptica
Renal
Aminoaciduria Disfuncin renal Sndrome de Fanconi
Haematolgicas
Anemia Sideroblstica Pancitopenia
Psiquitricas
Depresin Psicosis
Dermatological
Lipomatosis
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EXPANSIN DE TRIPLETES
Son mutaciones dinmicas, que ocurren en secuencias de ADN repetitivo,
se caracterizan por un tipo muy particular de mutacin: la variacin en el
nmero de copias de tres nucletidos, que conduce finalmente a
diversas enfermedades neurolgicas hereditarias.
.
ATG TAA 5 3
CGGCGGCGG GAAGAAGAA CAGCAGCAG CTGCTGCTG
Sndrome X Frgil Ataxia de Friedreich Huntington Distrofia Miotnica
Afecta a 1/20.000 europeos. Menor incidencia entre japoneses y africanos. Enfermedad neuronal degenerativa. Edad de inicio: 30-50 aos. No existe por el momento tratamiento.
Producto gnico alterado: Huntingtina.
Mutacin: Expansin de la repeticin CAG (Glutamina)
No afectados 11-35 repeticiones.
Penetrancia incompleta 36-38 repeticiones
Afectados 39- 100 o mas copias
.
Enfermedad de Huntington
(HD) 4p16.3 Autosmica dominante
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El nmero de copias est relacionado con la edad de inicio de la enfermedad,
a mas copias mas temprana es la aparicin.
Se produce una acumulacin de agregados proteicos txicos y que causan la
muerte neuronal prematura
?
Dx: 62
F: 45
Dx: 40
E: 27
IV3 IV2 II3 I3
afe
cta
do
s
No
afe
cta
do
s
Huntington y Herencia
45
100%
HD
NORMAL INESTABILIDAD
MEITICA
PENETRANCIA
INCOMPLETA
ENFERMEDAD
DE
HUNTINGTON
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Sndrome de X frgil (SXF) Causa de retardo mental (RM) hereditario mas frecuente.
Segunda causa de RM de origen gentico, siendo la primera el Sndrome de Down.
Originado por la expansin del triplete CGG, que genera la inactivacin del gen FRM-1 con la consecuente prdida de la expresin de la protena FMRP.
No se manifiesta de la misma manera en varones y mujeres.
Existe un estado de premutacin.
Incidencia: 1:4000 varones y 1:8000 mujeres.
Gentica del Sndrome
La actividad del gen FRM 1 est relacionada con la categora allica y con el grado de metilacin.
Normal
Premutacin
Mutacin
completa
N de repeticiones CGG
5 60 200 CGG
ARNm
Protena
5-50
50-200
>200
N
PM
PM
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XX XY
XY XX XY XX
XX
XY XX XY XX
XY XX
XX XX XY XY XX XY
XY
a b
c Mujer normal XX (5 a 60 repeticiones)
Varn normal XY (5 a 60 repeticiones)
Mujer premutada XX (60 a 200 repeticiones)
Varn premutado XY (60 a 200 repeticiones)
Mujer afectada XX (ms de 200 repeticiones)
Varn afectado XY (ms de 200 repeticiones)
Transmisin
MOLAS HIDATIFORMES
46,XX
Ambos del complemento
cromosmico haploide
paterno
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IMPRONTA GENMICA
Expresin
diferencial de
genes
dependiendo de
su herencia
parental.
Reprogramacin
METILACIONES -CH3
A A C C T C T A A C C T T T C G C G C G C G C T T T T
T T G G A G A T T G G A A A G C G C G C G C G A A A A
M M M M
A A C C T C T A A C C T T T C G C G C G C G C T T T T
T T G G A G A T T G G A A A G C G C G C G C G A A A A
Silenciamiento gnico
Activacin gnica
Presencia
Ausencia
en islas CpG
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ACETILACIONES
K G K T Q G A K F Q F A
Ac Ac Ac
H I S T O N A
K G K T Q G A K F Q F A
H I S T O N A
Activacin gnica
Silenciamiento gnico
Presencia
Ausencia
Qu es la EPIGENTICA?
La EPIGENTICA estudia los cambios heredables de la funcin
gnica que no son debidos a cambios en el ADN, y s a factores
ambientales o externos.
Esta reprogramacin se produce por cambios epigenticos
Las alteraciones epigneticas se producen por::
PATRONES DE METILACIN son los ms estudiados y entendidos como marcadores de los fenmenos epigenticos sobre el ADN.
Los GENES IMPRINTADOS son una minoria (0,1-1%) y DECIDEN QUE GENES DEBEN DE EXPRESARSE en el individuo y cuales no.
PATRONES DE ACETILACIN, cambios en la estructura de las HISTONAS para dejar libre el ADN y sea expresado.
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Patologias asociadas a los defectos epigenticos
Sndromes de Angelman , Beckwick Wiedeman, Prader Willi , Rusell-Silver, McCune Albriht , Maternal and paternal
UPD14 syndromes. (Lim D, Human Reprod 2009)
Procesos oncolgicos: Retinoblastoma. (Somjate M y col. Fertil Sretirl feb,2009)
PWS: delecin proximal en el brazo largo del cromosoma 15. 50-60% de los pacientes tienen delecin de 15q11-13. En todos los casos la delecin proviene del padre.
Angelman (AS): delecin en 15q11-13. De origen materno
SD Prader-Willi y Angelman
15q11-13
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Impronta Genmica ( 15q )
Disoma Uniparental
mat pat
1. Rescate trismico
2. Rescate monosmico
3. Fertilizacin de un gameto
dismico con un nulismico
Cmo se
produce la
DUP ?
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Patologas asociadas a los defectos epigenticos
Retraso de Crecimiento Intrauterino,(Bowdin S , Human Reprod ,2007)
Alteraciones cardiovasculares. (Lie RT, Int J epidemiol,2005)
Alteraciones desarrollo cognitivo.(Knoester M, fertil steril 2008)
Alteraciones placentarias. .(Kaufmann P Biol Reprod 2003)
Prdidas gestacionales recurrentes. (Unfried , Obstetric Gynecol, 2002)
Fenmenos de herencia no mendeliana como el MOSAICISMO Y LAS DISOMIAS UNIPARENTALES .(Kerjean A, Hum Mol Genet, 2000,Kiefer , JC Dev dyn 2007)
gracias