HemostasiaResumen del contenidoLa hemostasia es la respuesta fisiológica normal que evita la pérdida significativa de sangre tras una lesión vascular. El proceso depende de una intrincada serie de acontecimientos en el que participan las plaquetas y otras células, y en el que se produce la activación de proteínas sanguíneas específicas, denominadas factores de coagulación. Cuando se produce una lesión en un vaso sanguíneo, se activa la hemostasia fisiológica y se produce el proceso de coagulación. La hemostasia sirve para mantener la integridad del sistema circulatorio; sin embargo, el proceso puede desequilibrarse, conllevando una morbilidad y mortalidad significativas. El conocimiento del proceso de la hemostasia es, por tanto, importante con el fin de comprender los principales estados patológicos asociados a la trombosis.

Esquema de la hemostasia

La hemostasia o formación normal de trombos es esencial para la supervivencia.

La hemostasia depende de una intrincada serie de acontecimientos en la que participan las plaquetas y otras células, y en el que se produce la activación de proteínas sanguíneas específicas, denominadas factores de coagulación.19

La hemostasia en la respuesta fisiológica normal que evita una pérdida de sangre significativa tras una lesión vascular.19 El conocimiento del proceso de la hemostasia es importante con el fin de comprender los principales estados patológicos asociados a latrombosis, como:

Tromboembolia venosa (ETV) Aterotrombosis (trombosis activada por la ruptura de la placa) Accidente cerebrovascular cardioembólico

Cuando se produce una lesión en los vasos sanguíneos, la hemostasia fisiológica se activa y tiene lugar la siguiente secuencia de acontecimientos:

El vaso se constriñe para reducir el flujo de sangre Las plaquetas circulantes se adhieren a la pared del vaso en la zona del

traumatismo Las plaquetas se activan y agregan Se produce una serie intrincada de reacciones enzimáticas en la que

participan las proteínas de lacoagulación Se produce fibrina para formar un tapón hemostático estable

La hemostasia es un proceso afinado con precisión. Sirve para mantener la integridad del sistema circulatorio.20 Sin embargo, el proceso puede desequilibrarse, conllevando una morbilidad y mortalidad significativas.21

La cascada de coagulaciónResumen del contenidoEl proceso de coagulación que lleva a la hemostasia consiste en un conjunto complejo de reacciones de proteasas en el que participan aproximadamente 30 proteínas diferentes. Estas reacciones convierten fibrinógeno en fibrina, la cual, con las plaquetas, forma un trombo estable. Se han propuesto varios modelos de cascada de coagulación, incluyendo el modelo de la vía intrínseca y extrínseca, y el más reciente modelo celular de la coagulación. A partir de estos modelos, la investigación en curso ha dilucidado otros componentes del proceso de coagulación, incluyendo micropartículas y la proteína selectina P. Se denomina trombofilia a un desequilibrio heredado o adquirido en el sistema de coagulación que lleva a un mayor riesgo detrombosis. Aproximadamente uno de cada tres pacientes con tromboembolia venosa (ETV) tiene una trombofilia heredada.

El proceso de coagulación que lleva a la hemostasia consiste en un conjunto complejo de reacciones de proteasas en el que participan aproximadamente 30 proteínas diferentes.22 Estas reacciones convierten fibrinógeno, una proteína soluble, en filamentos insolubles de fibrina, que, con las plaquetas, forman un trombo estable.

Se han propuesto varios modelos de cascada de coagulación, incluyendo el modelo de la vía intrínseca y extrínseca, y el más reciente modelo celular de la coagulación.

El modelo de la vía intrínseca y extrínseca

El modelo de la vía intrínseca y extrínseca.19 La vía extrínseca se considera que es la responsable de la generación inicial del factor X activado (factor Xa), mientras que la vía intrínseca lleva a la amplificación de la generación del factor Xa. El factor Xa desempeña un papel central en la cascada de coagulación debido a que ocupa un punto en el que convergen la vía intrínseca y la extrínseca.

El modelo celular de la coagulación

El modelo celular de la coagulación explica mejor el mecanismo de la hemostasia en vivo e incluye las importantes interacciones entre las células directamente implicadas en la hemostasia (esto es, células portadoras de factor tisular [FT] y plaquetas) y los factores de coagulación. Este modelo representa con mayor precisión la interacción entre la actividad celular y las proteínas de la coagulación que conduce a la formación de trombos y a la hemostasia.23

El modelo celular de la coagulación identifica las membranas de las células portadoras de factor tisular y de las plaquetas como las zonas en donde se produce la activación de factores de coagulación específicos.23Este modelo describe un proceso en tres fases:

Iniciación Amplificación Formación de fibrina

La iniciación ocurre tras una lesión vascular, cuando las células portadoras de factor tisular se unen al factor VII y lo activan. Esto lleva a la producción de una pequeña cantidad de trombina que, a continuación, activa las plaquetas y los cofactores durante la fase de amplificación. El complejo protrombinasa (que comprende el factor Xa y los cofactores unidos a las plaquetas activadas) es responsable de la explosión de la producción de trombina que lleva a la tercera fase de formación de fibrina.

El paso final de la serie de reacciones de proteasas que lleva a la formación de trombos, supone la conversión de la proteína soluble fibrinógeno en filamentos insolubles de fibrina por la trombina. La trombina también activa el factor XIII, que estabiliza el trombo entrecruzando la fibrina. La malla de fibrina resultante atrapa y mantiene los componentes celulares del trombo (plaquetas y/o eritrocitos).19

El papel central del factor Xa en la formación del trombo

El factor Xa desempeña un papel central en el proceso de coagulación que lleva a la hemostasia, tanto en el antiguo modelo extrínseco/intrínseco como en el más reciente modelo celular de la coagulación.

El factor Xa, con el factor V activado (factor Va) como cofactor, propaga la coagulación mediante la conversión de protrombina (factor II) en trombina (factor IIa)23

El factor Xa es un sitio crucial de amplificación en el proceso de coagulación

Una molécula de factor Xa cataliza la formación de aproximadamente 1.000 moléculas de trombina24

El desarrollo de medicamentos que inhiban el factor Xa es, por tanto, un área atractiva de investigación farmacéutica.25

Fibrinólisis: restaurar el flujo sanguíneo

La fibrinólisis es el proceso que disuelve la fibrina. Al disolver la fibrina, la fibrinólisis lleva a la disolución del trombo.

El plasminógeno es el precursor de la plasmina, que rompe la fibrina en el trombo. Durante la formación inicial del trombo, los activadores del plasminógeno están inhibidos. Una vez se ha restablecido la integridad estructural del vaso sanguíneo, las células endoteliales empiezan a secretar activadores del plasminógeno tisular para comenzar a disolver el trombo. La fibrinólisis debe producirse para que se restablezca el flujo sanguíneo normal.

Los medicamentos que convierten plasminógeno en plasmina se utilizan para tratar trastornos trombóticos agudos potencialmente mortales, como el infarto de miocardio (IM) y el accidente cerebrovascularisquémico.26

Más allá de las células y los factores de coagulación: el papel de las micropartículas y la selectina P

La investigación en curso ha dilucidado otros componentes del proceso de coagulación. Estos componentes incluyen las micropartículas y la selectina P.

Las micropartículas son vesículas de forma irregular más pequeñas que las plaquetas (esto es, con un diámetro inferior a 1 μm). Estas vesículas surgen de la membrana plasmática de las células del torrente circulatorio durante la activación celular, la muerte celular programada o la exposición a fuerzas de cizallamiento.27 La selectina P es una molécula de adhesión celular que se encuentra en la superficie interior de los vasos sanguíneos y en las plaquetas activadas.28

Tanto las micropartículas como la selectina P promueven la trombosis durante la fase de amplificación de la coagulación.28 Durante la formación del trombo, las plaquetas se acumulan en el sitio de la lesión vascular, se activan y expresan selectina P.28 La selectina P, a su vez, se une a las micropartículas portadoras de factor tisular. Uno de los efectos de esta unión es hacer que dichas micropartículas se unan a las plaquetas activadas a través de la selectina P unida a las plaquetas. El factor tisular de las micropartículas se une entonces al factor VII y lo activa. Las micropartículas portadoras de factor tisular están también implicadas en la trombosis asociada a la diabetes, el síndrome metabólico, tumores malignos específicos (p. ej., cáncer de colon, páncreas, mama, ovario y pulmón) y trastornos inflamatorios y hematológicos.27

Desequilibrios en el sistema de coagulación

La «trombofilia» es un desequilibrio heredado o adquirido en el sistema de coagulación que conlleva un mayor riesgo de trombosis.

La trombofilia puede esperarse en:

Pacientes con ETV recurrente o ETV potencialmente mortal Pacientes de <45 años con ETV Pacientes con ETV y antecedentes familiares de ETV Pacientes que desarrollan ETV sin factores aparentes que expongan al

riesgo Mujeres que experimentan múltiples abortos espontáneos o muertes

fetales29

Aproximadamente uno de cada tres pacientes con ETV tiene trombofilia heredada.30

Las formas comunes implican mutaciones genéticas que afectan al factor V (conocido como factor V Leiden) y a la protrombina (factor II)

Entre las causas poco comunes, se incluyen las deficiencias de los anticoagulantes naturales proteína C, proteína S y antitrombina29

Formación del tromboResumen del contenidoLa hemostasia es necesaria para la supervivencia, pero la formación patológica de un trombo representa riesgos significativos para la salud. Un trombo

patológico, que se forma cuando hay un desequilibrio en el sistema de coagulación de la sangre, puede potencialmente obstruir el flujo sanguíneo, dando lugar a varios cuadros clínicos graves. Pueden formarse dos tipos diferentes de trombos: trombos arteriales y trombos venosos. El patólogo Rudolph Virchow postuló que la formación y propagación de trombos se debía a anormalidades en tres áreas, conocidas colectivamente como la tríada de Virchow. Los médicos pueden ahora cuantificar algunos de estos factores que, cuando son anormales, están asociados a un mayor riesgo de tromboembolia venosa (ETV) y otras enfermedades cardiovasculares, así como de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular (FA).

Desarrollo de los trombos

Un trombo puede bloquear el flujo de sangre en una vena o arteria. Si se desprende de la pared del vaso y se aloja en los pulmones o en otros órganos vitales, puede convertirse en un émbolo potencialmente mortal.31 Un trombo patológico se forma cuando hay un desequilibrio en el sistema de coagulación de la sangre.28

La hemostasia es necesaria para la supervivencia, pero la formación patológica de un trombo representa riesgos significativos para la salud. El sistema de coagulación depende de un delicado equilibrio entre:

Los factores coagulantes y anticoagulantes naturales El sistema de coagulación y fibrinolítico

Un desequilibrio en estos sistemas puede dar lugar a una coagulación patológica. El trombo resultante puede potencialmente obstruir el flujo de sangre, dando lugar a varios cuadros clínicos graves que incluyen ataques cardíacos y accidente cerebrovascular cardioembólico en pacientes con FA y ETV.10, 16, 31 La ETV puede manifestarse como TVP y/o EP, dos aspectos diferentes pero relacionados de la misma enfermedad.

Tríada de Virchow

La tríada de Virchow

Hace más de 150 años, el patólogo alemán Rudolph Virchow postuló que la formación y propagación de trombos se debía a anormalidades en tres áreas:

Flujo sanguíneo Pared vascular Componentes sanguíneos

Estos tres factores se conocen como la tríada de Virchow.30 Las características de esta tríada se han clarificado aún más en la actualidad:32, 33

Flujo sanguíneo: anormalidades dehemorreología y turbulencia en las bifurcaciones de vasos y las regiones estenóticas

Paredes vasculares: anormalidades en el endotelio, como ateroesclerosis e inflamación vascular asociada

Componentes sanguíneos: anormalidades en la coagulación, en las vías fibrinolíticas y en la función plaquetariaLos avances en las técnicas de laboratorio permiten ahora a los médicos cuantificar algunos de estos factores relacionados con la trombosis que, cuando son anormales, confieren un estado «protrombótico» o «hipercoagulable».33

Este estado está asociado a un mayor riesgo de ETV y de otras enfermedades cardiovasculares, incluyendo la arteriopatía coronaria y la insuficiencia cardíaca, así como de accidente cerebrovascular en pacientes con FA.33

Pueden formarse dos tipos de trombo:

Trombo arterial (trombo blanco) Trombo venoso (trombo rojo)

Los trombos arteriales y venosos difieren en composición y apariencia. Los trombos arteriales están compuestos en su mayor parte por agregados plaquetarios, lo que les confiere la apariencia de «trombos blancos». Los trombos venosos constan en su mayor parte de fibrina y eritrocitos, por lo que son conocidos como «trombos rojos».26

Trombosis venosaResumen del contenidoLa formación de un trombo en una vena se conoce como trombosis venosa. Si el trombo se desprende y viaja a través del sistema circulatorio, se conoce como émbolo. Los trombos venosos se manifiestan comotrombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP). La TVP es el tipo más común de tromboembolia venosa (ETV) pero los pacientes con TVP tienen también riesgo de EP, que puede ser potencialmente mortal. La ETV está asociada al cáncer, traumatismos y cirugía, y se han identificado varios factores de riesgo que la favorecen, entre los que se incluyen el embarazo, la obesidad y la inmovilidad. La ETV puede también dar lugar a complicaciones graves a largo plazo, incluyendo el síndrome postrombótico (SPT) y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC).

Trombosis venosa profunda

Trombos venosos

La formación de un trombo en una vena se conoce como trombosis venosa. Si el trombo se desprende y viaja a través del sistema circulatorio, se conoce como émbolo.11

Trombos venosos:

Presentan eritrocitos incorporados Tienden a fragmentarse, creando un émbolo Se manifiestan como trombosis venosa profunda (TVP) y embolia

pulmonar (EP)

Émbolo pulmonar

Tromboembolia venosa

El tipo más común de ETV es la TVP, que se presenta predominantemente en las grandes venas de las piernas.11, 26

Cuando un trombo o parte de él se desprende de la pared del vaso sanguíneo, dicho trombo es transportado en la dirección del flujo sanguíneo hacia el pulmón y puede bloquear una de las arterias del pulmón (émbolo pulmonar). Los pacientes con TVP tienen riesgo de EP que puede ser potencialmente mortal.

Factores de riesgo

La ETV está asociada al cáncer, traumatismos y cirugía. Ocurren casos idiopáticos cuando un paciente no tiene factores claros de riesgo que lo predispongan (es decir, no hay un acontecimiento que la desencadene).34 Los factores de riesgo importantes para la ETV incluyen:35,36

Factores que predisponen al riesgo:

Mayor edad (especialmente >60 años) Embarazo y puerperio Obesidad (índice de masa corporal >30 kg/m2) Inmovilidad (incluyendo la parálisis de las extremidades inferiores) Antecedentes familiares/personales de ETV Deshidratación Uso de anticonceptivos orales con estrógenos Uso de tratamiento hormonal sustitutivo

Factores que exponen al riesgo:

Cirugía Cáncer activo o tratamiento contra el cáncer Insuficiencia respiratoria o cardíaca Enfermedad no quirúrgica aguda Ingreso en cuidados intensivos Compresión venosa (p. ej., por un tumor, hematoma, anormalidad

arterial) IM o accidente cerebrovascular reciente Patologías metabólicas, endocrinas o respiratorias Cateterización venosa central Enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa o enfermedad

de Crohn) Infección grave Enfermedades mieloproliferativas Venas varicosas con flebitis asociada Trombofilias heredadas o adquiridas Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno Agentes estimulantes de la eritropoyesis Síndrome nefrótico Hemoglobinuria paroxística nocturna Viajes de largo recorrido

Incidencia y prevalencia

La enfermedad tromboembólica venosa es un problema importante en la Unión Europea (UE), con más de un millón de casos al año.1

Se ha estimado que aproximadamente 1,1 millones de acontecimientos tromboembólicos venosos ocurren cada año en la UE, incluyendo:1

Un total de 1.118.742 acontecimientos tromboembólicos venosos 684.019 (61 % del total) casos de TVP 543.454 (49 % del total) muertes relacionadas con la ETV 434.723 (39 % del total) casos de EP

En los EE. UU., se calcula que la TVP y la EP juntas afectan a un número comprendido entre 350.000 y 600.000 personas al año,37 estimándose que causan entre 100.000 y 300.000 muertes al año.2, 37

Se ha indicado que la tasa de incidencia anual para la ETV (ajustada por edad y sexo) es de 1,17 por 1.000 al año, o:38

TVP: 0,48 por 1.000 personas al año EP: 0,69 por 1.000 personas al año

En la UE, se estima que más de 1,1 millones de casos de ETV ocurren cada año, lo que origina más de medio millón de muertes.1 Se ha señalado también que la ETV es responsable de más del doble de muertes que las causadas por el SIDA, el cáncer de mama, el cáncer de próstata y los accidentes de tráfico juntos.39

Complicaciones

La ETV puede también conllevar complicaciones graves a largo plazo, incluyendo:

Síndrome postrombótico (SPT) Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC)31

El SPT es la complicación más común de la TVP. Habitualmente ocasiona dolor crónico e hinchazón de la pierna afectada, pudiendo dar lugar a úlceras venosas en los casos graves.40

Tras la TVP sintomática, el 20-50 % de los pacientes desarrolla SPT.40

La HPTC es una complicación importante a largo plazo de la EP.1 La HPTC ocasiona que el lado derecho del corazón trabaje más de lo normal debido a la anormalmente alta tensión arterial en las arterias de los pulmones. Esto puede dar lugar a insuficiencia cardíaca y a otras consecuencias graves.

Trombos relacionados con la fibrilación auricular

La fibrilación auricular (FA), una forma de arritmia cardíaca, está también asociada a la formación de trombos de «tipo venoso». La FA supone una falta de contracción auricular organizada. Al reducir el movimiento de la sangre, la FA crea sangre estancada, lo que favorece la formación de trombos. Estos trombos pueden desprenderse y embolizarse para bloquear una arteria cerebral, ocasionando una lesión isquémica. En consecuencia, la FA está asociada a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular.

Pese a formarse en la aurícula izquierda o en la orejuela auricular izquierda del corazón, se considera que los trombos relacionados con la FA son más bien «trombos de tipo venoso». La patogenia es similar a la del sistema venoso y da lugar a trombos ricos en fibrina, cumpliendo así con la tríada de Virchow para la trombogénesis.11

Factores de riesgo

El grado de riesgo de accidente cerebrovascular varía en los pacientes con FA. Los factores de riesgo incluyen:9, 41

Insuficiencia cardíaca Antecedentes de hipertensión Edad Diabetes Antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT

Se encuentran disponibles varios sistemas de puntuación para ayudar a los médicos a estimar el riesgo deaccidente cerebrovascular en la FA. Una herramienta de valoración del riesgo validada y utilizada es «CHADS2». Este sistema asigna un punto por insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, más de 75 años de edad y diabetes, y dos puntos por antecedentes de accidente cerebrovascular o de AIT. Una puntuación total mayor de 2 se considera riesgo alto.42, 43 Recientemente, se ha propuesto el sistema de puntuaciónCongestiva/disfunción ventricular izquierda (1 punto), Hipertensión (1 punto), edAd ≥75 años [[doble] (2 puntos), Diabetes (1 punto), accidente cerebrova Scular [[doble] (2 puntos) – Vasculopatía (1 punto), edAd 65–74 años (1 punto), y Sexo (categoría) [[mujer] (1 punto).">CHA2DS2-VASc como una mejora de la puntuación CHADS2 para la identificación de pacientes con FA «con un riesgo realmente bajo».44, 45

Incidencia y prevalencia de la FA

La FA es la arritmia prolongada más común que se observa en la práctica clínica.9 Se ha indicado que afecta a un número estimado de 4,5 millones de personas en la UE y a 2,2 millones de personas en los EE. UU.9 Se ha señalado que la incidencia global de FA en el Reino Unido es de 1,7 por 1.000 persona-año.46

Complicaciones

El accidente cerebrovascular isquémico, resultado de una embolia, es una complicación grave de la FA.43 La incidencia de accidente cerebrovascular en pacientes con FA no valvular (es decir, FA no causada por daños en la válvula mitral) es entre dos y siete veces mayor que en la población en general. Para pacientes con FA causada por valvulopatía, el riesgo de accidente cerebrovascular aumenta 17 veces.9

Trombos arteriales

Cuando se forma un trombo en una arteria, esto se conoce como trombosis arterial. Los trombos arteriales se manifiestan como infarto de miocardio (IM), angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular isquémico y algunas manifestaciones de la enfermedad arterial periférica, como la isquemia aguda de las extremidades. Los factores de riesgo para la trombosis arterial incluyen el tabaquismo, la obesidad, la tensión arterial alta, una mayor edad y los antecedentes familiares. La incidencia y prevalencia de las manifestaciones clínicas de la trombosis arterial son altas. La incidencia anual de IM y accidente cerebrovascular en los EE. UU. en 2008 ha sido calculada en 935.000 y 795.000, respectivamente.

Arterial ThrombosisEste artículo brevemente estará disponible en español.