Hemoglobinopatas o anemia por defectos de la hemoglobinaLas hemoglobinopatas son defectos de la hemoglobina que, en su gran mayora, se transmiten con la herencia (hemoglobinopatas congnitas).

Existe tambin un grupo reducido de hemoglobinopatas que pueden aparecer en el curso de ciertas enfermedades (hemoglobinopatas adquiridas). Las hemoglobinopatas congnitas obedecen a mutaciones en los genes que codifican la sntesis de cadenas de globina, y su consecuencia puede ser: Sntesis de una hemoglobina anmala, estructuralmente diferente a la hemoglobina normal (hemoglobinopatas estructurales). Disminucin de la sntesis de hemoglobina normal (talasemias). Ambos defectos simultneamente (hemoglobinopatas talasemias).

Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (PHHF).

Alteraciones genticas de la molcula de Hb que se demuestran por cambios en las caractersticas qumicas, en la movilidad electrofortica o en otras propiedades fsicas. I. Hemoglobinopatas estructuralesUna hemoglobinopata estructural obedece a una alteracin en la secuencia de los aminocidos de una de sus cadenas globnicas (estructura primaria), cuya consecuencia puede ser una alteracin de las propiedades moleculares (fsicas o qumicas). Aunque el sufijo pata hace pensar en que todas estas hemoglobinopatas se traducen en un padecimiento para el enfermo, es decir, en enfermedad, esto no es as, ya que en su gran mayora son asintomticas, es decir, que el cambio estructural carece de repercusin clnica.La hemoglobinopata estructural de mayor importancia clnica es, sin duda, la HbS (anemia falciforme), ya que supone un grave problema de salud pblica en muchos pases del mundo. Segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), este problema puede agravarse an ms si no se aplican medidas preventivas mediante consejo gentico.Anemia falciformeAnemia hemoltica crnica que se presenta casi exclusivamente en individuos de raza negra, caracterizada por hemates falciformes, debido a la herencia homocigota de Hb S.Como consecuencia de esta mutacin, cuando la hemoglobina se desoxigena (desoxi-Hb) sufre un proceso espontaneo de polimerizacin por el que adopta la estructura de un gel paracristalino, conocido como cuerpo tactoide. Esta alteracin configura una estructura cilndrica insoluble y rgida que modifica drsticamente la forma del eritrocito, el cual adopta una morfologa que recuerda una hoz (sickle).EnhomocigotLas manifestaciones clnicas se deben tanto a la anemia como a los episodios vasooclusivos que ocasionan isquemia tisular e infarto. El crecimiento y el desarrollo estn alterados y se incrementa la susceptibilidad a las infecciones. La anemia, en general grave, es muy variable de un paciente a otro; la mayora presenta ictericia leve (nivel de bilirrubina de 2-4 mg/dl [34-68mmol/l]). La anemia puede exacerbarse en los nios por secuestro agudo de clulas falciformes en el bazo.Otras alteraciones de la membrana del drepanocito son una elevada tendencia a adherirse al endotelio vascular, y una mayor sensibilidad al efecto de los fagocitos. Esta mayor adherencia de los drepanocitos al endotelio vascular resulta facilitado por sustancias como la trombospondina, resultado de la activacin plaquetaria y la fibronectina.Manifestaciones clnicasLos pacientes pueden presentar un desarrollo deficiente y suelen tener un tronco relativamente corto con extremidades largas y un crneo en torre. Es caracterstico el ensanchamiento del dploe de los huesos del crneo y el aspecto en rayos de sol de las trabeculaciones diploicas. Los huesos largos muestran a menudo engrosamiento cortical, densidades irregulares y neoformacin sea en el interior del canal medular. La cardiomegalia es habitual, con un cono pulmonar prominente. Los ruidos cardacos pueden simular una cardiopata reumtica o congnita. Es frecuente la colelitiasis.Las crisis aplsicas ocurren cuando la eritropoyesis medular disminuye durante infecciones agudas (especialmente vricas). Los infartos seos provocan crisis dolorosas, el complejo sintomtico ms comn en los estados de Hb S-S, S-A y S-C. El dolor en huesos largos (p. ej., pretibial) es la queja ms frecuente; en los nios es habitual y tpico un dolor intenso en manos y pies (p. ej., sndrome de manos y pies). Pueden aparecer artralgias con fiebre y es frecuente la necrosis avascular de la cabeza femoral. Tambin suelen observarse lceras sobreelevadas crnicas en la regin de los tobillos. Los episodios de dolor abdominal intenso con vmitos pueden simular trastornos abdominales graves; estas crisis dolorosas se asocian generalmente a dolor de espalda y articular. La hemipleja, la parlisis de los pares craneales y otras alteraciones neurolgicas pueden deberse a oclusin de los principales vasos intracraneales. Las infecciones, en particular las neumoccicas, son frecuentes, sobre todo en los primeros aos de la infancia, y conllevan una elevada tasa de mortalidad.A veces se produce una hematuria unilateral (de mecanismo desconocido y, por lo general, procedente del rin izquierdo), que es autolimitada; el reconocimiento del estado falciforme heterocigoto debe explicar la hemorragia unilateral, evitando en consecuencia una nefrectoma innecesaria. La necrosis papilar renal tpica tambin es ms frecuente en la anemia de clulas falciformes.Hemoglobinopata inestableLas hemoglobinas inestables obedecen a sustituciones de aminocidos en lugares crticos de la molcula que, al disminuir su solubilidad, facilitan la formacin de complejos de hemoglobina precipitada y desnaturalizada que reciben el nombre de cuerpos de Heinz.La hemoglobinopata inestable ms frecuente y primeramente descrita es la Hb Koln, ampliamente distribuida por toda la geografa mundial, con especial incidencia en Espaa. Le siguen en frecuencia la Hb Hammersmith, Hb Genova y Hb Zurich. La expresividad clnica de estas diferentes hemoglobinas inestables es variable, siendo la ms grave la Hb Hammersmith y la ms leve la Hb Zurich que, prcticamente, es asintomtica.La inestabilidad molecular en este tipo de variantes puede ser debida a diferentes clases de mutaciones en lugares crticos de la molcula: Sustituciones aminoacdicas en la cavidad del grupo hemo (Hbs Hammersmith, Koln) Mutaciones que afectan a la estructura secundaria de la cadena globnica (Hbs Duarte, Santa Ana, Madrid, Genova) Sustituciones de un residuo apolar interno por otro polar, alterando la estructura terciaria (Hbs Bristol, Volga) Mutaciones que alteran las superficies de contacto / provocando una disociacin de las cadenas globnicas (Hbs Philly, Tacoma, Khartoum).

En la mayora de los casos, el resultado de estas alteraciones es la precipitacin de la Hb con la formacin de cuerpos de inclusin intraeritrocitarios o cuerpos de Heinz.La formacin de cuerpos de Heinz se inicia con la oxidacin de hierro hemnico y la formacin de metahemoglobina, fenmeno que va acompaado de la liberacin del radical su perxido (O2-). Segn la mutacin y despus de la formacin de metahemoglobina, la formacin de cuerpos de Heinz puede hacerse por dos mecanismos diferentes: Disociacin de las subunidades hemoglobnicas, seguida de deshumanizacin y precipitacin de la globina Formacin de hemicromos o molculas de metahemoglobina en las que la quinta y la sexta valencia de coordinacin del ion frrico se hallan unidas a la cadena de globina.

La hemoglobina inestable ms frecuente es la Hb Koln, que cursa con anemia hemoltica crnica, casi siempre de poca intensidad. En otros casos, la hemolisis puede ser ms intensa (Hb Hammersmith) o ir acompaada de diseritropoyesis (Hb Indianapolis). Algunas hemoglobinopatas cuya manifestacin clnica principal es la cianosis (HbM Saskatoon, HbM Hyde Park, HbM Boston) o la poliglobulia (HbM Bethesda) tambin pueden ir acompaadas de cierto grado de inestabilidad molecular y hemolisis crnica, casi siempre bien compensada.La intensidad del cuadro clnico depende de varios factores: Grado de inestabilidad Tendencia a formar meta-Hb Afinidad por el oxigenoSon relativamente frecuentes las crisis de eritroblastopenia por infeccin del parvovirus humano B19.Hemoglobinopatas con afinidad alterada por el oxigenoAfectan a regiones de la molcula relacionadas con los cambios conformacionales que acompaan al proceso de fijacin reversible del oxgeno molecular. Pueden ser de dos tipos: hemoglobinopatas con aumento de la afinidad por el oxgeno, que dificultan la liberacin del oxgeno hacia las clulas y, por tanto, la oxigenacin celular, o hemoglobinopatas con disminucin de la afinidad por el oxgeno, que fijan poco oxgeno, pero lo liberan muy rpidamente hacia las clulas. En el primer caso, existe siempre una respuesta del organismo a la hipoxia de los tejidos, con aumento de la eritropoyesis y de los eritrocitos circulantes (eritrocitosis). Algunos ejemplos de este tipo de hemoglobinopatas son la Hb Cubujuqui, Hb Suresnes o Hb Kansas. En el segundo, sucede el fenmeno inverso, y puede observarse un moderado descenso relativo de la concentracin de hemoglobina (anemia). Su frecuencia es muy inferior al primer tipo.MetahemoglobinemiasEn este tipo de hemoglobinopatas, la mutacin estabiliza de forma permanente el hierro de los grupos hemo implicados en estado oxidado, impidiendo la fijacin reversible del oxgeno molecular. Aunque la hemoglobina mutada (hemoglobinopata M) solo tiene inutilizados la mitad de sus grupos hemo para el transporte de oxgeno, carece de funcin, y su presencia en la sangre va acompaada de metahemoglobinemia y cianosis.Hemoglobinopatas que se expresan como talasemiasEn este caso, la mutacin responsable del cambio estructural produce tambin una disminucin de la sntesis de la cadena de globina por lo que junto a la posible alteracin debida a la mutacin estructural coexiste un sndrome talasmico que a veces constituye la manifestacin clnica principal. Un ejemplo caracterstico de este tipo de hemoglobinopata es la HbE.II. TalasemiasTalasemias , , La talasemia constituye, en realidad, un grupo heterogneo de defectos congnitos de la hemoglobina con expresividad clnica variable (sndromes talasmicos), cuya consecuencia es la disminucin o ausencia de la sntesis de cadenas de globina estructuralmente normales. Su mecanismo de transmisin hereditaria es autosmico dominante, pero como se expresan ambos genes, el normal y el patolgico, se le atribuye un carcter codominante. Las formas mejor caracterizadas y clnicamente ms importantes de talasemia son la , y -talasemia. La -talasemia constituye la alteracin gentica ms frecuente en la poblacin mundial, y est ampliamente extendida a travs de los pases mediterrneos. La -talasemia es el resultado de la disminucin de cadenas -globina de la HbF (22) y de la HbA adulta (22). Las formas ms frecuentes de -talasemia son las que se asocian con anemias microcticas e hipocromas no ferropnicas sin expresividad electrofortica (microcitosis familiares atpicas), y las ms graves son la hemoglobinopata H y la hidropesa fetal, que vienen determinadas por la presencia de HbH y Hb Bart, respectivamente. La -talasemia es el resultado de una disminucin en la produccin de cadenas de la globina, y segn la intensidad de esta disminucin puede clasificarse en +-talasemia (ausencia total de sntesis de cadenas -globina) --talasemia (sntesis deficiente o parcial de cadenas -globina). La diferente expresividad clnica de la -talasemia resulta de la combinacin de ambas posibilidades o de cada una de ellas con el gen normal, y la participacin de ambas formas bajo diferentes combinaciones da lugar a los fenotipos talasmicos hasta ahora conocidos. La -talasemia tiene su origen, principalmente, en mutaciones puntuales que afectan al gen -globina situado en el cromosoma 11, y pueden producir defectos en la transcripcin, maduracin (procesamiento) o traduccin del RNAm.Clnicamente, la -talasemia puede clasificarse en tres grandes grupos: Talasemia mnima o rasgo talasmico (asintomtica) Talasemia menor (anemia discreta o inexistente, con disminucin del VCM) Talasemia intermedia (anemia microctica de intensidad variable \esplenomegalia) Talasemia mayor o enfermedad de Cooley (anemia hemoltica crnica e intensa con esplenomegalia gigante y requerimiento transfusional).La -talasemia presenta una disminucin o desaparicin de la sntesis de cadenas y . Su incidencia es mucho menor que la -talasemia, pero al igual que esta, constituye tambin una forma de talasemia muy heterognea tanto clnica como molecularmente.

La -talasemia se divide en + y 0 talasemia, segn el grado de sntesis de las cadenas y por parte del cromosoma afectado.

La -talasemia, normalmente, obedece a largas deleciones que implican el cluster -globina y eliminan los dos genes y dejando intacto uno o los dos genes y, por lo que se produce una sntesis compensadora de cadenas (HbF) superior a la que se observa en la -talasemia.El dficit de sntesis de cadenas o tiene tres consecuencias: Disminucin de la concentracin intraeritrocitaria de hemoglobina y de VCM (microcitosis e hipocroma) Formacin de precipitados de la globina en exceso en el interior de los eritroblastos (eritropoyesis ineficaz) Disminucin de la supervivencia en la circulacin de los eritrocitos talasmicos (hemolisis). Tanto la eritropoyesis ineficaz como la hemolisis obedecen a la formacin de precipitados de globina que lesionan los eritroblastos y facilitan su eliminacin precoz, antes de terminar el proceso madurativo y la membrana de los eritrocitos, disminuyendo su supervivencia en la circulacin. En cualquiera de estos casos, la consecuencia es una anemia que estimula la absorcin de hierro y aumenta la sntesis de eritropoyetina (Epo).

Como consecuencia de la mayor absorcin de hierro, se produce un estado de sobrecarga frrica con peligro de lesin de tejidos vitales como hgado, pncreas o corazn. Este estado de sobrecarga frrica viene, a su vez, incrementado por efecto de las frecuentes transfusiones tal como sucede, por ejemplo, en la anemia de Cooley. Por su parte, la anemia estimula la sntesis de Epo, cuya concentracin plasmtica aumenta varias veces su valor fisiolgico dando lugar a un estado de hiperplasia eritroide permanente.

El predominio de uno u otro de estos mecanismos fisiopatolgicos depende mayoritariamente del genotipo o de las caractersticas de la mutacin implicada, lo que explica tambin el elevado polimorfismo clnico de los llamados sndromes talasmicos.Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (PHHF)

La PHHF constituye, al igual que los sndromes talasmicos anteriormente descritos, un grupo muy heterogneo de trastornos, cuya caracterstica ms comn es la persistencia de la sntesis de HbF durante la vida adulta.

No obstante, se diferencia fundamentalmente de los sndromes talasmicos en que carece de expresividad clnica, ya que el aumento de cadenas permite compensar el desequilibrio creado por el exceso de cadenas .

El conocimiento de esta forma de talasemia se ha beneficiado con el empleo de la biologa molecular, que ha demostrado la estrecha relacin existente entre la PHHF y la -talasemia. Existen dos grandes formas de PHHF: delecional y no delecional. La forma delecional se caracteriza por un aumento simultneo de ambas cadenas de globina (A y G), y la no delecional, por el aumento exclusivo de una de ellas (A o G).

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A diferencia de las formas delecionales, las no delecionales afectan a poblaciones y razas mucho ms diversas, y se han observado tanto en el rea mediterrnea (Italia y Grecia, principalmente) como en el norte de Europa (PHHF Britnica), China, Japn y en negros americanos.

La gran mayora de estas formas no delecionales de PHHF obedece a mutaciones en las regiones promotoras situadas en posicin 5' con respecto a los genes A y G. En general, estas mutaciones modifican la expresin del gen A o G, segn su localizacin en la correspondiente regin promotora.