Hepatitis crónica C Triple terapia en pacientes naives

Dra. Diana Levi

Respuesta Virológica Sostenida en Pacientes Naive con Hepatitis Crónica

C con IFN -RBV

6

35

54

14

43

56

0

10

20

30

40

50

60

24 semanas48 semanas

IFNCarithers R.

1997

IFN + RBVPoynard T.

1998

Peg-IFN + RBVMann M, Fried M

2001

%

RVS en Genotipo 1 con Peg-IFN/RBV

Peg-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/ día por 48 sem[1]

Peg-IFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV (1000 o 1200 mg/día)

por 48 sem[2]

1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

46%

76%

56%

Global Genotiipo1

Genotipo2/3

298 140453

42%

82%

100

80

60

40

20

0

54%

Global Genotipo1

Genotipo2/3

SV

R (

%)

348 163511

100

80

60

40

20

0n = n =

RVS en Genotipo 1 con nuevas drogas

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92;

2. Fried M, et al. N Engl 2002;347:975–82

3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65;

4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:345

5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC

100

80

60

40

20

0

RV

S (

%)

2–7%

IFN1

16–28%

IFN +

RBV1

42–54%

Peg-IFN + RBV2–4

63–79%*

AAD+

Peg-IFN + RBV5,6

Estudios de fase III con Inhibidores de Proteasa

• Telaprevir

• Sin Tratamiento previo• ADVANCE[1]

• ILLUMINATE[2]

• Boceprevir

• Sin Tratamiento previo

• SPRINT-2[3]

1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.2. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024. 3. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.

Tratamiento guiado por la respuesta con TVR + Peg-IFN/RBV

Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

TVR + Peg-IFN + RBV

480 24124

eRVR: suspender en sem 24, f/u 24 semanasPegIFN + RBV

TVR + PegIFN + RBV

480 24124

PegIFN + RBV

HCV RNANo detectable

No detectable

Detectable (≤ 1000 IU/mL)

No detectable o detectable (≤ 1000 IU/mL)

No eRVR: extender pegIFN + RBV hasta sem 48; f/u 24 semanas

HCV RNA

Duración recomendada del tratamiento con TVR en pacientes no tratados previamente

• Todos los pacientes comienzan con la terapia triple con TVR + Peg-IFN/RBV durante 12 semanas

• A la semana 12, se interrumpe TVR y se continúa peg-IFN/ RBV durante un tiempo determinado por la respuesta a las semanas 4 y 12

Telaprevir [prospecto]. 2011.

Respuesta del ARN del VHC

Terapia triple:TVR + PegIFN/RBV

Terapia doble: PegIFN/RBV

Duración total del

tratamiento

Indetectable en las Semanas 4 y 12

Primeras 12 semanas 12 semanas adicionales

24 semanas

Detectable (pero ≤ 1000 UI/ml) a las semanas 4 y/o 12

Primeras 12 semanas 36 semanas adicionales

48 semanas

• Detener todo el tratamiento, si el ARN del VHC > 1000 UI/ml en la

semana 4 ó 12, o es detectable en la semana 24

Stopping rules. ADVANCE

Criterio de suspensión

Acción

Sem 4-12 HCVRNA

>1000 UI/ml

Suspender todo tratamiento

Sem 12 HCVRNA ▼ < 2 log

Suspender todo tratamiento

Sem 24-40 HCVRNA detectable

Suspender todo tratamiento

PR48T12PRT8PR

RVS en pacientes tratados con TVR + Peg-IFN/RBV según estadio

Recomendación: Los pacientes cirróticos tratados con TVR + PR se benefician con 48 semanas de tratamiento[1,2]

1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 4. Jacobson IM, et al. NEJM. 2011;364:2405-2416.

78

62

73

5347

33

0

20

40

60

80

100

No, Minimal, or Portal Fibrosis Bridging Fibrosis or Cirrhosis

SV

R (

%)[3

,4]

134/288

n/N =

226/290

205/279

24/73

45/73

45/85

Tratamiento guiado por la respuesta con BOC + PegIFN/RBV

Boceprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

BOC + PegIFN +RBV

480 28124

PegIFN + RBV

8 3624

Respuesta rápida extendida: suspender en sem 28; f/u 24 semanas

HCV RNA

No detectable No detectable

480 28124

PegIFN + RBVPegIFN + RBV

8 36

BOC + PegIFN +RBV

24

HCV RNA Detectable No detectable

Respondedor lento: extender triple terapia hasta sem 36; PR hasta sem 48; f/u 24 semanas

< 100 IU/mL

< 100 IU/mL

Duración recomendada del tratamiento con BOC en pacientes sin tratamiento previo

• Todos los pacientes comienzan con Peg-IFN/RBV durante 4 semanas

• En la semana 4, se añade BOC durante un tiempo determinado por la respuesta a las semanas 8 y 24

Boceprevir [prospecto]. 2011.

ARN del VHC en la sem 8

ARN del VHCen la sem 12

ARN del VHCen la semana 24

Recomendación

Indetectable < 100 UI/ml Indetectable BOC + Peg-IFN/RBV hasta la semana 28

Detectable < 100 UI/ml Indetectable Triple terapia hasta sem 36 y luego

Peg-IFN/RBV hasta semana 48

• Detener todo el tratamiento, si el ARN del VHC≥ 100 UI/ml en la sem 12 o es detectable en la semana 24

Det/Ind ≥ 100 UI/ml N/A Suspender tratamiento

Stopping rules. SPRINT-2

Criterio de suspensión

Acción

Sem 12 (sem 8 de Boceprevir)

HCVRNA ≥ 100 UI/ml

Suspender todo tratamiento

Sem 24 HCVRNA detectable

Suspender todo tratamiento

RVS en pacientes tratados con BOC + PegIFN/RBV según estadio

Recomendación: Todos los cirróticos deben recibir BOC + PR durante 48 semanas[1,2]

Subanálisis de acuerdo a fibrosis SPRINT-2[3]

PR48BOC RGTBOC/PR48

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Poordad F, et al. NEJM. 2011;364:1195-1206. 4. Bacon BR, et al. NEJM. 2011;364:1207-1217.

F3/4

100

80

60

40

20

0

RV

S (

%)

F0/1/2

38

67

213/319

n/N=

38

9/24

52

22/42

41

14/34

211/313

67

123/328

Nuevas Definiciones de Respuesta Virológica con Triple Terapia

eRVR con Boceprevir: HCV RNA no detectable en semanas 8 y

24 de tratamiento

Lead-in RVR: HCV RNA no detectable en sem 4 en pacientes que reciben un período inicial de inducción con PegIFN/ RBV

Respuesta en sem 8: HCV RNA no detectable luego de las 4 sem de inducción con PegIFN/RBV y 4 semanas de triple terapia

eRVR con Telaprevir: HCV RNA no detectable en semanas 4 y 12 de tratamiento

Las reglas de suspensión difieren entre Boceprevir y Telaprevir

• Boceprevir– Si ARN VHC es ≥ 100 IU/mL en sem 12, las 3 drogas

se suspenden– Si ARN VHC es detectable en sem 24, las 3 drogas se

suspenden

• Telaprevir– Si ARN VHC es > 1000 IU/mL en Wk 4 or 12, las 3

drogas se suspenden– SI ARN VHC es detectable en sem 24, se suspende

pegIFN/RBV Se recomienda un test con límite inferior de cuantificación de ARN VHC ≤ 25 IU/mL, y con límite inferior de detección de aproximadamente 10-15 IU/mL.

Beneficios de la Terapia Guiada por la Respuesta

• Reduce la exposición innecesaria a los fármacos

– Acorta la terapia en pacientes con probabilidad de alcanzar la RVS sin necesidad del tratamiento de duración completa

– Finaliza la terapia anticipadamente en los pacientes con pocas probabilidades de alcanzar la RVS

Podría identificar a los pacientes que no necesitan un inhibidor de la proteasa

RVR: Una guía temprana para el éxito

• Los pacientes que logran una RVR tienen una muy alta probabilidad de alcanzar una RVS

• Esto se aplica a Peg-IFN/RBV, con o sin un inhibidor de la proteasa

Pero• Con un inhibidor de la proteasa, muchos más

pacientes alcanzan una RVR– Se define a la semana 4 de triple terapia (en

la semana 8 en los pacientes que reciben BOC)

Qué Recursos se Necesitan para el Uso de IP en la Práctica Clínica?

• Auditoria de las tasas de RVS a la terapia• Alto nivel de expertos en el uso de drogas

antivirales• Acceso a la evaluación del nivel de fibrosis• Acceso a los resultados de carga viral dentro de 5

días laborables• Acceso a método de evaluación de HCVRNA con

limite de detección menor a 15 UI/ml• Acceso a servicios de consultas teniendo en

cuenta los EAUK Consensus Guidelines 2012UK Consensus Guidelines 2012

Qué Consideraciones Pre-tratamiento Debemos Hacer?

• Evaluación de la probabilidad de respuesta Carga viral basal, IL28, subtipo 1a o 1b

• Condiciones co-mórbidas HIV, enfermedad hepática descompensada, trasplante hepático,

neutropénicos, plaquetopénicos, anémicos.

• Interacción de drogas (www.hep-druginteractions.org)

• Evaluación de una estricta adherencia al tratamiento

Riesgo elevado de desarrollar mutantes resistentes

Factores Predictivos de Respuesta a la Triple Terapia

• Del paciente

Edad

IMC

Esteatosis hepática

Resistencia a la INS

Fibrosis

Etnia

• Del virus

Genotipo (1a-1b)

IL-28b (CC-CT-TT)

Viremia basal

HCVRNA sem 4

Terapia Guiada por Respuesta a P/R en Semana 4

• ¿Debemos ofrecer a todos los pacientes sin tratamiento previo 4 semanas pegIFN/RBV y sólo dar los inhibidores de la proteasa a quienes no alcancen una RVR?

• Este enfoque no ha sido evaluado y los beneficios, riesgos y costos no están claros

Desarrollo de variantes asociadas a resistencia cuando no se obtiene RVR

• Recomendación 1: El cumplimiento estricto

de las “stopping rules”

minimiza la selección de variantes resistentes

• Recomendación 2: Pacientes con falla al

tratamiento con un IP

no deberían ser tratados con otro

Contraindicaciones y Precauciones en el Uso de IP

• Contraindicaciones para BOC y TVR – Mujeres embarazadas u hombres cuyas parejas estén

embarazadas– Coadministración de otras drogas que se metabolicen a través

del CYP3A4/5 – Coadministración de inductores potentes de CYP3A4/5 que

puedan reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de BOC o TVR, reduciendo su eficacia

• Por lo tanto evaluar medicación concomitante antes de iniciar esta terapia.

• No hay datos suficientes en pacientes con cirrosis descompensada, en receptores de trasplante hepático, en pacientes coinfectados con VHB o VIH, o en menores de 18 años

Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

Tratar o diferir?

Tratar

Sin tratamiento previo

Respondedores con recaída

Proyecto de vida

Con motivación

Enfermedad avanzada

Diferir

Factores pronóstico (-)

Baja tolerabilidad a EA

Escasa adherencia

Otras drogas

Sin motivación

Nuevas Terapias : Objetivos Ideales

• Mayor eficacia: Más pacientes CURADOS (todos los genotipos)

• Eficacia en pacientes cirróticos y No respondedores• Duración más corta de tratamiento • Mayor facilidad de administración (oral)• Mejor tolerabilidad, mayor adherencia del paciente• Baja tasa de resistencia• Reglas claras de suspensión

32

Nuevas terapias

• Régimen más complejo

• Mayor número de pastillas y tratamiento inyectable

• Potencial resistencia viral por falta de adherencia del paciente o del médico

Gracias por su atención!