HEMATOLOGIA - sah.org.ar · Acido Fólico 5 mg con progresivo aumento de hemo-globina y...

HEMATOLOGIAA R G E N T I N A

VOLUMEN 12 - Nº 1 ENERO-ABRIL DE 2008

ISSN 0329-0379

ARTÍCULOS ORIGINALES

Aplasia Eritroide Pura y Aplasia Mieloide Puraen Pacientes con Síndrome de Sjögren Primario.

Presentación de Dos Casos

Nanopartículas Biodegradables con Anticuerpos Monoclonalesen su Superficie y Clorambuciloen su Interior Penetran Células de B-LLC.

Nueva Posibilidad Terapéutica.

IMÁGENES EN HEMATOLOGÍA

Metaplasia Megacariocitica Hepatica en Paciente con Trombocitemia Esencial

ARTÍCULO ORIGINAL

El Paciente Terminal y La Ética del Morir


ÓRGANO DE DIFUSIÓN DE LASOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGÍA

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Carlos PonzinibbioDirector

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VOLUMEN 12 Nº 1 • ENERO-ABRIL • 2008

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Hematología se distribuye cuatrimestralmente en forma gratuita a los miembros de la Sociedad Argentina de Hematología.Registro de la Propiedad Intelectual Nº 155751

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VOLUMEN 12 Nº 1 • ENERO-ABRIL • 2008

CONTENIDO

ARTÍCULOS ORIGINALES

Aplasia Eritroide Pura y Aplasia Mieloide Pura en Pacientes con Síndrome de Sjögren Primario. Presentación de Dos CasosFernando Pagani, Nazarena Martin, Martin Sabas, Verónica Fanjul, Anahí Vijnovich Varon, Ulises Zanetto...... 9

Nanopartículas Biodegradables con Anticuerpos Monoclonales en su Superficie y Clorambucilo en su Interior Penetran Células de B-LLC. Nueva Posibilidad Terapéutica. G.H. Marín, H. Drago, F. Sturla, N. Olaiz, R. Ibar, L. Nuñez, E. Mansilla .......................................................... 12

IMÁGENES EN HEMATOLOGÍA

Metaplasia Megacariocitica Hepatica en Paciente con Trombocitemia EsencialJuliana Zimerman, Matilde Mieri, Elsa Nucifora, Hernan Garcia Rivello ...................................................... 18

ARTÍCULO ORIGINAL

El Paciente Terminal y La Ética del Morir Daniel Adolfo Arias ....................................................................................................................................... 19

REGLAMENTO DE PUBLICACIONES ......................................................................................................... 31

Aplasia Eritroide Pura y Aplasia Mieloide Pura en Pacientes con Síndrome de Sjögren

Primario. Presentación de Dos Casos

Dres. Pagani, Fernando1; Martin, Nazarena1; Sabas, Martin2; Fanjul,Verónica2; Vijnovich Varon, Anahí3; Zanetto, Ulises4

1 Servicio de Hematología. Clínica Colón. Mar del Plata. Argentina. 2 Servicio de Anatomía Patológica. Clínica Colón. Mar del Plata. Argentina.

3 Instituto de Patologia CEPACIT, Buenos Aires, Argentina.4 Departamento de Patología, Birmingham Hospital, Inglaterra.

e-mail: [email protected], Vol. 12 Nº 1:

Enero - Abril, 2008

ARTÍCULOORIGINAL

ReSUMeNLas citopenias inmuno mediadas son manifestacio-

nes comunes en el Síndrome de Sjögren primario. Pue-den presentarse tanto como anormalidades de labora-torio sin significado clínico como hasta formas severas y sintomáticas. Estas alteraciones se han descripto du-rante la evolución de la enfermedad y menos frecuen-temente, como manifestación inicial en individuos sin síntomas sicca.

La Aplasia Eritroide Pura y la Aplasia Mieloide Pura resultan infrecuentes como forma de presentación clínica de esta entidad. Describimos dos casos donde constatamos dicha asociación, por lo cual resulta evi-dente considerar el Síndrome de Sjögren como diagnós-tico diferencial de citopenias inmunes sin explicación.

Palabras clave: Aplasia Eritroide Pura, Aplasia Mieloide Pura, Síndrome de Sjögren.

INTRODUCCIóNEl Síndrome de Sjögren (SS) es un desorden auto-

inmunitario crónico de etiología desconocida asociado con hiperreactividad de linfocitos B. Se caracteriza por infiltración linfoplasmocitaria de las glándulas exócri-nas con destrucción epitelial que provoca un síndrome seco definido por xerostomía y xeroftalmía, y produc-ción de una gran variedad de autoanticuerpos.

Es una enfermedad que se puede presentar aislada-mente (SS primario) o asociada a otras enfermedades sistémicas (SS secundario).

Las manifestaciones hematológicas de esta enfer-medad incluyen fundamentalmente anemia normocíti-ca leve de inflamación crónica, anemia hemolitica au-toinmune, Coombs positiva sin hemólisis, leucopenia

moderada (30-40%), neutropenia (10%), linfopenia y trombocitopenia autoinmune (5-16%). Sin embargo, aplasia mieloide pura (AMP), aplasia eritroide pura (AEP), anemia aplásica y síndromes mielodisplásicos han sido mucho menos hallados como forma de presen-tación del SS primario (1-5).

Presentamos dos casos de Síndrome de Sjögren asociados a ARP y ABP, respectivamente.

PReSeNTACIóN De CASOSCaso 1.M.M. mujer de 45 años, con antecedentes de Sín-

drome de Sjögren y Lupus Discoide en 1993, bajo tra-tamiento con prednisona 2 mg/día, hidroxicloroquina 400mg/día y Etoricoxib. Derivada a nuestro servicio de Hematología por presentar anemia. Sin historia de hemorragias gastrointestinales ni ginecológicas. Al examen físico solo presentó palidez cutáneo-mucosa, sin lesiones oculares ni bucales. No se palparon orga-nomegalias ni adenomegalias La evaluación de labora-torio reveló la presencia de Anticuerpos anti-Ro/SSA anti-la/SSB, FAN positivos, anti-Sm en título dudoso, C4 disminuido; Proteinograma electroforético y dosaje de inmunoglobulinas normales; Latex AR, anti-DNA, Anti factor intrínseco, y Antiperoxidasa negativos. La prueba de Coombs directa fue negativa y el dosaje de EPO elevado. Hematimetría: Hematocrito: 19%, He-moglobina: 6.4 gr/dl, Reticulocitos 0.01%, Leucocitos: 6200/mm3: Polimorfonucleares (PMN) 42%, Eosinófi-los 6%, Linfocitos 40%, Monocitos 12%, Plaquetas: 582.000/mm3, Eritrosedimentación: 99 mm.

Serología viral: Hepatitis A, B y C, HIV, CMV y Parvovirus B19: todos negativos.

10 HEMATOLOGIA * Volumen 12 - Nº 1, 2008

Se descartó timoma por Tomografia Axial Computada.Se realizó medulograma y biopsia de médula ósea,

donde se observó una médula hipercelular (celulari-dad 65%) con hiperplasia mieloide y megacariocítica, y marcada hipoplasia de la serie eritroide con madu-ración normoblástica. Ausencia de “nidos eritroides”. La relación mielo-eritroide: 6 a 1. Se realizaron las si-guientes técnicas inmunohistoquímicas: MPO, CD20, CD3 y glicoforina. Esta última mostró escasos y ais-lados elementos pertenecientes a la progenie eritroide (Figura 1).

Diagnóstico: Aplasia Eritroide Pura secundaria a Síndrome de Sjögren.

Se trató con Metilprednisona 1mg/kg de peso y Acido Fólico 5 mg con progresivo aumento de hemo-globina y hematocrito. Actualmente mantiene cifras normales de hemoglobina.

Caso 2.M.A. mujer de 49 años, derivada a nuestra consulta

en 1994 por presentar estomatitis candidiásica acom-pañada de fiebre, astenia, hiporexia, odinofagia, con mal estado general. Como antecedente farmacológico se destaca la toma de lorazepam, piroxicam, paraceta-mol y Clorhidrato de clomipramina 25 mg ,este último desde un mes antes de la aparición de los síntomas. No presentaba organomegalias ni adenomegalias. Ningún otro antecedente clínico de importancia.

Estudios hematológicos: Hematocrito: 36%; He-moglobina: 11,3 mg/dl; Plaquetas: 260x109/l; Leuco-citos: 1,1x109/l : PMN: 2%; Linfocitos: 78%; Células plasmáticas: 2%; Monocitos:10%. Eritrosedimenta-ción: 65mm; Prueba de Coombs (directa): negativa.

Laboratorio: glucemia, función renal, función hepá-tica, LDH, colagenograma, proteinograma por electro-foresis, dosaje de inmunoglobulinas y complemente-mia fueron todos normales. Anticuerpos antinucleares positivo 1/320, patrón homogéneo. Ac anti DNA, anti Sm, anti RPN negativos. Ac anti SS-A (Ro) positivo >17 U y anti SS-B (La) negativo.

Diagnóstico por imágenes: Radiografía de tórax y Tomografía Axial Computada de tórax y abdomen: no se observan lesiones. Se descarta timoma.

Serología viral: Hepatitis A, B y C, Citomegalovi-rus, Virus de la Inmunodeficiencia Humana Tipo 1 y 2, y Virus de Epstein Barr fueron todos negativos.

Se realizó medulograma y biopsia de médula ósea donde se observó: celularidad conservada (70%), ausencia de serie granulocítica, con aumento de po-blación linfo-plasmocitaria. Serie eritroide y mega-cariocítica conservadas. Intenso infiltrado nodular e intersticial compuesto principalmente por linfocitos pequeños, con menor porcentaje de plasmocitos (Figu-ra 2). Se realizó inmunomarcación del material inclui-do en parafina con un panel que incluyó los siguientes

anticuerpos: CD3, CD4, CD8, CD20 y CD45. Por su intermedio se observó que el infiltrado linfoide nodu-lar estaba constituido por linfocitos pequeños predo-minantemente T con fenotipo helper (CD3 fuertemente positivo, CD4 positivos, CD20 negativos).

Diagnóstico: Aplasia Mieloide Pura con infiltrado nodular T.

Fue hospitalizada. Se indicó la suspensión de todos los medicamentos. Recibió factor estimulante de co-lonias granulocíticas (filgrastim), e inició tratamiento antibiótico (ceftazidima y amikacina) y antimicótico (fluconazol y nistatina).

Presentó buena evolución clínica y aparición de PMN al octavo día de internación con aumento pro-gresivo, externándose con más de 1,3 PMNx109/l.

A los siete años de seguimiento se encontraba asin-tomática, con anemia y leucopenia leve, sin neutrope-nia. Se reiteró medulograma y biopsia de médula ósea donde se observó celularidad conservada, con presen-cia de las 3 series hematopoyéticas normales. Peque-ños nódulos linfoides paratrabeculares, linfoplasmocí-ticos que persisten.

Estudio citogénetico: 46 cromosomas, XX, normal.En 2004 con buen estado general, presenta seque-

dad bucal y ocular, se diagnosticó Síndrome de Sjögren tratándose en forma sintomática.

DISCUSIóNEl Síndrome de Sjögren (SS) es uno de los desór-

denes autoinmunes más frecuentes, afectando del 3 al 4 % de la población adulta.

Si bien todos los pacientes presentan compromiso de glándulas exócrinas, su presentación clínica es di-versa e inespecífica, llevando a un retraso diagnóstico de 3 a 8 años desde la aparición de los primeros sín-tomas (2, 7). En el caso N°2, la paciente presentó diag-nóstico de SS a los diez años del diagnóstico inicial de ABP. Las citopenias inmunes solas o combinadas pue-den ser la primera manifestación de un SS oculto (2, 7).

Se ha informado un aumento del riesgo para el de-sarrollo de linfomas no Hodgkin en estos pacientes.

La AEP es una entidad hematológica caracterizada por anemia normocítica normocrómica severa, reticu-locitopenia e hipoplasia eritroide medular marcada. Va-rios mecanismos autoinmunes han sido descriptos para explicar la fisiopatogenia de la AEP como la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra progenitores eri-troides o eritropoyetina ó células NK ó T que inhiben la eritropoyesis. Por otro lado también se ha señalado la presencia de un inhibidor en suero contra progenito-res eritroides, detectados por estudios de cultivo celu-lar, que ha sido ocasionalmente reportado como posible mecanismo fisiopatológico de la AEP. La hipótesis más acertada es que ocurra una supresión de la eritropoyesis mediada humoralmente, posiblemente reflejando una

11APLASIA ERITROIDE PURA Y APLASIA MIELOIDE PURA EN PACIENTESCON SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARIO. PRESENTACIÓN DE DOS CASOS

disfunción de linfocitos B que presumiblente resulta de una función supresora de células T CD8 anormal (1). La AEP ha sido asociada con enfermedades autoinmunes, infecciones, tumores hematológicos y no hematológi-cos, embarazo y drogas (4). La asociación entre AEP y Síndrome de Sjögren es muy rara y en muchos casos resulta ser subdiagnosticado. Hay muy pocos casos re-portados en la literatura. El caso N° 1 que describimos se trató de una mujer con el diagnóstico de SS primario realizado en años anteriores y que como complicación tardía debutó con anemia severa, reticulocitopenia, Co-ombs negativa e hipoplasia eritoride marcada, por lo cual asumimos el diagnóstico de AEP. Presentó remi-sión hematológica con esteroides.

La AMP debe ser reconocida como una manifesta-ción rara pero bien establecida asociada a SS primario. La producción de neutrófilos en médula ósea puede es-tar afectada o los neutrófilos pueden ser destruidos en la circulación tanto por mecanismos inmunes humoral o celular (3, 5) .

Dentro de las causas de AMP existen formas rela-cionadas a timoma, donde se ha evidenciado autoanti-cuerpos contra el receptor GM-CSF; formas no rela-cionadas a timoma, donde se observaron tanto factores inhibitorios humorales como celulares por linfocitos T; y aquellas inducidas por drogas, también por inhi-bición de la acitividad GM-CFS (5).

La agranulocitosis inexplicada ha sido raramente reportada en pacientes con SS primario (6). El trata-miento empleado se ha basado en el uso de esteroides usados solos o en combinación con drogas inmuno-supresoras tales como metotrexate, hidroxicloroquina, ciclofosfamida, ciclosporina; inmunoglobulina IgG y FSC-G (2,8). Los resultados con el uso de estas drogas han sido variables. Algunos autores han encontrado re-misión completa con esteroides solo y otros lo logran combinando los anteriores.

En nuestro caso el diagnóstico de AMP fue prima-riamente relacionado al uso de drogas antidepresivas (clomipramina). La evolución clínica y la persistencia de los nódulos linfáticos en médula ósea años más tarde, plantean la posibilibilidad que la AMP estuvo desen-cadenada por un mecanismo inmune no solamente rela-cionado al uso de medicamentos sino también al S.S.

CONCLUSIONeS1. El SS primario debe ser considerado en el diagnós-

tico diferencial de todos los pacientes con citope-nias inexplicables.

2. La AMP y AEP deben tenerse en cuenta como mani-festación hematológica de un SS primario oculto y puede ser una importante clave para el diagnóstico.

3. La AEP también se puede presentar como compli-cación hematológica de SS como fue el caso de nuestra paciente reportada.

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Figura 2. Aplasia Blanca Pura . Nodulo linfoide.

Figura 1. Aplasia Roja Pura. Glicoforina.

Nanopartículas Biodegradables con Anticuerpos Monoclonales en su Superficie y Clorambucilo en su Interior Penetran Células

de B-LLC. Nueva Posibilidad Terapéutica.

Dres. Marín GH1, Drago H1, Sturla F1, Olaiz N1, Ibar R1, Nuñez L2, Mansilla e1.

1 CUCAIBA, Ministerio de Salud Provincia de Bs. As. Argentina. 2 Argonne Laboratory, Univesidad de Chicago, IL, USA

“Trabajo Remitido en Octubre 2007”HEMATOLOGIA, Vol. 12 Nº 1:

Enero - Abril, 2008

ARTÍCULOORIGINAL

INTRODUCCIóNLas neoplasias hematológicas son enfermedades

que se originan en células hematopoyéticas anorma-les, las cuales ya sea por su ventaja proliferativa y rá-pida reproducción (como en el caso de las leucemias agudas) o bien porque existen alteraciones en el pro-ceso de desarrollo, maduración o apoptosis (como en el caso de las leucemias crónicas) sufren una acumula-ción anormal en el organismo (1).

La Leucemia Linfática Crónica de células B (LLC-B) sigue siendo la leucemia del adulto más frecuente y sin tratamiento curativo definitivo por el momento (2). Las nuevas drogas y los anticuerpos monoclonales entre otros, han representado verdaderos avances far-macológicos, pero en general los efectos colaterales son frecuentes y la aparición de resistencia o recidi-va es inevitable (3). La quimioterapia resulta aún una alternativa válida para el tratamiento o la reducción de la masa tumoral (4). Los conceptos de Gompertz (5), Goldie & Coldman (6), y Skipper(7), han resultado de enorme aporte para planificar la administración de los diversos medicamentos antineoplásicos. A partir de ellos, ahora sabemos que si la masa tumoral es gran-de, el ritmo de crecimiento se enlentece resultando irracional la utilización de fármacos fase específica; que debemos asociar las distintas drogas para evitar la resistencia; o bien que al eliminarse una fracción constante de células, los fármacos deben administrarse en ciclos secuenciales (8). Por otro lado, existe una verdad irrefutable: cualquier antineoplásico es capaz de eliminar a cualquier célula tumoral, si se administra en las concentraciones adecuadas (9). Sin embargo, la limitación está dada por los efectos adversos que pro-vocarían dichas dosis sobre las células normales.

Los anticuerpos monoclonales han aportado un enorme avance en la terapéutica ya que focalizan en el blanco hacia el cual van dirigidos, no obstante, ac-túan por saturación, siendo muchas veces limitados sus efectos sobre enfermedades con gran masa tumoral como lo es la LLC-B (10).

El objetivo del fármaco ideal en esta patología sería entonces, lograr someter a las células LLC a una dosis apoptótica del mismo, personalizando el efecto solo en ellas, sin involucrar a las células sanas, minimizando así los efectos adversos, y maximizando los resultados esperados, especialmente en aquellas situaciones don-de se ha desarrollado resistencia a drogas.

Resulta entonces prioritario desarrollar nuevas mo-dalidades terapéuticas y así incrementar las posibilida-des de los fármacos anti-LLC ya existentes, aportando una mayor actividad biológica y una mayor especifi-cidad.

La nanotecnología, ciencia que estudia, desarrolla y emplea sistemas complejos de escala nanométrica, podría ser la clave para mejorar los resultados tanto diagnósticos como terapéuticos en oncología pero muy especialmente en onco-hematología y LLC-B (11). Las nanopartículas, objetos de un tamaño de decenas a cen-tenas de nanómetros, construidas con diferentes mate-riales y/o polímeros naturales o sintéticos, podrían ser diseñadas casi a medida para cada enfermedad (12) y muy especialmente para B-LLC. Las drogas son pasi-bles de disolverse y encapsularse dentro de una “cás-cara” de matriz polimérica. De acuerdo a como sean producidas, podrán controlar la liberación del fármaco incorporado (13). La introducción de drogas en ellas, permite dirigirlas para que cumplan acciones terapéu-ticas programadas. En la actualidad hay varios mode-

13NANOPARTÍCULAS BIODEGRADABLES CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN SU SUPERFICIE Y CLORAMBUCILO EN SU INTERIOR PENETRAN CÉLULAS DE B-LLC. NUEVA POSIBILIDAD TERAPÉUTICA

los polímero-proteína y varios conjugados polímero-fármaco en fase clínica, pero salvo un solo trabajo de investigación realizado con nanopartículas de oro (14) no existe ningún otro relato o producto en la literatura mundial para el tratamiento de la LLC con nanopartí-culas biodegradables (NPB) como las aquí presenta-das. La Nanotecnología permitirá pues el desarrollo de nuevas terapias potencialmente curativas. La posibili-dad de adherir anticuerpos monoclonales específicos en la superficie de las nanopartículas, permitirá dirigir selectivamente a éstas contra los componentes antigé-nicos específicos de las células tumorales y así facili-tar su internalización por endocitosis y posterior libe-ración de su carga de drogas o las combinaciones más efectivas de las mismas, en el citoplasma de cada una de las células malignas, disminuyéndose así los efec-tos colaterales y proveyendo potencialmente, grandes cantidades de medicamento intracelular, aún de aque-llos que tengan grandes dificultades de biodisponibili-dad o farmacocinética para alcanzar concentraciones antitumorales útiles, venciéndose de esta manera el mecanismo de resistencia tumoral y trasuntar en un aumento en la sobrevida de los pacientes.

OBJeTIVOSDemostrar la penetración en células de LLC-B re-

sistentes a fármacos de nanopartículas biodegradables cargadas con clorambucilo y recubiertas con anticuer-pos monoclonales específicos, y establecer el grado de apoptosis y citotoxicidad provocado por las mismas.

MATeRIALeS y MéTODOSFormación de Nanopartículas: Se fabricaron tres

tipos de nanopartículas biodegradables (NPB) con un polímero a base de Poly-Lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) recubierto con Polietilenglicol (PEG) por un proceso original de emulsión (BioTarget Nanotech, Chicago, Illinois, USA). Sobre la superficie de estas nanopartículas se incorporaron distintos anticuerpos monoclonales y durante el proceso de producción fueron cargadas con clorambucilo (Figuras 1 y 2). Al primer tipo de partícula (NPB1) se le acopló un an-ticuerpo monoclonal anti CD19 marcado con FITC (Biolegends, USA), excitación en 495 nm/emisión en 525 nm; al segundo grupo de partículas (NPB2) se le adhirieron dos anticuerpos monoclonales de distinta especificidad en la misma partícula: anti CD19/FITC (Biolegends, USA) excitación en 495 nm/emisión en 525 nm y anti CD20/Alexa Fluor 700 (Biolegends, USA), excitacion 675nm/emisión 700 nm, y a las terceras (NPB3) no se les adhirió ningún monoclonal pero sí FITC. La cantidad de anticuerpo monoclonal

anti CD19 y anti CD20 fue de 5,34 y 5,38 μg por mg de polímero utilizado respectivamente. Todas las par-tículas llevaban disuelto como fármaco activo en su interior clorambucilo a una concentración de 8 μg por mg de polímero. El diámetro efectivo de los distin-tos sistemas de NPB fue determinado mediante DLS (Dynamic Light Scattering). Asimismo se determinó el potencial Zeta de las NPB para conocer su carga superficial. Las NPB fueron suspendidas en PBS/10% BSA (Albúmina Bovina Sérica) con una concentración de masa total final de 900 ug/ml. De estas soluciones se tomaron alícuotas para todos los ensayos.

Modelos celulares: Se obtuvieron células leucémi-cas de una paciente con B-LLC estadio Rai 4, CD19, CD20, CD5, CD23, CD38/Zap70 positivas previamen-te tratada y resistente a multi drogas (incluyendo el clorambucilo). Asimismo se obtuvieron linfocitos nor-males B y T de un donante sano para formar parte de los cultivos controles.

Cultivos celulares: Fueron realizados cultivos celulares con células LLC-B, linfocitos B normales

Figura 1. Formación de la Nanopartícula.

NPB1: nanoparticula con Clorambucilo y anti-CD19; NPB2: na-noparticula con Clorambucilo, anti-CD19 y anti-CD20; NPB3: sin monoclonal.

Figura 2. Tipo de Nanopartículas.

NPB1: nanoparticula con Clorambucilo y anti-CD19; NPB2: na-noparticula con Clorambucilo, anti-CD19 y anti-CD20; NPB3: sin monoclonal.


o linfocitos T en presencia de NPB1, NPB2, NPB3, clorambucilo, monoclonales solos (anti-CD19, anti-CD19/CD20), PBS/BSA o bien medio de cultivo solo. Cada ensayo se realizó por triplicado cultivando 1 ml de RPMI-1640/10% SFB con 5 ul de cada partícula y 1x105 células en cada placa de cultivo a 37ºC, en tiem-pos de incubación de 15 minutos, 24 y 48 hs.

Penetración: Al final de cada incubación se obser-vó la localización de las nanopartículas con microsco-pio confocal con distintos láseres específicos para el tipo de emisión de cada fluorocromo, y se fotografió con cámara digital, objetivándose el grado de penetra-ción de cada partícula tanto en las células normales B y T como en las LLC-B.

Apoptosis y Citotoxicidad: Se evaluó el grado de apoptosis y de muerte de cada tipo de célula generada por cada uno de los tipos de NPB a una concentración de 5 ul/ml de medio, así como también por clorambu-cilo solo (a una concentración de 50 mumol/L); FITC-anti-CD19, CD20/Alexa Fluor, PBS/BSA, y medio sin partícula. El grado de apoptosis y mortalidad se deter-minó mediante técnica de citometría de flujo a través de la marcación de las células a estudiar con Anexina V y Ioduro de Propidio a 0, 24 y 48 hs de cultivo y por técnica de coloración vital (Acridine orange/bromuro de etidio) y conteo en microscopio de inmunofluores-cencia respectivamente. Para las fotografías digitales con microscopia confocal los preparados fueron teñi-dos con el colorante fluorescente DAPI (4’6-diamidi-no-2-phenylindole) para visualizar núcleos apoptóti-cos. Las diferencias halladas en los distintos ensayos fueron analizadas utilizando el test de t Student con un límite del 5% para significación estadística.

ReSULTADOSLa distribución por tamaño de los tres tipos de sis-

temas de Nanopartículas anticuerpos monoclonales en la superficie mediante Dynamic Light Scattering re-sultó en un diámetro efectivo de 301 y 311 nm para las NPB 1 y 2 respectivamente. Las partículas número 3 sin monoclonal adherido demostraron un diámetro efectivo de 255 nm. La medición del potencial Zeta de los distintos tipos de NPB y de sus respectivas cargas de superficie demostró que todas las nanopartículas tienen una carga de superficie ligeramente negativa a un pH cercano a 7.

Tanto las partículas número 1 con anti-CD19 como aquellas número 2, con ambos anticuerpos anti-CD19 y anti-CD20, demostraron penetrar eficientemente célu-las de LLC-B (Figura 3) así como linfocitos B norma-les en forma significativamente mayor (p< 0.001) que las NPB3 sin monoclonales (Figura 4). Se observó un máximo de internalización de 95% de las células LLC

y 86% de los linfocitos B normales al cabo de 24 hs con las partículas número 2 (Figura 4). En los ensayos a 15 minutos se pudo apreciar mayor penetración de partículas en células LLC que en los linfocitos B nor-males (38 vs 21%), observándose una mayor interna-lización de las partículas número 2. Las partículas sin monoclonal mostraron una ligera penetración (15% en 24 hs). No se observó internalización importante de ninguna de las partículas sobre linfocitos T normales (Figura 4).

Figura 3.

A. Nanopartículas con Anti-CD19/FITC son internalizadas en las células LLC. La morfología ce-lular es indicativa de apoptosis a las 24 hs

B. Nanopartículas con Anti-CD19/FITC y Anti-CD20/Alexa Fluor son internalizadas en las células LLC a los 15 minutos.

Figura 4. Penetración de Nanopartículas.

NPB1: Polimero+clorambucilo +CD19; NPB2: Polimero+clorambucilo +CD19+CD20; NPB3: Polimero+clorambuciloEn células LLC-B: NPB2 vs NBP1 p 0.05 ; NPB2 vs NPB3 p < 0.001, NPB1 vs NPB3 p< 0.001En células B normales: NPB2 vs NBP1 p 0.07 ; NPB2 vs NPB3 p < 0.001, NPB1 vs NPB3 p< 0.001En células T: NPB2 vs NBP1 p 0.7 ; NPB2 vs NPB3 p 0.8 NPB1 vs NPB3 p 0.7

Signos celulares de apoptosis mediante tinción con DAPI fueron apreciados en células LLC incubadas con particulas 2 y observadas bajo microscopia confocal (figura 5). Por citometría de flujo en cada cultivo es-pecífico al inicio y a las 24 horas (Figura 6), se ob-servó un grado de apoptosis significativamente mayor (p< 0.001) con las BNP 1 y 2 sobre células leucémicas (76% y 87% respectivamente) que sobre linfocitos B normales (45% y 57%) con concentraciones de 5 ul de partículas/ml de medio de cultivo a 24 horas. Las par-tículas 1 y 2 indujeron aproximadamente 4 veces más apoptosis en las células B malignas resistentes testea-das que el clorambucilo solo a una concentración de


50 mumol/L, la cual es suficiente para generar cito-toxicidad in Vitro en células no resistentes (Figura 7). Los anticuerpos anti-CD19-FITC, CD20/Alexa Fluor, y el PBS/BSA o RPMI 1640/SFB solos no produjeron ningún efecto apoptotico tanto en las células leucémi-cas o en las normales . Muy poca fluorescencia (15%) o apoptosis (29%) se observó en las células LLC incuba-das por 24 hs con 5 ul/ml de nanopartículas sin mono-clonal. Los resultados de los ensayos de citotoxicidad realizados in vitro demostraron que las nanopartículas conjugadas tanto a CD19 o CD19/CD20 tienen similar citotoxicidad contra las células de LLC a 48 hs (71% y 79% respectivamente), y ambas tuvieron significativa-mente mayor citotoxicidad que las nanopartículas sin anticuerpos (28.7%) (p < 0.001) (Fig8).

DISCUSIóNExiste una gran cantidad de fármacos que se han

ensayado en la LLC. Los más clásicos como los agen-tes alquilantes han demostrado cierta eficacia en el control de la cifra leucocitaria, aunque no se han con-seguido remisiones a largo plazo (15-16). Los análogos de las purinas han logrado remisiones parciales aún en los fracasos con agentes alquilantes, sin embargo las mismas tampoco son duraderas (17-18). Lamentable-mente la resistencia dosis-dependiente tanto para al-quilantes como análogos de las purinas es frecuente, y el incremento de dichas dosis provoca toxicidad y segundas neoplasias que desalientan esta alternativa (19). La concentración plasmática lograda por los distin-tos fármacos antineoplásicos es la responsable de los

Figura 5. Internalización de las distintas Nanopartículas.

Imágenes obtenidas con Microscopio Confocal mostrando las interacciones de las células de LLC con las BNP2 cargadas con droga. Arriba a la izquierda células LLC con fluorescencia por DAPI reflejando el progreso del proceso de apoptosis luego de 24 hs de tratamiento en incubación con BNP2. Arriba a la derecha fluo-rescencia emitida por el anti CD19/FITC y abajo a la izquierda la emisión del anti CD20/Alexa fluor internalizados en las BNP2. Abajo a la derecha la superposición de todos los tipos de fluorescencia.

Figura 6. Apoptosis en células LLC-B y células nor-males con 5 ul de NPB.

Las figuras muestra la apoptosis obtenida a las 24 hs de cultivo en cada tipo celular (linfocitos B normales y células LLC).

Figura 7. Análisis comparativo de la apoptosis obje-tivada en células LLC-B según el tipo de cultivo en el cual se incluyeron.

Las diferencias estadísticas observadas entre las celulas cultivadas en presencia de partículas NPB 1 y 2 con el resto de los cultivos objetivaron una p<0.001.

Figura 8.

La figura muestra los valores promedio de la citotoxicidad obtenida en cada uno de los cultivos (realizados por triplicado) en presencia de cada tipo de nanopartícula biodegradable (NPB), siendo NPB1 el polímero+clorambucilo+anticuerpo anti-CD19; NPB2 polímero+clorambucilo+anticuerpo anti-CD19/CD20; y NPB3 polímero+ clorambucilo sin anticuerpo.


efectos beneficiosos y adversos de los mismos. Al in-crementar y mantener los niveles de droga en contacto con las células neoplásicas las posibilidades de elimi-narlas se incrementan. Sin embargo, el plasma cargado con fármaco llega sin selectividad a todo el organismo, generando efectos tóxicos en los tejidos nobles (20). La toxicidad causada por la intensificación terapéutica por ejemplo, ha llevado al rescate con células madre hematopoyéticas con el fin de reducir los efectos no-civos de la medicación utilizada sobre la médula ósea (21). Sin embargo, los efectos no deseados sobre otros tejidos, son aún difíciles de mitigar.

Basados en la expresión antigénica que poseen las células de la LLC (22-23), se han iniciado la búsqueda de nuevos fármacos con mayor selectividad sobre las células tumorales, siendo esta una de las líneas más importante de investigación (24-25). No obstante, los re-sultados, si bien promisiorios, no lograron eliminar los últimos vestigios de la clona, y las recaídas siguen siendo inevitables.

La provisión selectiva de fármacos dentro de cé-lulas tumorales es una de las líneas mencionadas que lidera la investigación en nanomedicina.

Cada célula de B-LLC expresa aproximadamente 3000 epítopes CD20 y otros tantos CD19 (22,23). Estos pueden ser la puerta de entrada celular selectiva de nanopartículas biocompatibles y biodegradables recu-biertas en su superficie con anticuerpos monoclona-les específicos y cargadas en su interior con distintas drogas o combinaciones de las mismas como ha sido demostrado en este trabajo. En esta investigación se demuestra por primera vez la penetración de este tipo de nanopartículas al citosol de las céulas leucémicas LLC-B; produciendo un efecto apoptótico sobre célu-las resistentes a multifármacos, sugiriéndose enton-ces que estas nanopartículas funcionales pueden ser “carriers” de fármacos útiles para el tratamiento de la LLC. La poca penetración y apoptosis de las nanopar-tículas sin monoclonales sería consistente con su bajo grado de unión no selectiva a las células.

La citotoxicidad de las nanopartículas depende de la endocitosis de las partículas cargadas con clorambu-cilo mediada por receptor para CD19 o CD20.

Resultará interesante ensayar otros tipos drogas vehiculizadas por nanopartículas con anticuerpos mo-noclonales con efecto predominante sobre las células leucémicas y menor acción sobre los linfocitos B nor-males.

Las drogas a transportar de esta forma tienen una limitación y es que no deben necesitar que en su to-talidad requieran convertirse a metabolito activo, ya que las mismas serán introducidas directamente en la célula blanco sin posibilidad de acceso a hígado u otro órgano metabolizador.

En ese sentido nuestro grupo está actualmente experimentando con Hidroxicloroquina en el mismo modelo de LLC presentado en este trabajo. Los an-timaláricos como la Hidroxicloroquina, son potentes compuestos antiproliferativos y podrían activar me-canismos de apoptosis independientes de p53 indu-ciendo permeabilización de membranas lisosomales (26). Nuestros datos indicarían que nanopartículas con anticuerpos monoclonales anti-CD19 cargadas con hi-droxicloroquina podrían producir apoptosis selectiva e importante de células B de LLC resistente a drogas a bajas concentraciones respetando los linfocitos B nor-males abriéndose de esta manera una terapéutica efi-caz y poco tóxica para el tratamiento de la LLC.

Los resultados de estos estudios serán sin dudas sumamente útiles en LLC así como en todas aquellas otras enfermedades neoplásicas con expansión clo-nal B así como seguramente también en aquellas de origen autoinmune. El paso inicial que se muestra en el presente trabajo es de suma importancia, ya que la internalización de las nanoparticulas y su impacto en apoptosis en células LLC, son condición sine qua non para continuar con los futuros estudios en esta y otras patologías oncohematológicas.

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Metaplasia Megacariocitica Hepatica en Paciente con Trombocitemia Esencial

Dres. Zimerman Juliana1; Mieri Matilde1; Nucifora elsa1; Garcia Rivello Hernan2

1 Servicio de Hematologia2 Servicio Anatomia Patologica. Hospital Italiano de Bs. As.

HEMATOLOGIA, Vol. 12 Nº 1: Enero - Abril, 2008

IMAGeN

No es habitual contar con biopsia hepática de pa-cientes con trombocitemia esencial. Presentamos un caso en el cual hemos podido examinar el hígado.

Paciente mujer de 21 años. Ingresa para transplan-te hepático con donante vivo relacionado (madre) por presentar gran masa tumoral, hemangioendotelioma epiteloide (tumor maligno de bajo grado). Presenta síndrome de Budd Chiari funcional por basculación de hígado, con insuficiencia hepática (Child C: ascitis moderada, sin encefalopatía, albúmina menor a 2,8, bi-lirrubina menor a 2 y TP entre 30 y 50%).

Presenta anemia microcítica, hipocrómica con ani-socitosis, leucocitosis y trombocitosis. Hto 27,5; Hb 8,3; GB 18380 (PMN 75%); Plaq 790900; VCM 60,4; HCM 18,2; CHCM 30,1; RDW 18,5; Retic 1,5; TP

50%; KPTT 43 seg; proteínas totales 5,8; albúmina 2; Sideremia 6; Transferrina: 174; Ferritina 211; Satura-ción de Transferrina 3%; Bilirrubina Total 0,6; FAL 135; GOT 24; GPT 14; Colesterol 87; PDF entre 80 y 160; Dímero D 509; Factor V 61; F VII 28; F VIII 186; F IX 70; F X 57; FXI 58.

La hipertensión portal habitualmente se presenta con citopenias, su ausencia sugirió un síndrome Mielo-proliferativo. Se solicita Biopsia de Médula ósea don-de se evidencia celularidad del 70 % con hiperplasia de megacariocitos. Citogenético normal: 46 XX con 30 metafases normales. El estudio del hígado exente-rado es motivo de esta presentación. Llama la atención la presencia de abundantes megacariocitos que ocupan los sinusoides hepáticos en todos los campos explo-rados.

La biopsia de medula osea mostró un moderado aumen-to de la celularidad (75% de celularidad hematopoyética, 25% de tejido adiposo), con proliferación megacariocitos de mayor tamaño que lo nor-mal o gigantes, dispuestos en forma aislada o en acúmulos, con núcleos hiperlobulados.El resto de las series presen-tó aspecto conservado, con trama reticulínica conserva-da.

En los sinusoides hepáticos se observan megacariocitos aislados o en pequeños acúmulos. Los mismos presentan características similares a los descriptos en la biopsia de médula ósea.

El Paciente Terminal y La Ética del Morir

Dr. Daniel Adolfo Arias

Médico Hematólogo Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia

Hospital Público Descentralizado Dr. Guillermo RawsonAvda. Rawson y Córdoba - 5400 - San Juan – Argentina

Teléfono: (54) (264) 4238643; Fax: 4223108

e-mail: [email protected] HEMATOLOGIA, Vol. 12 Nº 1:

Enero - Abril, 2008

ARTÍCULOORIGINAL

ReSUMeNLa eclosión tecno-científica de los últimos decenios

ha estremecido los basamentos morales de Occidente obligando a la emergencia de la Bioética como intento normativo y encuadre de dilemas y conflictos en esa di-mensión. Nuestras sociedades se esfuerzan hoy por en-contrar un adecuado marco humanístico donde conjugar apropiadamente la técnica con los valores, la “tekné” con el “medeos”. La Bioética surge entonces como una imprescindible reflexión transdisciplinar científica y se erige como mediadora de conflictos entre principios y valores morales y la realidad de casos concretos.

Dentro de ellos se destaca, en aquella condición de grave y terminal enfermedad para las personas donde la convencional ciencia se queda inerme, la temática del morir. En ella recalan ejes centrales y estructura-les de nuestra cultura, con particularidades comunes que hermanan a todo Occidente. Pocos temas como ese desnudan los rostros contradictorios y conflictivos de los tiempos posmodernos.

En este trabajo intentamos mostrar algunos enfoques de dicha problemática desde la plataforma ética y moral, haciendo hincapié en las diversas posibilidades que tiene el paciente terminal para transitar el camino del morir, fundamentalmente desde la óptica ético-jurídica.

Palabras clave: Bioética, paciente terminal, muer-te, morir.

SUMMARyThe striking development of technology and

science during the lasts decades has shaked the moral basis of Occident, leading to the emergence of Bio-ethics as an attempt to overcome the dilemmas and conflicts in that area. Today, our societies makes an effort trying to find a proper humanistic frame where we can rightly conjugate technique with values, “tek-né” with “medeos”. Bioethics rise, then, as an essen-tial scientific transdisciplinar reflection and emerge as a right field where conflicts between principles and moral values vs the reality of specific cases can be treated.

In between them stands out, in that condition of severe and terminal disease of people when conventio-nal science has no more place, the dying dimention. Is here where central and structural lines of our culture emerge, with common particularities to all Occident. Few topics as this undress the contradictory and con-flictive faces of this postmoderm time.

In this work we try to focus on some approaches of that problem from the ethics and moral platform, poin-ting out various possibilities that the terminal patient has to pass in their way of dying, especially from the ethics-legal view.

Key words: bioethics, terminal patient, death, dying.


INTRODUCCIóN Planteo del problema, objetivo y propósito

El asombroso despliegue del saber cientifico y tec-nológico de los últimos 50 años con la consecuente aplicación social de un modelo tecno-científico univer-sal y dogmático, ha ido provocando cada vez más la eclosión de problemas que confrontan 2 mundos: a) las posibilidades de acceso y uso de los instrumentos (la tekné) del modelo, con b) la moral individual y so-cial de las personas. Aldous Huxley dice: “el progreso tecnológico nos ha dado el medio más eficiente para retroceder”1 y para Nietzsche, el gran profeta de la posmodernidad, utilidad y progreso no eran sinónimos de libertad y felicidad2. El hombre social de hoy no ha desarrollado una sabiduría y una acción humanísticas paralelas a dicho saber técnico y como consecuencia de ello ha emergido una tierra de problemas donde chocan intereses y valores, lo que ha obligado a en-contrar un espacio donde construir un conocimiento y una práctica que permitan el abordaje y solución de los emergentes conflictos situados en ésa: dimensión moral, ética. Nace así la Bioética como una reflexión transdisciplinar científica para realizar una verdadera mediación entre ciertos principios y valores morales y la realidad de casos concretos y particulares3. Nu-triéndose de la Biomedicina, la Teología, la Filosofía y el Derecho como pilares básicos, trasciende sin em-bargo a todos ellos para convertirse en un instrumento de análisis reflexivo sobre las claves que afectan al hombre social de hoy.

De esa manera, dentro de los vigentes y acuciantes dilemas éticos, se inscribe desde un lugar preponde-rante la problemática sobre la cual trata éste trabajo: ¿son dignas y éticas la muerte y el morir del hombre occidental de hoy afectado de una enfermedad termi-nal? Desarrollaremos el enfoque abarcando la consi-deración de 3 vértices: la “Bioética”, “la muerte” y “la enfermedad terminal”. Las posibilidades que ro-dean ese morir, en sus aspectos ético-jurídicos funda-mentalmente, se irán introduciendo con los subtemas antedichos o en forma separada cuando lo ameriten.

Realizaremos un análisis, desde el punto de vista ético, de las características que rodean la muerte y el morir de las personas de nuestra sociedad que sufren una enfermedad incurable y “terminal”, destacando las diversas opciones y posibilidades que las rodean (des-de una dimensión moral y jurídica) en la búsqueda de una muerte “humana” o “digna”.

Se intentará definir algunas particularidades tána-

to-éticas de ambos acontecimientos, mediante la lectu-ra y el estudio de varios autores dedicados al tema.

En la actualidad la consideración ética en el análi-sis de los problemas de salud de las sociedades se im-pone como norma. Ella atraviesa transversalmente las principales dimensiones que hacen al quehacer diario en la práctica médica, a la toma de decisiones del po-der político en ésa área y a la percepción sobre el tema que tenga la sociedad en su conjunto. De esa manera se articulan: la Medicina y sus actores, con el estrato Político como nivel máximo planificador y diseñador de estrategias y la Sociedad con sus individuos y per-sonas sustentadoras y demandantes de sus Derechos Individuales.

Dentro de ése marco las características que rodean a la muerte y el morir en la sociedad de hoy son pa-sibles de un análisis desde múltiples ópticas y repre-sentan 2 acontecimientos rectores que delinean los aspectos más destacados del imaginario social y del modelo de asistencia sanitaria y medicalización de la vida de la cultura posmoderna. El papel de la muerte en la construcción de la cultura ha sido y es determi-nante y universal, a tal grado que para algunos autores: “La cultura, en realidad, es lo que el yo independiente hace con la muerte”4. Hoy, en nuestra cultura, el 70% de las muertes se produce en los centros de salud: es la llamada muerte intervenida o muerte medicalizada, como clara expresión de la demanda social imperante: la muerte debe ser asistida. Ello conlleva además que el final de la vida y su consideración ética estén nece-sariamente juridizados. De esa manera esas caracterís-ticas tiñen y definen nuestro tiempo dentro de un parti-cular marco referencial de valores y creencias. Por ello se considera insoslayable su análisis para determinar cómo se gestiona hoy el proceso del morir en aquellas personas que inevitablemente lo harán por enfermedad terminal, gestión que parte y se estructura en esencia, hoy, desde la dimensión bioética.

DeSARROLLOLa muerte en nuestros países occidentales conlleva

una serie de consideraciones que son, prácticamente todas, negativas. Es temida, rechazada, ocultada, igno-rada, menospreciada, incomprendida, intolerada, des-orientadora, misteriosa, olvidándose que el morir y la muerte son parte de la vida y no se vive si, al mismo tiempo, se va muriendo. Miguel de Unamuno poetiza:

“…este vivir, que es el vivir desnudo, ¿ no es acaso la vida de la muerte?”5

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Latinoamericano Buenos Aires edit. Lumen, 1996, Pág. 8.4. Ken Wilber (2001) Antología, Barcelona, editorial Kairós, 2001, edición: David Gonzalez Raga, Pág. 1575. Celia Bordín (1997) Bioética. La muerte y el morir en pediatría, Buenos Aires, edit. Lumen, 1997, Pág. 67.

EL PACIENTE TERMINAL Y LA ÉTICA DEL MORIR 21

Ese posicionamiento y ese sentir hacia ella deter-minan en el hombre de nuestro tiempo un modelo de comportamiento hacia el moribundo (el muriente) que ha sido cuestionado en estos últimos años desarrollán-dose entonces un profundo interés por el “buen morir” o la “buena muerte”.

Desde la preocupación del hombre por el Hombre, de sus interrelaciones con el entorno y con otros hom-bres, han surgido esfuerzos para delimitar y definir sus acciones desde la perspectiva ética, moral, humanísti-ca. Como capítulo destacado de esa preocupación se inscriben los conflictos éticos del fenómeno del morir, conflictos que se pueden agrupar en torno a 3 valores: el derecho a una muerte digna, el respeto por la vida y el derecho de las personas a su libertad. Algunos aspectos de dicha conflictualidad son tratados en este trabajo.

Bioética

El término Bioética es un neologismo introducido al inicio de la década del 70 en el siglo pasado: un oncólogo norteamericano, Van Rensselaer Potter (des-pués de un trabajo menor sobre el mismo tema el año anterior) publica su clásica obra Bridge to the future (New Jersey, 1971) donde da la alarma sobre algunos aspectos morales del progreso médico logrando rápido consenso universal sobre la problemática planteada. Su etimología viene del griego bios = vida y ethiké = ética, conformando así una conjunción entre la vida (biología, ciencia, hechos) y la ética (la moral, la con-ciencia, los valores). La ambigüedad del término deri-vada de su constructo estructural (¿tiene prioridad la biología sobre la ética, o la ética sobre la biología?) ha hecho que algunos propongan la terminología más apropiada de: Ética Biomédica donde el valor sustan-tivo cae en la ética (Diego Gracia). De todas maneras, para el trabajo que nos ocupa, seguiremos usando el término Bioética debido a su masificación y acepta-ción.

Dice Diego Gracia Guillén, uno de los más reco-nocidos bioeticistas a nivel mundial: “la ética del si-glo XX es Bioética”6 y para Mainetti “…la Bioética es paradigma de una ética universal”7 marcándose así el campo más destacado actualmente en cuanto a con-flictos y dilemas éticos. En efecto, los problemas más acuciantes del mundo de hoy entran de lleno en sus consideraciones y ya en éste nuevo siglo vale la exten-sión de la aseveración al emergente milenio.

Los vertiginosos avances de la Ciencia y la Tecno-

logía de los últimos 50 años nos han sumergido inevi-tablemente en una “tierra de conflictos”. Nos hemos adentrado en un terreno arduo y espinoso donde emer-ge la ética como común denominador de los mismos para intentar compatibilizar los principios morales del paciente, su familia, la sociedad y los del propio médi-co y equipo de salud. Ello ha llevado a la construcción de un imprescindible nuevo espacio epistemológico transculturizador. A través de un discurso transdisci-plinar emerge entonces la Bioética como campo ade-cuado para el enfoque y el estudio de los sobresalien-tes problemas de nuestro tiempo.

La Bioética incluye a la Ética Médica pero no está limitada a ella sino que trasciende ampliamente la pro-blemática de la relación médico-paciente para tomar múltiples direcciones y niveles: económicos, jurídi-cos, políticos, etc. De todas maneras ella constituye su capítulo más importante y se la considera como la expresión normativa de los profundos cambios acae-cidos en la medicina de hoy (Mainetti). Su papel es discernir entre lo que es posible tecnocientíficamente y aquello que es lícito éticamente8 ya que un impe-rativo tecnológico no constituye automáticamente un imperativo moral.

Según Lolas Stepke, emerge “como superación de las expertocracias” y para este autor la realidad médi-ca presenta “interfaces entre ética, política y técnica” lo cual la caracteriza no como un puro saber o un puro hacer sino que “…es una amalgama. Es un saber ha-cer” con lo cual está siempre asegurada la considera-ción de la dimensión ética9.

El diálogo transdisciplinar (transcientífico) es ab-solutamente consustancial a la Bioética y quizás ése diálogo, entendido en el sentido y la profundidad que le da Bohm como proceso multifacético trascendental capaz “de penetrar en el proceso del pensamiento y transformar el proceso del pensamiento colectivo”10, sea un eficaz instrumento para la edificación de una Ética Universal con la cual construir una sociedad hu-mana más Humana.

De ahí que la Bioética sea una disciplina del saber ético que exige una metodología también transdisci-plinar. Dentro de ella ninguna propuesta es absoluta o presentada como única solución y abreva siempre en lo trascendente de cada una de las ciencias.

DefinicionesPor lo tanto, siguiendo a Warren Reich (editor de la

Enciclopedia de Bioética de Nueva York) la podemos

6. Pedro Hooft “Anencefalia e interrupción del embarazo: una visión integradora a la luz de la Bioética y los Derechos Humanos”, Salvador D. Bergel y Nelly Minyersky: Bioética y Derecho, edit. Rubizal Culzoni, 2003, Pág. 394.

7. José Alberto Mainetti (2005), Agenda Bioética, La Plata (Argentina), edit. Quirón, 2005, Pág. 46.8. Celia Bordín, ob. cit. (cita 3) Págs. 3-18.9. Pedro Hooft ob. cit. (cita 6) Págs. 355 y 363. 10. David Bohm, (1996) Sobre el diálogo, Barcelona, edit. Kairós, 2001, Pág. 33.


definir como:“el estudio sistemático de la conducta humana en

el campo de las ciencias biológicas y de la atención de la salud, en la medida en que ésta conducta se exami-ne a la luz de los valores y principios morales” (pri-mera edición: 1987)

o bien:“el estudio sistemático de las dimensiones mora-

les – incluyendo visión moral, decisiones, conducta y políticas – de las ciencias de la vida y el cuidado de la salud, empleando una variedad de metodologías éticas en un espacio interdisciplinario” (segunda edi-ción: 1995)11.

O también acorde a la visión del bioeticista japo-nés, Kimura:

Como disciplina meta-interdisciplinar. Una ciencia nueva que supera la tradicional interdisciplina para modificar la estructura de la medicina y las éticas so-cial y religiosa llevando a una dimensión cualitativa donde la esencia es la solidaridad en todas las formas de vida12.

Para el Director del Instituto Borja de Bioética, Francesc Abel i Fabre, es:

“el estudio interdisciplinar (transdisciplinar) orientado a la toma de decisiones éticas de los proble-mas planteados en los diferentes sistemas éticos por los progresos médicos y biológicos, en el ámbito micro y macro social, micro y macroeconómico y su repercu-sión a la sociedad y sus sistemas de valores, tanto en el momento presente como en el futuro”13.

De ahí que, entonces, el papel que juega al consi-derar los conflictos éticos estriba en discernir aquello que es posible desde la tecno-ciencia con aquello que: es lícito éticamente (guiada siempre por el bien de la persona desde su dignidad y libertad), y es justo acor-de al Derecho.

Una de sus organizaciones para cumplir ese obje-tivo la constituyen los Comités Hospitalarios de Ética encargados del estudio, investigación, consejo y do-cencia de los dilemas éticos surgidos en la vida hos-pitalaria.

La muerte y el morir “Líbrame Señor de la muerte súbita”: así reza-

ba una plegaria en el medioevo. Para los hombres de ésa época era muy importante disponer de tiempo para las despedidas de los seres queridos, manifestar per-

dones y arrepentimientos, voluntades testamentarias, ceremonias sacramentales, hacer descargos, etc. La buena muerte era aquella que daba aviso14. Era una muerte familiar, “domesticada”, consentida, sobrelle-vada. ¿Puede imaginarse más contraste con el hom-bre de hoy, de ésta edad postmoderna inaugurada en la segunda mitad del siglo XX, donde justamente el morir rápido y súbitamente es un anhelo cuasi univer-sal? Philippe Ariés (citado en 11) asegura que la muerte para estas épocas es una muerte interdicta, prohibida, escamoteada, donde el luto no existe y el pesar inspira repugnancia y es indicativo de mala educación y en donde ”….el duelo solitario y vergonzoso es el único recurso, como una especie de masturbación”15. Para otros: “es un modelo institucionalizado, anónimo y deshumanizado (…) donde el que va a morir pierde el dominio y control de su propia muerte; (…) la buena muerte es “el morir sin darse cuenta”16.

Dice Belderrain en una síntesis conceptual:“Muerte: palabra temida, olvidada, rechazada,

símbolo de mal augurio, final de todo. En la civiliza-ción occidental todo es hecho para encubrir la muer-te: la prohibición social de tocar el tema; el culto a la juventud y al dinamismo; el rechazo a envejecer; el alejamiento de las personas moribundas de sus casas; el cuidado de los hospitales de esconder los muertos en la morgue; la costumbre del maquillaje y las flores en los entierros; las ceremonias rápidas; y, muy en el fondo, la sensación de “aún no me tocó a mí”. La palabra muerte no es mencionada nunca en los co-merciales de ninguna clase. La muerte no es vendible, no es viable en ésta sociedad capitalista ni valorizada por ella; finalmente, sólo arrebata un antiguo adepto del mundo del consumo, un ser productivo del mundo de los negocios”17 (la negrita es mía).

Iván Illich, brillante crítico de la sociedad indus-trial autor de Némesis Médica (1975) dijo: “el hombre occidental ha perdido el derecho de presidir el acto de su propia muerte”18.

Finalmente, el modo de morir ha recorrido un largo proceso de secularización en la historia occidental has-ta terminar en la característica ocultación de la muerte de los tiempos de hoy cuya más cabal expresión es la muerte medicalizada, “salvaje” o “rebelada”19.

Dentro de esta realidad cultural debe actuar la Bio-ética para dirimir sus dilemas y proponer soluciones en casos concretos como lo es la temática de este trabajo.

11. Pedro Hooft ob. cit. (cita 6) Pág. 348.12. Celia Bordín, ob. cit. (cita 3) Pág. 153.13. Pedro Hooft “Derechos individuales vs. Derechos colectivos en salud: ética y justicia”. “Construyendo la agenda de salud para el próximo decenio”. XII Jornadas

Internacionales de Economía de la Salud. XIII Jornadas Nacionales de Economía de la Salud. Mendoza, Argentina, 3 al 5 de Abril de 2003. Pág. 2.14. Jorge Luis Manzini “Anhelos y realidades: reflexiones acerca de la muerte digna”, Boletín Científico de la Asociación Argentina de Medicina y Cuidados

Paliativos, nº 5, Agosto de 2003.15. Philippe Ariés Historia de la muerte en occidente, Barcelona, edit. Argos Vergara, 1982, Pág. 25. 16. Roberto Cataldi Amatriain Los cuidados paliativos, Revista de la Sociedad de Medicina Interna de Buenos Aires, Vol.2, 2003. 17. L. Belderraín, CDROM Psico-socio-oncología, Buenos Aires, edit. Data Visión, 2000. 18. Celia Bordín, ob. cit. (cita 3), Pág. 120. 19. José Alberto Mainetti, Compendio Bioético, La Plata (Argentina), editorial Quirón, 2000, Pág. 181.


Muerte y morirDebemos diferenciar la muerte que es un momento,

un instante, que puede ser (y de hecho lo es) determi-nado médica y legalmente y que significa “el fin de la persona humana en su proceso histórico”, del morir que es un proceso, un camino a transitar, inevitable y conducente a la primera. Éste último “es siempre vida e implica el concepto de dignidad humana”. Ambos no pueden ser aprehendidos según una metodología empírica20.

Por otra parte, el modelo biomédico desarrollado por el hombre de Occidente desde Hipócrates hace 2.500 años ha conducido a la medicalización de la vida de hoy. Pero también se ha apropiado de la muerte, y para Mainetti21 su historia es, en nuestra civilización, “…en buena medida su proceso de medicalización junto a una medicalización general de la vida”. Hoy el 70% de la población es médicamente asistida en su muerte: es la llamada muerte intervenida. Ya no existe la muerte “natural”: o es accidental o está “interveni-da”, (medicalizada, muerte tecnológica).

Para dicho autor, la muerte, en su camino medi-calizado, ha sufrido una reducción y transformación simbólicas por lo que se la ha limitado al marco pato-lógico y legal, lo que ha dado origen a varios proble-mas tánato-médicos que se pueden agrupar en torno a 9 figuras que enumera:

a) en la definición: giro epistémico, conceptual y operativo hacia el criterio de muerte encefálica. Con-junción de la patología y la tecnología en su conside-ración.

b) en la comunicación: el morir es convivido y el trayecto de la agonía es compartido.

c) ha sufrido una apropiación: es soportada tecno-lógicamente (medicina crítica y “soporte vital”). El fin de la vida está controlado o dominado.

d) también una transposición: la experiencia pe-rimortal de los “resucitados” (“experiencias cercanas de muerte”) traspone la muerte a otro lugar de la con-ciencia.

e) una postergación: pretensión de una prolonga-ción indefinida de la vida humana. Fantasía posterga-toria de la muerte.

f) la paliación: cuidar más allá de curar para los enfermos terminales: medicina paliativa.

g) la administración: el desafío en la asignación de recursos.

h) la procuración: la medicina debe ahora procurar la muerte. Debe tomarla en cuenta como punto final de la atención médica. Problemática de la eutanasia y suicidio asistido.

i) la personalización: la muerte adaptada a cada uno.

Tipos de muerteSe distinguen varios tipos de muerte:22

a) muerte clínica: que es la cesación de la vida de un individuo como sistema integrado, y que pue-de ser: aparente o real. La muerte aparente implica 3 signos clínicos llamados “trípode de Bichat”: cese de la circulación, cese de la respiración y alteraciones de conciencia. Puede modificarse por la reanimación o espontáneamente en raros casos. La muerte real es definitiva, no puede ser revertida ni siquiera con reani-mación y se caracteriza porque, a la tríada de Bichat, se le agrega la falta de actividad eléctrica (llamada: actividad isoeléctrica) en el electroencefalograma (EEG).A su vez la muerte real puede ser: muerte so-mática (muerte del cuerpo) o muerte cerebral, y aquí es necesario detenerse en su conceptualización y es-clarecimiento porque es fundamental para el propósito que nos anima ya que su consideración es clave en el terreno ético-jurídico (para algunos autores, por ejem-plo el teólogo y bioeticista Joseph Flechter, la función neocortical es un indicador de humanidad23).

En 1968 se propusieron los primeros criterios so-bre muerte cerebral por parte de la Escuela Médica de Harvard, publicados en JAMA. Exige, como se dijo, de un EEG plano (isoeléctrico). En la actualidad, acorde a los conceptos más avanzados24 es importante diferen-ciar entre: muerte de la corteza cerebral y muerte del tronco encefálico (protuberancia, mesencéfalo, bulbo y cerebelo). Si la corteza ha perdido su función pero no el tronco que la conserva, se da entonces la condi-ción de vida vegetativa o estado vegetativo persisten-te (EVP) o muerte neocortical (Krane). La muerte del tronco por el contrario evoluciona en forma indefec-tible hacia la muerte encefálica que se define enton-ces como: “el cese irreversible de todas las funciones del sistema nervioso central por encima del foramen mágnum”.

b) muerte celular: sigue a la muerte clínica en un tiempo variable.

Determinación clínica y legal25

Definir la frontera entre la vida y la muerte es una tarea ardua y, posiblemente, inacabable. En realidad la muerte se consuma con la putrefacción, desde la visión cultural de estos tiempos, lo cual origina un insalva-ble dilema para determinar y decidir sobre la cesación irreversible de la vida, tarea que no puede realizar la Biología sola. Sin embargo constituye una necesidad

20. Celia Bordín, ob. cit (cita 5), Págs. 11 y 59.21. José Alberto Mainetti, ob. cit. (cita 7), Págs. 115-146.22. Celia Bordín, ob. cit. (cita 3), Pág. 124-125.23. Pedro Hooft ob. cit. (cita 6) Pág. 362.24. Celia Bordín, ob. cit. (cita 5) Págs. 40-42.25. Celia Bordín, ob. cit. (cita 3), Págs. 125-131.


social en los tiempos tecno-científicos de hoy y por ello hay que discrecionarla y regularla normativamente y, además, legitimar dicha discrecionalidad. Para ello se la ha asociado a la cesación permanente de funciones que se consideran vitales para el organismo y que re-presentan valores característicos de la vida humana. Se ha constituido así una base de creencias y suposiciones articuladas desde la filosofía, la teología y la cultura, desde la cual se disecan los datos biológicos para de-terminar su momento. De esa manera, su pérdida se toma como el evento mortal de la persona.26

En nuestro país la Ley de Trasplantes nº 21541 del año 1977 conceptualiza la muerte como un proceso irreversible con un comienzo y una conclusión. En Marzo de 1993 se modifica a través de la Ley actual nº 24193 que establece en su artículo 23 que se consi-derará muerta una persona “cuando se verifiquen de modo acumulativo los siguientes signos, que deberán persistir ininterrumpidamente seis (6) horas después de su constatación conjunta…” y enumera los mismos y las condiciones en que deben realizarse los exámenes de exploración por parte de los médicos y las caracte-rísticas que deben tener los pacientes. Además existen numerosas pruebas corroborativas que se practican a fin de certificar tal condición. También determina claramente los conceptos y condiciones de la muer-te encefálica de manera que, en ésa circunstancia, se configura la muerte como un proceso indetenible lo cual hace legal y ético la suspensión de las medidas desproporcionadas de resucitación en tanto ineficaces para revertir el proceso. La persona, legalmente, está muerta. La muerte encefálica es muerte. Con 2 excep-ciones bien puntuales a la discontinuación del llamado “soporte vital”: 1º) mantener los órganos para los tras-plantes, y 2º) intento de salvataje del feto en caso de mujer embarazada.

El moribundoEl muriente tiene necesidades multidimencionales

que hay que considerar (físicas, psicológicas, espiri-tuales, religiosas) y en el proceso del morir su psique pasa por diversas etapas que fueron descriptas por Kü-bler-Ross27 en 1969 en un clásico trabajo y que fueron modificadas en 1978 por Sporken y en 1990 por Ro-camora28. Aunque no están cronológicamente delimi-tadas y definidas y dependen de la personalidad del moribundo, de su entorno y de las características de la enfermedad, su conocimiento es clave para la adecua-da asistencia del mismo:

1º fase: confusional (cambio)

2º fase: negación (liberación)3º fase: paranoide 4º fase: depresión (regresión) 5º fase: aceptación

Muerte dignaAl ser la muerte y el morir ignorados y temidos

por la sociedad de hoy, vivimos en un permanente au-toengaño. El llamado Modelo Médico Hegemónico (MMH), bien caracterizado y definido29, trata al pa-ciente como un inválido biológico y moral como con-secuencia de su milenaria estructura paternalista. Ello atenta contra la naturalidad y dignidad del morir, dig-nidad que obliga en su marco conceptual actual a un cambio drástico de visión y actitudes del modelo y sus integrantes que, de hecho, se ha venido dando desde la década del 60 en el siglo pasado.

Por otra parte, el desarrollo en la consideración de los Derechos Humanos, las libertades individuales y los Derechos de los Enfermos han llevado a la acep-tación sobre que, la vida humana hoy, no sea un valor absoluto sino que puede quedar subordinado a otros valores que la persona considere superiores (dentro de ciertos límites y marcos). El enfermo es una persona y eso constituye un hecho ético fundamental y condicio-nante de toda consideración.

Como tal, es una totalidad atravesada por una sub-jetividad que es propia de cada ser y la espiritualidad le da unidad. De manera que el objeto y el sujeto de la reflexión ética siempre debe ser la persona humana. De ahí que la vida, para ser humana, debe incluir el concepto de calidad de vida: no se trata solamente de existir o de un mero subsistir. No se trata solamente de cantidad sino que dicha existencia debe poseer cali-dad y dignidad30. Su consideración debe incluir las di-mensiones intelectual y social además de la biológica, para un correcto posicionamiento que evite la visión parcial y reduccionista.

Por todo ello hoy en el mundo se privilegian la autonomía y la libertad del enfermo, derechos que le confieren determinar, en forma individual, qué atribu-tos deben reunir tales conceptualizaciones de calidad y dignidad. Actuar en contra de la voluntad de alguien puede ser devastador. Obligar a una persona a violar su conciencia: “es el tormento más doloroso infligido a la dignidad humana. En un cierto sentido, es peor que infligir una muerte física, o matar” (Juan Pablo II)31.

Además, la Declaración de Lisboa de 1981 sobre los Derechos de los Enfermos adoptada por la Asocia-ción Médica Mundial reconoce específicamente: “el

26. José Alberto Mainetti, ob. cit. (cita 7), Pág. 118.27. Elisabeth Kübler-Ross, Sobre la muerte y los moribundos, Barcelona, edit. Grijalbo, 1975, Págs. 59-177.28. Celia Bordín, ob. cit (cita 4), Pág. 83.29. E. Menéndez, Modelo médico hegemónico, crisis socio económica y estrategias de acción en el sector salud. Cuadernos Médicos Sociales nº 33, Rosario,

Provincia de Santa Fe, Argentina, 1985.30. Celia Bordín, ob. cit. (cita 3), Págs. 23-24.


paciente tiene derecho a una muerte digna”32. Al final, el objetivo último de la Medicina no es

solamente luchar contra la muerte sino ayudar al mori-bundo y su familia a vivirla. Es tiempo de reconocerle y exigirle que incorpore entre sus fines la procuración de un buen morir. Debe centrarse en el ser sufriente y no en la enfermedad.

A veces el mejor interés para la persona es dejar-la morir. En éstas condiciones y en la práctica, para un médico es muy distinto, emocional y lógicamente, suspender un tratamiento que no iniciarlo. Para el pri-mer caso (discontinuar un tratamiento) puede ayudar, siguiendo a Bordín33, el concepto de imperativo-elec-tivo que también nos sirve para la comprensión de la problemática:

• “si el diagnóstico médico pronostica que la muer-te es inevitable, el tratamiento deja de ser imperativo y se convierte en electivo”.

• “la cuestión moral está en establecer cuales son los fines en la utilización de la tecnología”.

• “no debe ser utilizada sólo porque existe, aun cuando pueda prolongar la vida, sino que debe haber una proporcionalidad en los resultados que se van a obtener. Permitir que un paciente irrecuperable muera es humanizar la muerte”.

Pero entonces ¿cómo enmarcar adecuadamente el concepto de muerte digna? Revisemos lo que dicen al-gunos autores34:

a) “sin manipulaciones que prolonguen la agonía (…) mantener el control sobre la propia muer-te” (G.Hottois).

b) la muerte humana debe incluir (E. Basterra): 1) la presencia solidaria de los otros2) el alivio del dolor y otros síntomas3) asistencia psicológica4) la veracidad5) la libertad

c) para Marciano Vidal, reconocido moralista espa-ñol, debe haber:

1) alivio del sufrimiento y prolongación de vida humana

2) respetar el morir como acto personal3) evitar el ocultamiento actual alrededor de

la muerte 4) organización sanitaria que permita la asun-

ción conciente del proceso por el moribun-do y su vivencia en clave comunitaria

5) favorecer la vivencia del misterio humano-religioso de la muerte

6) uso de la sedación terminal si el paciente lo quiere

d) para otros debe ser (A. Lifshitz):1) con contacto humano y los familiares pre-

sentes2) preferiblemente en casa3) con auxilios espirituales si son deseados4) no estar invadidos por sondas y tubos5) con trato respetuoso por parte de los cui-

dadores6) con alivio del sufrimiento si el paciente lo

quieree) para el Instituto de Medicina de los EEUU:

1) libre de todo sufrimiento evitable para los pacientes, familiares y cuidadores

2) congruente con los deseos de los pacientes y sus familias

3) consistente con los estándares clínicos, cul-turales y éticos

f) para Maglio35 pasa por 3 circunstancias:1) debe ser sin dolor2) debe posibilitar que el moribundo pueda re-

cibir y transmitir afectos3) debe ser con lucidez

El análisis de esas condiciones (y de otras de otros autores) nos lleva a reconocer un marco conceptual ge-neral, un ideario común, una base de requerimientos que conecta a la mayoría de las consideraciones. Qui-zás lo más práctico sea nunca olvidar que36 la dignidad es un valor intrínseco a cada persona sólo por el hecho de serlo y que es de cada uno: ese ser muriente tiene sus valores, creencias, afectos y esperanzas. Por lo tan-to la muerte digna debe ser personal facilitando y res-petando el estilo de cada persona muriente quien debe poder elegir y tener la oportunidad de cómo hacerlo.

enfermedad terminal y paciente terminal Enfermedad terminal no es igual a paciente o en-

fermo terminal. De manera que, a los fines de una co-rrecta ubicación del lector en el contexto de este tra-bajo, definiremos algunos términos y enmarcaremos conceptos que le permitan una clara comprensión de la problemática planteada.

Las personas enfermas (a las que llamaremos ge-néricamente “pacientes”) pueden agruparse en varias categorías. Aquellas gravemente enfermas (que son las que nos interesan para la pregunta de la Introducción) pueden ser37:

31. “Pope denounces polish crackdown”, New York Times, January 11, 1982, p.A9.32. Celia Bordín, ob. cit. (cita 3), Pág. 199.33. Celia Bordín, ob. cit. (cita 3), Págs. 93 y 97-98.34. Jorge Luis Manzini ob. cit. (cita 14).35. Francisco Maglio, “Reflexiones y algunas confesiones”, Revista Argentina de Transfusión, Vol. XXXII, Buenos Aires, edit. Estudio GraphiComp, enero-junio

2006, Págs.49-59. 36. Jorge Luis Manzini ob. cit. (cita 14).37. Roberto Cataldi Amatriani, Manual de Ética Médica, Buenos Aires, edit. Universidad, 2003, Págs. 97-99.


a) pacientes críticos: son aquellos enfermos graves que cursan una patología aguda o hiperaguda con su-ficiente entidad cómo para poner en peligro su vida y en los que existen concretas posibilidades de recupera-ción. Son los típicos pacientes asistidos en las Unida-des de Cuidados (o Terapias) Intensivos.

b) pacientes crónicos en estadios avanzados: con condiciones clínicas que comprenden enfermedades terminales pero en las cuales el paciente puede no estar en una condición terminal. Por ejemplo: insufi-ciencia cardíaca o renal terminales.

c) pacientes terminales: son aquellos enfermos que cursan con una enfermedad incurable38, con una ex-pectativa de vida limitada (no más de 12 meses; otros dicen 6 meses) y sin ninguna posibilidad de recupera-ción. Son aquellos cuya muerte es inminente en horas, días o semanas. Podemos distinguir en esas condicio-nes 2 subcategorías que debemos reconocer inexora-blemente a los fines prácticos en la toma de decisiones: el paciente muriente (el paciente agónico, o sea aquél que cursa las últimas horas de vida), y el no muriente. Estos pacientes no deben ser admitidos ni permanecer en las Unidades de Terapias Intensivas. La medicina asistencial ha creado los Cuidados Paliativos para es-tas condiciones lo que ofrece una alternativa válida y valiosa para, una vez llegado el momento, ofrecer al enfermo terminal un morir y una muerte dignas.

El enfoque de este trabajo está dirigido al paciente terminal y a su muerte como momento y a su morir como proceso.

La “razón proporcionada”Ya en la antigüedad, tanto en la tradición griega

como en la judeo-cristiana, se tenía muy en cuenta los medios y métodos (comunes o excepcionales) para tra-tar los enfermos. Hoy, en la práctica, para el análisis ético de los problemas y dilemas concretos, no se pue-de emitir un juicio sin considerar la llamada “razón proporcionada” en la terapéutica, o sea “la proporcio-nalidad de los tratamientos”. Ella atraviesa transversal-mente los distintos aspectos de la problemática. Esto es así basado en la necesidad imperiosa de desarrollar un modelo asistencial para la atención del paciente ter-minal que se aleje del recurso de la eutanasia sin caer en la figura del ensañamiento terapéutico. Siguiendo a Sgreccia39, son 3 las cuestiones prácticas a afrontar sobre la proporcionalidad de los tratamientos:

a) los criterios de admisión en las Unidades de Te-rapias Intensivas.

b) el tema de la alimentación-hidratación artificial.c) el concepto y la definición de “medios ordinarios

y extraordinarios” (o también: “proporcionados-des-

proporcionados”) y los conceptos de “ensañamiento terapéutico” y “futilidad” de los tratamientos.

Nos ocuparemos solamente de este último aspec-to. Continuando con Sgreccia se toma lo ordinario (sentido técnico) como equivalente a proporcionado (sentido moral) y lo extraordinario como despropor-cionado, destacando entonces el enfoque que se ubica claramente desde la perspectiva moral y no médico-técnica.

La ordinariedad o proporcionalidad de los medios terapéuticos son aquellos que se pueden emplear en forma conveniente y razonable, que son comunes y que sólo implican una dificultad moderada en su ins-trumentación, en donde el estado particular del pacien-te (desde lo social) puede constituir un elemento de va-luación, aunque nunca como único valor por si mismo. Acorde a Bordín40:

“una medida proporcionada de tratamiento es aquella que es de uso habitual o no pero que, de haber posibilidades de llevarla a cabo, hay razonables ex-pectativas de beneficiar al paciente”.

Lo extraordinario o desproporcionado en cambio, son aquellos que pueden constituir un dilema o una imposibilidad moral para las personas. Según la mis-ma autora:

“medidas desproporcionadas de tratamiento son las que no sugieren un beneficio sustancial para el pacien-te y que no sirven para preservar la vida o recuperar al enfermo, sino para prolongar el proceso de morir o que suponen costos excesivos o severa desfiguración”.

Volviendo a Sgreccia, en la actualidad, para enmar-car el deber moral de llevar a cabo o no las intervencio-nes aludidas, se ha incorporado el concepto de futili-dad terapéutica. Desde el punto de vista estrictamente médico un tratamiento es fútil cuando fracasa bajo el aspecto fisiológico o, aunque funcione fisiológica-mente, no hace otra cosa que posponer la muerte en pocos minutos. Pero valorar la futilidad en la dimen-sión moral es mucho más difícil y el autor destaca las 2 visiones que han originado sendas interpretaciones inconciliables: para unos el sentido es objetivo, clíni-co, mientras que para otros es subjetivo, enfatizando la voluntad del paciente. Cita a Pellegrino, destacado y reconocido bioeticista católico estadounidense, quien propone combinar ambos aspectos en un intento de ob-tener una guía en la consideración de los casos para lo cual balancea 3 criterios:

1º. el criterio de eficacia entendida como la capa-cidad de modificar positivamente la historia natural de la enfermedad o los síntomas (¿produce una diferen-cia positiva en términos de mortalidad, morbilidad o función?)

38. no toda enfermedad incurable significa que se esté en presencia, en ése momento, de un paciente terminal.39. Elio Sgreccia, La Bioética como praxis, Págs. 67-96. 40. Celia Bordín, ob. cit. (cita 3) Pág. 58.


2º. el criterio de beneficio global entendido como lo que el paciente (o tutor) perciben como bien para él mismo (si la intervención vale la pena o no para ése paciente específico).

3º. el criterio del gravamen en el sentido de costos: físicos, emotivos, financieros o sociales que cargan al paciente (y, a veces, al médico y/o la sociedad). Es decir, cuanto costarán en sentido global para el pa-ciente, la eficacia y los beneficios de la intervención médica (siempre velando por el bien de la persona).

Destaca dicho autor que todo juicio al respecto debe considerar los aspectos físico, mental, espiritual, preferencias y objetivos de vida del paciente y que ello exige una valuación prudente en el contexto de ésa persona en particular, con su experiencia particular de enfermedad y en el particular entorno que lo invo-lucra. Es imprescindible el trabajo en equipo dónde el médico es el más indicado para establecer la eficacia y el paciente para apreciar los beneficios supuestos y, juntos, valorar los gravámenes.

Agrega que la futilidad no es un aislado test em-pírico del tipo todo o nada y alerta contra la estigma-tización de éste grupo de pacientes vulnerables con el consiguiente peligro de que sus vidas (más que sus tratamientos) sean consideradas fútiles.

La “tentación tecnicista”, la ilusión de una medi-cina omnipotente y el temor de los médicos a ser lle-vados a juicio por omisión de intervención son causas (entre otras) que han llevado a la aparición del accio-nar llamado “ensañamiento o encarnizamiento tera-péutico” (Distanasia) que se entiende como:

“la actitud negativa de los operadores sanitarios di-rigida a retardar lo más posible y con todos los medios el momento del deceso del paciente, realizando inter-venciones que tienen como único efecto el de hacer penosa la vida residual”.

Hay “ensañamiento terapéutico” cuando se dan los criterios siguientes:

1º. ineficacia documentada de los tratamientos, de la que deriva su inutilidad.

2º. gravosidad del mismo, que puede provocar nue-vos y mayores sufrimientos al paciente hasta llegar a la “violencia terapéutica”.

3º. excepcionalidad de los medios terapéuticos, que al mismo tiempo son desproporcionados con los objetivos médicos a alcanzar. Aunque este punto exi-ge elasticidad y constante actualización del progreso biomédico ya que un método excepcional hoy puede no serlo mañana y transformarse entonces en propor-cionado.

eutanasia-Distanasia-Ortotanasia41

Hasta aquí se mostró un panorama general de la

Bioética, sus definiciones y marco conceptual; la muerte y el morir como momento y proceso respecti-vamente con sus tipos, características y significancias culturales y la valuación de la muerte digna; la persona afectada de enfermedad grave que reúne ciertos requi-sitos de terminalidad y muerte inevitable, y el marco de consideración moral de los posibles tratamientos y acciones terapéuticas. Fuimos incorporando también algunos preceptos que pueden orientar las decisiones médicas en el terreno ético. Resta tratar los temas de éste subtítulo que hacen a la médula de la dimensión ético-jurídica.

EutanasiaEl término “eutanasia” está cargado de ambigüedad

y se lo utiliza de diversas maneras no siempre claras y concordantes. Por lo tanto para un adecuado encuadre es necesario tomarlo en 3 aspectos:

1º. el etimológico: su raíz viene del griego: del sus-tantivo euthanasia (morir bueno), del verbo euthona-teo (morir bien) y del adjetivo euthanatos (el que ha muerto bien).

2º. el aspecto histórico destacando el hecho de que la eutanasia ha sido practicada por todos los pueblos desde la mesopotamia asiática, los hindúes y los chi-nos hasta los griegos y romanos. En el Renacimiento, Tomás Moro y Francis Bacon le dan su connotación actual de “aceleración” de la muerte en el enfermo, más que como “muerte buena”. En el siglo XIX el tema ya se hace masivo a la población y la década del 30 del siglo XX ve aparecer, con el nacionalsocialismo alemán, una serie de Leyes y Decretos promotores in-augurando la llamada “eutanasia eugenésica o social”, período negro de la Humanidad. En Gran Bretaña sur-ge un movimiento en favor de la “eutanasia agónica”, entendida como ayudar al paciente terminal a morir sin dolor. Y es a partir de los años 50 del siglo pasado en donde el tratamiento del tema pasa a destacarse en los países de Europa y en EEUU orientando el enfoque ha-cia el derecho que le asiste al paciente a poner límites a tratamientos desproporcionados.

3º. el aspecto legal, dimensión clave y esclarecedora que nos permite tipificarla y encuadrarla y distinguirla de situaciones de derechos y libertades, básicamente de la “muerte digna”. En el ámbito jurídico la eutana-sia se circunscribe al campo del Derecho Penal y sólo nos referiremos al tipo llamado “eutanasia piadosa” (el mercy killing inglés) que es la clásica por otra parte, en donde se procura terminar con el sufrimiento in-sostenible de un paciente desahuciado o muriente. En ella un individuo mata a otro que está irremisiblemente destinado a morir para evitarle grandes padecimientos, o sea motivado por sentimientos de piedad, de compa-

41. Celia Bordín, ob. cit. (cita 3) Págs. 153-174.


sión, y a solicitud del mismo o sea que dicha acción debe ser pedida o consentida por el muriente. Pero es eso, un homicidio tanto en su forma activa (acción) como pasiva (omisión) y son moralmente equivalentes. Las legislaciones varían entre la atenuación del “homi-cidio consentido” y las que condenan específicamente el “homicidio piadoso” mostrando así también fórmu-las distintas en la consideración del móvil (piedad vs consentimiento)42. Para Argentina es homicidio simple (atenuado o agravado según las circunstancias) ya que no se contempla expresamente la figura del homici-dio piadoso ni del consentido pero hay proyectos de reforma.

El homicidio por piedad requiere condiciones que lo especializan y atenúan, como:

1º. el estado de la víctima: debe ser grave (enfer-medad corporal o mental que comprometa la salud) y probablemente incurable siendo esta la única exigen-cia legal en este aspecto. Este concepto de incurabili-dad está lleno de dificultades prácticas ya que no todo lo incurable es mortal, con lo cual no se puede seguir un criterio riguroso y se debe apreciar en cada caso en particular. La exigencia se basa en que al afectado no se le pueda restituir la salud perdida, en una medida en que el mal deje de ser grave.

2º. pedido de la víctima: el pedido debe ser claro e insistente. El enfermo debe demandar que se lo mate y lo debe hacer en forma seria, verdadera y sincera. El pedido debe ser espontáneo y subsistir hasta el mo-mento de morir. Entre el pedido y la muerte debe haber correspondencia.

3º. el autor y el móvil: es requerimiento que el au-tor obre movido por un sentimiento de piedad (no es un simple homicidio pedido o consentido). Debe matar por lástima, misericordia o conmiseración y la piedad debe nacer de ellos.

OrtotanasiaBordín cita a Marciano Vidal quien hace una dis-

tinción entre: acción destinada a producir la muerte y omisión: suspensión de un tratamiento desproporcio-nado al enfermo terminal. La primera sería una acción contraria al valor vida configurando así una eutanasia activa, y la segunda es una acción destinada a propiciar el valor de muerte digna, con lo cual nos adentramos en una situación llamada desde el año 1950 por el Dr. Boshan en Bélgica: ortotanasia (orto: “recto, regu-lar, ajustado a derecho”). Se la considera una síntesis ética ya que integra los 2 valores: el derecho a morir dignamente y el respeto a la vida humana. Se entien-de como tal a la suspensión de todo tratamiento des-proporcionado para aquel enfermo que enfrenta una

muerte inevitable y segura, incluyendo aquellos desti-nados a las complicaciones agudas eventuales, con el fin de evitar la prolongación de la agonía. Se pretende así diferenciarlo de otras situaciones y posibilidades, fundamentalmente de la llamada “eutanasia pasiva” que es un homicidio donde el móvil es la piedad y se produce a pedido del enfermo como se explicitó, pero es un homicidio al fin. Por lo tanto, para enfatizar la diferencia entre ortotanasia y eutanasia pasiva que es clave tanto ética como jurídicamente decimos que:

1º. si hay una omisión deliberada de medios tera-péuticos proporcionados y útiles, o sea se eliminan deliberadamente procedimientos que eran aptos para mantener la vida del enfermo, se configura el homi-cidio por omisión y si el autor es guiado por el móvil de la compasión y cuenta con el consentimiento de la víctima, entonces se da la práctica eutanásica (sin el móvil referido, se trata de un homicidio culposo por impericia o negligencia). Acá los recursos que se ne-garon eran aptos para evitar el desenlace inmediato. El acto del profesional es ilícito ya que debería haber ac-tuado y ni el consentimiento ni la piedad como móvil borran tal ilicitud.

2º. cuando se trata de la no utilización o suspen-sión de medios terapéuticos calificados como despro-porcionados en relación a los resultados esperados, la situación ética y jurídicamente varía. La omisión en estos casos no tendría eficacia causal en la muerte ya que el curso de los acontecimientos es irreversible e inevitable. Esta situación es justa éticamente y ajusta-da a derecho configurando así la práctica de la ortota-nasia donde se conjuga el respeto a una muerte digna y a la libertad del enfermo al mismo tiempo que se respeta la vida humana.

DistanasiaEs la situación opuesta a la anterior y ya fue tra-

tada en capítulo previo. Se define como la prolonga-ción innecesaria de la agonía mediante el empleo de medios terapéuticos desproporcionados configurando así el encarnizamiento terapéutico. Se llega a ella por no recurrir a tiempo a la ortotanasia y por ello mismo el profesional a veces se comporta en forma abusiva pudiendo llegar hasta el ilícito. La Ley no ampara el ejercicio abusivo de un derecho.

CONCLUSIóN Las revoluciones en el conocimiento tecno-cien-

tífico de los últimos 50 años y la primacía de la ra-zón científica en la cultura posmoderna, han sacudido los cimientos filosóficos de Occidente obligando a la consideración de la emergente problemática moral de

42. en algunas legislaciones modernas (Bolivia, El Salvador, Colombia) desaparece la figura del “homicidio consentido” porque se considera a la vida un bien indisponible por lo que el consentimiento no es una atenuación, máxime cuando los casos problemas encuentran encuadre en la figura del “homicidio piadoso”.


las conductas. Surge así la Bioética en respuesta a una creciente preocupación por la relación del Hombre con todo lo vivo y consigo mismo y aflora como un instru-mento de análisis y propuestas de solución a dilemas y conflictos morales en el diario convivir. Dentro de ellos, en aquellas condiciones de grave y terminal en-fermedad dónde la ciencia convencional ya no tiene respuestas y la Medicina no puede curar, aparece, en la dimensión moral, la temática del morir. En ella, como en pocas, confluyen las particularidades estructurales de una cultura que, como la nuestra, muestra sus ras-gos más crudos y genuinos en su consideración.

Hemos intentado mostrar en este trabajo algunos enfoques centrales, desde lo ético y moral, que hacen a las diversas posibilidades que tiene ésa persona (el paciente terminal) para transitar ese inevitable camino y puntualizar ciertos y concretos aspectos de la éti-ca juridizada del final de la vida como muestra de la permanente y honda preocupación social por el logro instrumental de una muerte digna. Hoy no se concibe no disponer de un espacio apropiado para el estudio de las problemáticas morales a que lleva, muchas veces, la práctica de la medicina actual. Los Comités Hospi-talarios de Bioética son imprescindibles y concretos ámbitos donde desplegar las temáticas y la exigencia de su existencia es insoslayable.

Para finalizar diremos que nuestra sociedad hoy lu-cha por encontrar un marco humanístico común donde se desenvuelvan las ciencias, tratando de conjugar la técnica con los valores (menos “tekné” y más “me-deos”), interrogando a la sapiencia tecno-científica sobre sus medios y sus motivos. Es ésta temática, la muerte y el morir, una buena oportunidad para ejerci-tar el espíritu en la toma a bocanadas de los aires éticos que recorren el mundo.

Al final y con seguridad, en ésas fuentes deberá abrevar el Nuevo Hombre en el intento de edificar un mundo mejor.

Quizás la pregunta inicial encuentra parte de su esencia en las palabras del poeta:

“Y consiento en mi morircon voluntad placentera,

clara y pura,que querer hombre vivir

cuando Dios quiere que mueraes locura”

Jorge ManriqueCoplas a la muerte de su padre

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HEMATOLOGIA, Vol. 12 Nº 1: Enero - Abril, 2008

ReGLAMeNTO De PUBLICACIONeS

La Revista Hematología es el órgano oficial de difusión de la So-ciedad Argentina de Hematología (SAH). En ella se publicarán trabajos relacionados con la especialidad, siempre que se ajusten a los requeri-mientos científicos y técnicos establecidos por el Comité Editor, el cual se reserva el derecho de rechazar o introducir -con el conocimiento de los autores- las modificaciones que considere necesarias. Se admitirá la publicación de trabajos de autores de habla no hispana en idioma inglés. Esta revista está constituida sobre la base de diversas secciones a desa-rrollar:

1) Editorial 2) Artículos originales 3) Actualizaciones y/o revisiones 4) Artículos especiales (compuestos por Comunicaciones breves,

Ateneos Anatomoclínicos, Resolución de problemas clínicos, Re-porte de casos)

5) Imágenes en Hematología 6) Correo de lectores 7) Información General (Comentarios de libros, revistas o material

informativo, congresos, jornadas, información sobre las activida-des de interés científico de la Sociedad).

Las editoriales serán solicitadas únicamente por el Comité Editor. Tendrán título y texto con características de monografía, en lo posible con una extensión no mayor de 2 páginas, con un máximo de 5 citas bibliográficas, figurando al final el nombre del autor, su dirección, código postal, TEL/FAX.

Los Artículos originales deberán ser escritos en castellano por triplicado, impresos en papel tamaño A4, con fuentes tamaño 10, 70 caracteres por renglón, 25 líneas por página, numeradas en forma correlativa, incluyendo tablas y bibliografía. Deben ser originales e inéditos en el país. Se podrán publicar en este ítem aquellos trabajos que fueron presentados en reuniones de la SAH, así como también los trabajos de autores argentinos que fueron publicados en revistas extranjeras. Los trabajos publicados en el extranjero podrán ser reproducidos en forma total o parcial por esta revista. El autor deberá solicitar autorización al Editor responsable para tal fin.

La evaluación del contenido científico será efectuada por dos o más árbitros seleccionados, quienes recibirán el trabajo, conservándose su anonimato.

Los trabajos se desarrollarán según el siguiente ordenamiento: a) Título; b) Resúmenes (en hoja aparte); c) Introducción; d) Material y métodos; e) Resultados; f) Discusión; g) Bibliografía.

Título: Deberá ser consignado con mayúsculas y sin abreviaturas, será breve y preciso. En renglón aparte se detallará la nómina de autores, separados por comas, comenzando por el primer nombre, iniciales de los se-gundos nombres y apellido completo. A continuación el nombre de la institución u hospital donde se realizó el trabajo, la dirección, TEL/FAX y el código postal del autor a quien dirigir la correspondencia.

Resumen: Cada trabajo deberá presentar un resumen en castellano y otro en inglés los cuales proporcionarán por sí mismos una idea concisa de cada uno de los puntos antes mencionados; y no deben ser más extensos de 200 palabras cada uno. Deberán consignarse 3 a 5 palabras claves al pie del resumen, utilizando términos del Medical Subjects Headings del Index Medicus.

Introducción: Explicará los fundamentos y objetivos del trabajo Material y métodos: Detallará las caracte-rísticas del material, la metodología empleada y el método estadístico utilizado.

Resultados: Deberán estar expresados con claridad. Discusión: Analiza los resultados y los hechos que tengan relación directa con los mismos, las relaciones

entre éstos y el objetivo inicialmente propuesto y su confrontación con los conocimientos establecidos previa-mente.

Bibliografía: Sólo se incluirán las referencias que hayan sido consignadas en el artículo, ordenadas numé-ricamente en forma correlativa. Se hará figurar inicialmente la nómina de autores separados por comas, comen-zando por el apellido, seguido por las iniciales de los nombres. Cuando el número de autores sea mayor de 6, se hará mención sólo a los primeros 3 seguidos de la sigla «y col.»; a continuación se consignará el título del trabajo seguido del nombre de la revista en forma abreviada, según lo establezca por el «Index Medicus»; año de publicación, punto y coma, número de Volumen dos puntos, página inicial, guión, página final.

ejemplo: Kaldor JM, Day EN, Clarke EA y col. Leukemia following Hodgkin’s disease. N engl. J Med 1990; 322:7-13.


Cuando se trate de libros se harán figurar el nombre del autor/es, título del capítulo, título del libro, editor/es, año de aparición, páginas separadas por guión, agregando el número de edición si no fuera la primera edición, editorial, y ciudad.

Ejemplo: Hughes TP and Goidman JM. Chronic myeloid leukemia. Hematology: Basic Principles and Prac-tice. R. Hoffman, El Benz, Sj Shatill, B Ftirie y EJ Coben 1991, p 854-869. Churchill Livingstone, Edinburgh

Las ilustraciones correspondientes al trabajo como las radiografías, dibujos, registros, etc., deberán presen-tarse en forma de fotos en blanco y negro, con adecuado contraste, en tamaño de 9 x 12 cm o mayor, numeradas en forma correlativa al dorso, en caracteres arábigos. En hoja aparte se consignarán las leyendas o epígrafes correspondientes. Al dorso de cada fotografía deberá agregarse el nombre del primer autor y título del trabajo.

Las tablas deberán presentarse en hojas individuales, confeccionadas en forma clara, numeradas en carac-teres romanos y con un título. No se aceptarán tablas que ocupen un espacio mayor que el de una página de la Revista.

Las abreviaturas y símbolos deberán estar especificados en el texto o al pie de las tablas.Las Actualizaciones y/o revisiones serán solicitadas por el Comité Editor. El título, autores, lugar donde se

realizó, así como las tablas e ilustraciones guardarán las mismas formas que en los artículos originales. La sección de Artículos especiales estará compuesta por Ateneos Anatomoclínicos, Reporte de casos, Re-

solución de problemas clínicos y las Comunicaciones breves. Las comunicaciones de casos no deberán exceder de 3 páginas, con un máximo de 3 ilustraciones y de 4 autores. No deberán exceder de 8 citas. En el caso de los ateneos anatomoclínicos se procederá de la misma forma que en los artículos originales.

Las Comunicaciones breves no deberán exceder 3 páginas de tamaño oficio mecanografiadas a doble espa-cio, incluyendo en las mismas texto, figuras, tablas y bibliografía. Se desarrollarán de la misma forma que en los artículos originales.

Imágenes en Hematología: estará constituido por material fotográfico en colores de excelente calidad des-tinado a exponer claramente ternas de diversa índole, con especial objetivo docente. Ocuparán 1 página y se desarrollarán según el orden siguiente: Título, texto conciso, imagen, nombre del autor/es. Podrá agregarse 1 cita bibliográfica haciendo constar sólo el nombre de la revista y su identificación. Los trabajos aceptados para publicación deberán ser enviados en diskettes según las recomendaciones que se enviarán al autor.

En el Correo de lectores se publicarán opiniones sobre situaciones clínicas y experiencias que puedan rela-cionarse o no con los artículos publicados en la Revista, con sentido crítico, objetivo y/o educativo, aceptándose derecho a réplica en caso de opinar sobre algún trabajo publicado. Su extensión máxima será de 2 páginas de tamaño oficio mecanografiadas a doble espacio, aceptándose hasta 4 citas bibliográficas.

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