Hemoderivados (II): Concentrados de los factores...Características técnicas de los preparados...

CONCENTRADOS DE FACTORES DE

COAGULACIÓN: CARACTERÍSTICAS

TÉCNICAS

HEMODERIVADOS(II)

Dr. Jose A. Romero Garrido.Servicio de Farmacia.Hospital Universitario La Paz.Madrid.

XVII Curso de Introducción a la Farmacoterapia con Hemoderivados

Del 23 al 25 de Abril de 2013Salón de Actos del Hospital Universitari Vall d’Hebron.

Barcelona

BARCELONA 23-Abril-2013Hospital General Vall d´hebron

XVII Curso de Introducción

a la Farmacoterapia conHemoderivados

SERVICIO DE FARMACIA Dr. Jose A. Romero Garrido.

F IX

F VIII

ENFERMEDAD GENÉTICA QUE SE CARACTERIZA POR UN DÉFICIT O AUSENCIA DE FACTORES DE COAGULACIÓN

¿QUÉ ES LA HEMOFILIA ?

HEMOFILIA A HEMOFILIA B




INTRODUCCIÓN: SERVICIO DE FARMACIA-UNIDAD DE COAGULOPATIAS

La función básica del Servicio de Farmacia es la de establecer, desarrollar y controlar todos aquellos procesos que permitan llevar a cabo un tratamiento sustitutivo adecuado y eficiente.




CONTRIBUCIÓN DEL Sº DE FARMACIA A LA UNIDAD DE COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS

OBJETIVOS BÁSICOS

GESTIÓN DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN

EFICIENCIA DEL PROCESO

SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO

INDIVIDUALIZADO




% GASTO Farmacéutico



% DE GASTO FARMACEUTICO

43,70%41,10%

43,51%

37,36% 36,18%33,45% 31,31%

28,27% 28,21%

0,00%5,00%

10,00%15,00%20,00%25,00%30,00%35,00%40,00%45,00%50,00%

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

%


EQUIPO MULTIDISCIPLINAR

MÉDICO(SEGUIMIENTO

CLÍNICO)

FARMACÉUTICO (SEGUIMIENTO

FARMACOTERAPÉUTICO)

ENFERMERÍA

PACIENTE




CONOCER

CARACTERÍSTICASPECULIARES

DE LA PATOLOGÍA

COMPLEJIDAD TÉCNICA DE LOS MEDICAMENTOS

FARMACÉUTICO

PREVIAMENTE FORMADO




TRATAMIENTO: CONTROLAR HEMORRAGIA

HEMOFILIA A:C.FACTOR VIII HEMOFILIA B: C.FACTOR IX

V.WILLEBRAND: TIPO I: DDAVP TIPO II: DDAVP

AC. TRANEX. C.FACTOR

TIPO III: C.FACTOR

INHIBIDOR: rFVIIa CCPA




OPCIONES TERAPÉUTICAS

PLASMÁTICOS RECOMBINANTES

ORIGEN




CALIDAD Y SEGURIDAD DE CONCENTRADOS DE FACTORES DE COAGULACIÓN

ANÁLISISDEL PLASMA

SELECCIÓNDE DONANTES

ELIMINACIÓNEN EL PROCESO

DE FABRICACIÓN

SEGURID

AD




CALIDAD Y SEGURIDAD DE CONCENTRADOS DE FACTORES DE COAGULACIÓN

MEDIDAS:

1.-SELECCIÓN QUE GARANTIZA LA EXCLUSIÓN DE DONANTES DE RIESGO

2.-PRUEBAS SEROLÓGICAS OBLIGATORIAS AL DONT. EN CADA DONACIÓN

3.-RETENCIÓN EN INVENTARIO Y EXCLUSIÓN DE PLASMA POSIBLEMENTECONTAMINADO CON INFORMACIÓN POSTERIOR: PERIODO VENTANA4.-TÉCNICA N.A.T. EN LOTES (POOLS) Y EXCLUSIÓN DE DONANTESPOSITIVOS

6.-INCLUSIÓN DE UNO O VARIOS MÉTODOS ESPECIFICOS VALIDADOSPARA LA INACTIVACIÓN Y/O ELIMINACIÓN EN LA FABRICACIÓN.

5.-MARCADORES VIRICOS Y MATERIAL GENÓMICO EN LOTES (POOLS) DE PLASMASEGUIMIENTO DEL PL

ASMA DESDE LOS DONANTES

HASTA EL PRODUCTO FIN

AL




FRACCIONAMIENTO PLASMÁTICO

Método de Cohn y Oncley

Etanol, pH, Frio.

Pool de Plasma

Crioprecipitación F IX

Fracción I F VIII

Fracción II+III

Fracción IV

Fracción V

Igs Inespecif.

ά-1-antitripsina

Albúmina






FACTORES DE LA COAGULACIÓN Coagulopatías Congénitas:

Función Conc.P T1/2

-Factor VIIIFactor VIII CE 0.1 mg/L (8-12 h)

-Factor IXFactor IX SP 5 mg/L (18-30 h)

-FibrinógenoFibrinógeno Su 2 - 4.5 g/L (4-6 d)

-Factor IIFactor II SP 100 mg/L (2-3 d)

-Factor VIIFactor VII SP 5 mg/L (4-6 h)

-Factor XFactor X SP 10 mg/L (1-2 d)

-Factor XIIIFactor XIII TG 30 mg/L (4-8 d)


ESTRUCTURA MOLECULAR DEL FACTOR VIII Dominio Sitio de unión FuenteAminoácido

A1A1A1A2A2A3A3C2C2C2C2

Cys 310337-372337-372

558-5651675-16841811-18182009-20182303-23242308-2312

372,740, 1689

558-565

Interacción de CuFactor X

Dominio A2Factor IXaFactor IXa

F vWFactor IXProteina C

Fosfolípidos de MbFvW

Corte para trombina

Tagliavacca y cols. 1997Lepan y Fay 1997Fay y cols. 1993

Lollar y cols 1994Fay y cols 1994

Foster y cols 1994Lenting y cols.1996Walker y cols.1990

Gilbert y Baleja 1995Saenko y Scandella 1995

Esmon y Lollar 1996




MÉTODOS DE PURIFICACIÓN

CROMATOGRÁFICOS

FILTRACIÓN EN GEL INTERCAMBIO IÓNICO CROM. DE AFINIDAD




MÉTODOS DE INACTIVACIÓN VIRAL

TRATAMIENTO QUIMICO:SOLVENTE+DETERGENTE

ETER TWEEN-80TRITON X-100

COLATO SODICO

TRATAMIENTO TERMICO:PASTEURIZACIÓNCALOR HÚMEDO

60ºC 10 h. Solución acuosa60ºC 10 h.+presión vapor(1,2bar)80ºC 4 h.+presión vapor(1,2bar)

DOBLE INACTIVACIÓN




MÉTODOS DE ELIMINACIÓN VIRAL

NANOFILTRACIÓN(15 nm)

Dirección del flujo

FiltradoProducto

final

Factor IX Proteinas de alto peso molecular HIV HBV HAV






Nombre Método dePurificación Inactivación

Estabilización IndicaciónAprobada

Beriate P Cromatografia afinidadpor intercambio iónico

Pasteurización SacarosaGlicina

Hemofilia A

Fanhdi Cromatografía afinidada la heparina

S/D +80 ºC, 72h

Albúmina Hemofilia A

Octanate ® Cromatografía afinidad por intercambio iónicoPrecipitación con Al(OH)3

S/D + 100 ºC, 30 min

Factor Von Willebrand

Hemofilia A

Haemoctin ® Cromatografía afinidad. S/D + 80 ºC, 72 h

Factor Von Willebrand

Hemofilia A

FACTORES VIII PLASMÁTICOS: HEMOFILIA


FACTORES VIII PLASMATICOS: V. WILLEBRAND

Nombre Método dePurificación Inactivación

Estabilización IndicaciónAprobada

Haemate P Precipitación múltiple Pasteurización Albúmina Hemofilia Av. Willebrand

Fanhdi Cromatografía afinidada la heparina

S/D +80 ºC, 72h

Albúmina Hemofilia Av. Willebrand

Wilate P Cromatografía afinidad por intercambio iónicoPrecipitación con Al(OH)3

S/D + 120 ºC, 2 h

SacarosaGlicina

Hemofilia Av.Willebrand






Pureza (UI/mg de proteína)* Método de purificación

Ultra Puro (4.000-13.000) Factor VIII recombinante

Ultra Puro (1.000-3.000)FVIII plasmático, cromatografía de

inmunoafinidad

Alta Pureza Convencional (50-1.000)FVIII plasmático, cromatografía de intercambio

iónico

Pureza Intermedia – Alta (1-50) FVIII plasmático, separación convencional

CATEGORIAS DE PUREZA EN EL FACTOR VIII

*Descontada la proteína tecnológica


CONCENTRADOS DE F IX PLASMATICOS

Factor Origen MétodoPurificación Inactivación

Indicación

Factor IX-X ZLB

Plasma Adsorción sobre resina Pasteurizacion Déficit IX, X

Immunine SP Plasma CII e I. Hidrofóbica Calor húmedo +S/ D Hemofilia B

Mononine Plasma C Inmunoafinidad Tiocianato sódico + Ultrafiltración

Hemofilia B

Factor IX G Plasma C Afinidad + Quelante S/D + Nanofiltración Hemofilia B

Octanine Plasma C Afinidad C.Cationica

S/D + Nanofiltración Hemofilia B




CONCENTRADOS DE FACTORES PLASMÁTICOS


IndicaciónAprobada

Fibrogammin Plasma Precipitación múltiple Pasteurización Déficit FXIII

Octaplex(CCP+Prt.C+Prt S)

Plasma Adsorción sobre resina SD + Nanofiltración

Coagulopatia por anticoagulantes orales

Beriplex(CCP+Prt.C+Prt S)

Plasma Precipitación múltiple Pasteurización + Nanofiltración


Prothromplex(CCP+Prt C)

Plasma Adsorción sobre resina Calor húmedo+Nanofiltración





OBTENCIÓN DE FACTORES RECOMBINATES

1. Aislamiento del gen humano del factor VIII

2. Eliminación del dominio B

3. Inserción del gen (x1) en células CHO

4. Amplificación del número de copias del gen (x500)

5. Adaptación al cultivo en suspensión y creación del banco de células maestro




OBTENCIÓN DE FACTORES RECOMBINATES

1. Banco de células de trabajo

2. Crecimiento en biorreactores

3. Filtración y purificación inicial

4. Inactivación viral con detergentes

5. Purificación final por cromatografía

6. Formulación final y etiquetado




CONCENTRADOS DE F VIII RECOMBINANTES

Nombre Origen MétodoPurificación Inactivación

Estabilización

RefactorFVIII carente Dominio B

CHO CII + Inmunoafinidad S/D Sacarosa

Kogenate BayerHelixateNexgenrFVIII

BHK CII + Inmunoafinidad S/D Sacarosa

AdvaterFVIII

CHO CII + Inmunoafinidad S/D Trehalosa ymanitol






CLASIFICACION DE FACT. VIII RECOMBINANTES




CLASIFICACION DE FACT. VIII RECOMBINANTES

1ª GENERACIÓN:Kogenate®

Helixate®

Refacto A.F.®

Advate®

2ª GENERACIÓN:Factor VIII recombinante:

Pegilado.Liposomas.

Proteinas de Fusión.

Erik Bernotorp. Managing Haemophilia for Life. Madrid, 19,20 November 2011


CONCENTRADOS DE F IX RECOMBINANTE


Indicación

Benefix CHO CII Nanofiltración Hemofilia B




CARACTERISTICAS DE DOSIFICACION: F VIII

1 UI= Cantidad de F VIII/ml de plasma humano citratado.

La administración de 1 UI/kg de peso: 2% actividad plasm.

Dosis=Peso corporal (Kg) x Aumento de actividad F VIII (%) x 0,5




1 UI= Cantidad de F IX/ml de plasma humano citratado.

La administración de 1 UI/kg de peso: 1% actividad plasm.

Dosis=Peso corporal (Kg) x Aumento de actividad F VIII (%)



CARACTERISTICAS DE DOSIFICACION: F IX

CARACTERISTICAS DE DOSIFICACIÓN DEL F VIII


EPISODIO HEMORRÁGICO

NIVEL PLASMÁTICO NECESARIO PARA EL

EFECTO TERAPÉUTICO

PERIODO DE MANTENIMIENTO DELNIVEL PLASMÁTICO

Hemorragia vital:-cirugía mayor-hemorragia intracraneal-hemorragia G-I, I-Abd, I-Tor

60-100 % Al menos 15 días

Hemorragia grave:-cirugía menor (dental)-hemorragia muscular-hemorragia bucal

40-50 %3-4 días o cicatrizaciónde la herida

Hemorragia leve: articular 30% Al menos 1 día

XVI Curso de Introducción



CARACTERISTICAS DE ADMON DE FACTOR

VIAS DE ADMINISTRACIÓN

DORSO DE LA MANO

INTERIOR DEL CODO

CABEZA (NIÑOS PEQUEÑOS)





CARACTERISTICAS DE ADMON EN CIRUGÍAS


SERVICIO DE FARMACIA UNIDAD DE COAGULOPATIAS HOSP. UNIV. LA PAZ HOSP. UNIV. LA PAZ

PACIENTE: XX, ZZ,YY. DOMICILIO: C/ Galicia, 56 (Madrid) NºHª: 00586989 DIAGNOSTICO: Hemofilia A Grave CIRUGÍA: Prótesis de Rodilla Izquierda PRIORIDAD: Urgente Peso: 80 Kg.

COBERTURA HEMOSTATICA: Factor VIII (rFVIII)

PROTOCOLO:

A.-Cirugía : Bolus pre-cirugía: 50 UI x 80 Kg = 4.000 UI de F VIII. Bolus post-cirugía 50 UI x 80 kg = 4.000 UI de F VIII.

B.-Tratamiento post-cirugia en Infusión Continua (15 dias): 3 UI x 80 Kg / hora= 3 UI x 80 kg x 24 horas = 5760 UI/ dia. 6.000 UI / dia x 15 dias = 90.000 de F VIII.

Total: 1.-Bolus: 8.000 UI F VIII. 2.-Post-cirugia: 90.000 UI F VIII.

Total UI de Factor: 98.000 UI x 0,68 €/UI = 66.640 €*

*Importe aproximado suponiendo que no existen complicaciones hemorrágicas adicionales.

NOTA: Autorizado para operar el día 29-enero-2008 OPERADO EL DIA 29-ENERO-2008

PACIENTEACLARAMIENTO

REAL ml/Kg/h

1 0,96

2 2,65

3 2,74

4 4,41

5 6,46

6 4,24

MEDIA + SD 3,58 + 1,89


Concentraciónplasmática

Tiempo

Zona Subterapéutica: sangrado

Zona tóxica: trombosis

Rango Terapéutico




ACTIVIDAD DE FACTOR (%)

0,0020,0040,0060,0080,00

100,00120,00140,00

PQ Q-A Q-D PQ1 PQ2 PQ3 PQ4 PQ5 PQ6 PQ7 PQ8 PQ9

DIAS

(%)

FVIII-CT FVIII-CT-1B

1 BOLUS

ACTIVIDAD DE FACTOR(%)

0,00

50,00

100,00

150,00

200,00


DIAS

(%)

FVIII-CT FVIII-CT-1B FVIII-2B FVIII-2B

1 BOLUS

2 BOLUS




HEMATOCRITO (%)

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00


DIAS

(%)

HMTO-CT (%) FVIII-CT-1B

HEMOGOBLINA (g/dl)

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00


DIAS

HB (g/dl)

HB-CT

HB-CT-1B

HEMATOCRITO-2B (%)

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00


DIAS

(%)

HMTO-CT (%) FVIII-CT-1B HMTO-2B (%) HMTO-2B (%)

HEMOGLOBINA (g/dl)

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00


DIAS

HB (g/dl)

HB-CT HB-CT-1B HB-2B HB-2B




CARACTERÍSTICAS DEL MEDICAMENTO

USO HOSPITALARIO

HEMODERIVADOS ADMINISTRACIÓN I.V.

DISPENSACIÓN EN

SERVICIOS DE

HOSPITAL

LOTE CADUCIDAD DISPENSACIÓN CON

PRESCRIPCIÓN MÉDICANO SUSTITUIBLES

TRAZABILIDAD




CARACTERISTICAS DE DISPENSACIÓN


TRATAMIENTO: ADMON DE FACTOR

REGISTRO ESCRITO DE TODAS LAS ADMINISTRACIONES

NOMBRE DEL CONCENTRADOLOTE Y CADUCIDADDOSIS ADMINISTRADAHORA EXACTA DE LA ADMONREACCIONES ADVERSAS OBSERVADASOTRAS INCIDENCIAS

TRAZABILIDAD




INHIBIDORES

PRESENCIA DE ANTICUERPOS ANTI-FACTOR

MAYOR COMPLICACIÓN EN EL TRATAMIENTO




INHIBIDORES




SI EXISTE INHIBIDOR: TTO INEFICAZ

MÁS FRECUENTES: EN HEMOFILIA GRAVE

ANTES DE CIRUGIA: DETECCIÓN DE INHIBIDORES

CONSECUENCIAS INHIBIDORES




TRATAMIENTO DE LOS INHIBIDORES

CONTROLAR EPISODIOS HEMORRAGICOS

BORRAR EL INHIBIDOR: ITT

XVI Curso de Introducción



INHIBIDORES: CONTROL DE HEMORRAGIAS


Indicaciónesaprobadas

Feiba Immuno Tim 4aCCP

Plasma Adsorción sobre resina Calor húmedo Hemofilia A+I

Novoseven rFVIIa

BHK CII + Inmunoafinidad S/D Hemofilia A/B+IDéficit FVII Hemofilia AdquiridaTrombastenia de Glanzmann





FTXI XIa

IX IXaVIIIa

X Xa

Va

F VIIa

IIIIa

FIBRINOGENO FIBRINA

CCPa (IIa)

CCPa (VIIa)

CCPa (Xa)


AGENTES BAYPASS: MECANISMO DE ACCIÓN




INHIBIDORES: AGENTES BAYPASS

VIDA MEDIA PROLONGADA:ADMINISTRACIÓN CADA 8,12, 24 horas.

EFICACIA INDEPENDIENTE DEL TITULO DE INHIBIDOR.

PLASMATICO

CCPa rFVIIa

VIDA MEDIA CORTA:ADMINISTRACIÓN CADA 3-4 horas.

EFICACIA INDEPENDIENTE DEL TITULO DE INHIBIDOR.

RECOMBINANTE


INHIBIDORES: INMUNOTOLERANCIA

ITT

AR

12MESES

6 MESES

0 UB

<5 UB

NO RESP

TTO DEMANDAaPCC

rFVIIa

F VIII PROF (50UI/Kg)

F VIII ALTAS DOSIS

50 UI(UB+1)/Kg



RITUXIMAB




CD 20 se expresa durante la maduración de las células B – No en Stem o células plasmáticas

Stem Pro B Pre B Inmadura Activada Memoria Plasma

CD10

CD19

CD20

CD24

CD38

CD39

Antigenos de superficie celulares




¿HACIA DONDE VAMOS?

http://elproyectomatriz.files.wordpress.com/2008/04/futuro1.jpg




Nuevas Moléculas / Nuevas FormulacionesNuevas Moléculas / Nuevas Formulaciones

-Vías de administración.-Perfil Farmacocinético más favorable.-Nuevas dianas terapéuticas en la coagulación

-Terapia génicaTerapia génica::Transferencia del gen del Factor al sujeto, para su posterior expresión.

PRÓXIMAS ESTRATEGIAS

Los factores de la coagulación son proteínas plasmáticas que

deben administrarse los pacientes con coagulopatías congénitas

durante toda su vida.

Los medicamentos que contienen los factores de la coagulación

no son intercambiables en los pacientes y los pacientes deben ser

controlados periódicamente.

El elevado coste de estos medicamentos hace necesario,

racionalizar su uso mediante equipos multidisciplinares.

Son necesarios estudios de coste efectividad que permitan

mantener tratados a los pacientes de forma eficiente.


CONSIDERACIONES FINALESCONSIDERACIONES FINALES





MUCHAS GRACIAS

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