Guia Clinica Enfermedad Drepanocitica Svh 2013

8/19/2019 Guia Clinica Enfermedad Drepanocitica Svh 2013

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GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAEN ENFERMEDAD DREPANOCÍTICA


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GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICAEN ENFERMEDAD DREPANOCÍTICA


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Corrección de estilo: Mariló MorenoDiagramación y Diseño: El Ejemplar C.A.Coordinación general: Dra. Olimpia Pérez-BándezCoordinación editorial: Dr. J. Ildefonzo Arocha RodulfoImpresión: XXXXDepósito legal: If25220136101708ISBN: 978-980-7612-00-5Todos los derechos reservados, Asociación Venezolana de Drepanocitosis y Talasemias.


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A todas las personas que presentan Drepanocitosis y a sus familiares, fuente de inspira-ción de la Guía de práctica clínica en enfermedad drepanocítica.

A la memoria de nuestro amado e inolvidable maestro Dr. Tulio Arends W, padre de lainvestigación de las hemoglobinas anormales en Venezuela.Henry Adams dijo: ”El maestro deja una huella para la eternidad; nunca puede decircuando se detiene su influencia” .

Dedicatoria


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Agradecemos a todas las personas y organizaciones que de manera directa e indirectahicieron posible concretar este proyecto, mencionarlos a todos en tan pocas líneas,resultaría imposible.

La producción de “Guía de práctica clínica en enfermedad drepanocítica” no hubiesesido posible sin el apoyo de Laboratorios Novartis, que de manera constante han contri-buido grandemente con la adquisición y actualización de conocimientos por parte de loshematólogos venezolanos, hecho que influye directamente en la calidad de la atenciónbrindada a los pacientes.

Agradecimiento especial merecen la licenciada Kelly López y el veterinario Javier Pirra-glia quienes se mantuvieron atentos y vigilantes de cada detalle durante el desarrollo delas múltiples reuniones realizadas.

No encontramos palabras para agradecer la labor realizada por la licenciada DeniseBustos quien, por su excelente formación profesional, paciencia y diplomacia, supo sor-tear todo tipo de escoyos hasta llevar la nave a puerto seguro. Denise muchas gracias.

Agradecemos al Dr. José Idelfonzo Arocha Rodulfo por haber ejercido la coordinacióneditorial y encargarse del aspecto legal.

A Mariló Moreno por la corrección de estilo.

Gracias al Sr. Douglas Limonchy por su paciencia ante tanto “quita aquí y coloca allá”.

A todos nuestros colegas interesados en el tema, que nos alentaron al preguntar insis-tentemente ¿Cuándo estará lista?

Hasta escribir una cuartilla consume parte del valioso tiempo de familiares y amigos,por ese motivo nuestro agradecimiento a ellos por su comprensión.

Por último, gracias a La Vida por brindarnos la oportunidad de compartir, aprender yaportar un muy pequeño grano de arena para mejorar las expectativas de vida de lospacientes con Drepanocitosis.

Agradecimientos


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.01

.02

.04

.03

1.1. Epidemiología de la

enfermedad drepanocítica.1.2. Fisiopatología. ............................. 20.................................................. 25

...................................................................................... 8

.................................................................................... 10

.................................................................................... 12

................................................ 30

......................................... 32................................. 34

2.1. Pesquisa neonatala nivel nacional.

2.2. Diagnóstico posterioral período neonatal.

2.3. Asesoramiento genético.

4.1. Dolor.4.2. Infección.4.3. Anemia aguda.4.4. Aplasia transitoria de serie roja.4.5. Ictus cerebral.4.6. Complicaciones oculares.4.7. Complicaciones pulmonares.4.8. Secuestro esplénico.4.9. Priapismo.

4.10. Sindrome de embolización sistémica.4.11. Dolor abdominal.

3.1. En el niño.3.2. En el adolescente.3.3. En el adulto joven.3.4. En el adulto mayor de 40 años.3.5. Papel de la enfermera.3.6. Educación del paciente

y de los familiares.3.7. Manejo psico-social.3.8. Cuidados odontológicos.

......................................................... 38 ............................................ 46............................................ 47

....................... 52.................................... 53

........................................... 55........................................ 60

................................. 62

................................................................. 64........................................................... 79

................................................. 84....................... 86

................................................... 88............................... 96

....................... 101..................................... 109

...................................................... 113

........ 122......................................... 125

Epidemiología

y Fisiopatología.

Integrantes del grupo.

Prólogo.

Presentacióny generalidades.

Diagnóstico yasesoramiento genético.

Tratamiento de lascomplicaciones agudas.

Medidas generales.

Contenido


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.055.1. Cardiovasculares.5.2. Hepatobiliares.5.3. Renales.5.4. Osteomusculares.5.5.Úlceras en miembros inferiores.

Tratamiento de lascomplicaciones crónicas.

........................................... 130............................................... 134

.......................................................... 138.......................................... 147

................... 154

.06

.07

.08

6.1. Rasgo drepanocítico.6.2. Embarazo.6.3. Anestesia y cirugía.6.4. Transfusión.6.5. Sobrecarga de hierro y quelación.6.6. Trasplante en enfermedad

drepanocítica.

7.1. Inducción de hemoglobina fetal.7.2. Otras estrategias farmacológicas.

8.1. Estrategias futuras en eldiagnóstico de la enfermedaddrepanocítica.8.2. Estrategias futuras en eltratamiento de la enfermedad

drepanocítica.

...................................... 160....................................................... 162

........................................ 171.................................................... 177

................ 194

................................................. 201

................... 208................ 217

..................................................... 226

..................................................... 227

............................................................................................................ 229...................................... 236

....................................................................... 238

Tópicos especiales.

Estrategias farmacológicasen el tratamiento de la

enfermedad drepanocítica.

Estrategias futuras enel diagnóstico y trata-miento de la enfermedaddrepanocítica.

Apéndices:Hoja de control anual.Hoja de control de exanguinotransfusion y/o eritrocitaféresis.Historia inmunohematólogica y serológica.


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Integrantes

José Ildefonzo Arocha R.

Jaime Bracho.

Adrián Cárdenas

Richar Figueredo

Leslie González

José Vicente Gil

Amel Guánchez

Marcos Hernández

Clementina Landolfi

María E. López.

Esther Graciela Leónde González

Internista. Cardiólogo

Hematólogo. Médico Internista. Hospital Dr. Rafael Zamora ArveloValle de La Pascua. Estado Guárico. Venezuela. Comisión Médica de laAsociación Venezolana de Drepanocitosis y Talasemias.

Hematólogo. PediatraJefe del servicio de Hematología Hospital Pastor OropezaBarquisimeto. Estado Lara. Venezuela.

Comisión Médica de la Asociación Venezolana de Drepanocitosis yTalasemias

Hematólogo. Jefe del Servicio de HematologíaHospital Dr. Egor Nucete. San Carlos. Estado Cojedes. Venezuela.Comisión Médica de la Asociación Venezolana de Drepanocitosisy Talasemias.

Hematólogo. Internista. Adjunto del Servicio de HematologíaHospital Universitario de Caracas. Caracas. Venezuela.

Pediatra. Neumonólogo Infantil.Policlínica Metropolitana. Caracas. Venezuela.

Hematólogo. Internista.Profesor. Universidad de Oriente.Núcleo Anzoátegui.Puerto La Cruz. Estado Anzoátegui. Venezuela.

Hematólogo. Pediatra. Jefe de la Unidad de Trasplante.Ciudad Hospitalaria Enrique Tejera.

Valencia. Estado Carabobo. Venezuela. Comisión Médicade la Asociación Venezolana de Drepanocitosis y Talasemias.

Hematólogo Pediatra Policlínica Metropolitana. Caracas. VenezuelaPresidente de la Sociedad Venezolana de Hematología. 2011-2013.

Neurólogo Pediatra Policlínica Metropolitana.Medico adjunto del Insti-tuto Venezolano de Desarrollo Integral del Niño (INVEDIN)Profesora invitada del Post-Grado de Neurología Pediátrica delHospital Universitario de Caracas.

Hematólogo. Medico consultor Banco Municipal de Sangredel Distrito Capital. Caracas. Venezuela. Docente de Postgrado de He-matología. Universidad Central de Venezuela. Sede Banco Municipalde Sangre del Distrito Capital. Caracas. Venezuela. Directora del Bancode Sangre Instituto Diagnóstico de San Bernardino. Comisión Médicade la Asociación Venezolana de Drepanocitosis y Talasemias.


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Nirka LourdesMarcano Arévalo

Luz Marina Navarrete Grau.

Olimpia C. Pérez-Bández

Francisco Ramírez Osío

Evelio Rubio

María Rubio

Maritza Suárez Darauche

Yraida Tersek

Betty Urdaneta de Ramos

Dalia Velásquez de Lara

Francia Yépezde Velásquez

Urólogo. Jefe del Departamento de Urología.Hospital Militar Dr. Arvelo Caracas. Venezuela.

Internista. Nefrólogo.

Hematólogo. Bioquímica. Docente de Postgrado de Hematología.Universidad Central de Venezuela. Sede Banco Municipal de Sangredel Distrito Capital. Caracas. Venezuela. Fundadora de la AsociaciónVenezolana de Drepanocitosis y Talasemias.

Coordinadora de la Comisión Médica de la Asociación Venezolanade Drepanocitosis y Talasemias

Hematólogo. Pediatra. Unidad de Trasplante de Médula Ósea.Hospital de Clínicas Caracas. Caracas. Venezuela. Comisión Médicade la Asociación Venezolana de Drepanocitosis y Talasemias.

Neurólogo pediatra. Adjunto del Servicio de NeurologíaHospital. Dr. Domingo. Luciani El Llanito.Estado Miranda. Venezuela.

Hematólogo. Jefe del Servicio de Hematología.Maternidad Dr. Armando Castillo Plaza. Maracaibo. Estado Zulia.Centro Médico. Paraíso. Maracaibo. Estado Zulia. Venezuela.Comisión Médica de la Asociación Venezolana de Drepanocitosisy Talasemias.

Hematólogo. Pediatra. Servicio de Hematología. Hospital de NiñosJ. M. de los Ríos. Caracas. Venezuela. Comisión Médica de laAsociación Venezolana de Drepanocitosis y Talasemias.

Hematólogo. Pediatra. Jefe del Servicio de Hematología PediátricaHospital Niño Jesús San Felipe. Estado Yaracuy. Venezuela.Comisión Médica de la Asociación Venezolana de Drepanocitosisy Talasemia.

Hematólogo. Pediatra. Coordinadora del servicio de Hematologíay Banco de Sangre Hospital de Especialidades Pediátricas.Maracaibo. Estado Zulia. Venezuela.

Hematólogo. Internista. Jefa de Servicio de Hematología.

Hospital Universitario de Caracas. Caracas. Venezuela. Directoradel Postgrado de Hematología. Universidad Central de Venezuela.Sede Hospital Universitario de Caracas. Caracas. Venezuela.

Hematólogo. Internista. Servicio de Hematología. MaternidadConcepción Palacios. Caracas. Venezuela. Comisión Médica de laAsociación Venezolana de Drepanocitosis y Talasemias.


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Prólogo

Sindrome drepanocítico, es el término que engloba un conjunto de trastornos heredi-tarios caracterizados por la presencia del gen de la hemoglobina S, la mas frecuentede las hemoglobinas anormales, comprende el rasgo drepanocítico y la enfermedaddrepanocítica, a su vez esta última representada por la anemia drepanocítica (Hb SS)y la asociación de Hb S con otras hemoglobinas anormales o con los diversos tipos detalasemias.

La primera descripción del drepanocito (del griego drépanon, hoz y kytos, célula) o cé-lula falciforme, data de 1910 cuando James Herrick y Ernest Irons describen la presen-

cia de hematíes elongados, en forma de hoz, en la sangre de un estudiante procedentede Granada que consultaba por dolor abdominal y articular, fatiga, anemia y úlcera enmiembro inferior.

Desde entonces, el fenómeno falciforme y sus consecuencias clínicas han sido objetode numerosas investigaciones con repercusión en el campo de la biología, la medicinay en el estudio de poblaciones humanas. Su expresión clínica más severa, la anemiadrepanocítica, fue el modelo que Linus Pauling utilizó en 1949 para desarrollar el con-cepto de enfermedad molecular, confirmado por Vernon Ingram en 1956 al demostrar

que era el resultado de la sustitución de un único aminoácido en la posición sexta dela cadena ß de la globina.

En Venezuela, el estudio de las hemoglobinopatías está vinculado a la labor pione-ra del Doctor Tulio Arends quien junto a sus colaboradores establece pautas para eldiagnóstico de laboratorio y determina su frecuencia en la población venezolana. Deeste modo se confirma que la hemoglobina S, en su forma heterocigota, muestra unafrecuencia variable que puede alcanzar el 19% en poblaciones formadas por descen-dientes africanos.

La OMS considera que la anemia drepanocítica tiene importante repercusión de saludpública y es un hecho conocido que la morbilidad, mortalidad y calidad de vida del pa-ciente dependen en mayor medida de la precocidad del diagnóstico y de los cuidadosmédicos que reciba en todas las etapas de la vida.

Es en este contexto, siento especial complacencia en escribir estas palabras introduc-torias con las que presento a ustedes la guía de práctica clínica sobre la enfermedaddrepanocítica, preparada con el objetivo de mejorar el conocimiento sobre la enferme-dad, sus complicaciones, prevención y tratamiento. Contiene información actualizaday con un enfoque práctico sobre la fisiopatología, diagnóstico, asesoramiento genético,complicaciones agudas y crónicas, tratamiento general, integral y en situaciones es-peciales, sin olvidar la importancia de los aspectos psicosociales y la educación delpaciente y su familia.


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Esta publicación fue elaborada por un grupo de hematólogos, miembros de la Socie-dad Venezolana de Hematología e integrantes de la comisión médica de la AsociaciónVenezolana de Drepanocitosis y Talasemias (AVDT), con la colaboración de profesiona-les especialistas en áreas diferentes a la hematología y experiencia en el tratamien-to de las complicaciones propias de la enfermedad. Ha sido coordinada por OlimpiaPérez-Bández hematólogo de gran trayectoria y con amplia experiencia en el manejointegral del paciente con enfermedad drepanocítica, y fundadora de la AVDT.

Con la certeza de la utilidad de su contenido solo queda agradecer a los autores por su

desinteresado esfuerzo.

Arlette V. Ruíz de Sáez


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Presentación y generalidades

El propósito de elaborar la Guía de práctica clínica sobre la enfermedad drepanocíticaes brindar una herramienta de consulta a los especialistas, residentes, enfermeras yotros profesionales de la salud vinculados con esta patología en un intento de unificarconceptos, criterios y conductas sobre esta condición clínica.Esta guía está conformada por cinco capítulos: diagnóstico y asesoramiento genético,medidas generales en niños, adolescentes y adultos, tratamiento de complicacionesagudas, tratamiento de complicaciones crónicas y tópicos especiales.Revisamos publicaciones sobre consensos, revisiones de evidencias relacionadas condistintos tópicos de la enfermedad drepanocítica y guías utilizadas por grandes centros

dedicados al tratamiento integral de pacientes con esta enfermedad. Encontramos queno existen evidencias suficientes en muchos de los esquemas de tratamiento utilizadosasí como en los agentes terapéuticos empleados en las diversas complicaciones, sien-do el problema mayor cuando se trata de adultos.Para dar inicio a este proyecto, que forma parte de uno mas grande orientado al logrode la atención integral del paciente con enfermedad drepanocítica, hemos elaboradola guía tomando muchos puntos de los ya conocidos y adaptando otros a las evidenciaspublicadas, a las condiciones socioculturales y grado de instrucción de nuestros pa-cientes y a la disponibilidad de medicamentos por parte de las instituciones de salud

pública.La Guía de práctica clínica sobre la enfermedad drepanocítica será sometida a revisiónen el año 2018, para realizar las modificaciones pertinentes en base a las evidenciasexistentes para ese momento y a la experiencia de los hematólogos que conformaránel Grupo Cooperativo Venezolano de Hemoglobinopatías.

Definiciones

Síndrome drepanocítico. Genotipos.

Para mejor comprensión hemos seguido la nomenclatura aceptada internacionalmen-te, estableciendo que el síndrome drepanocítico incluye el rasgo drepanocítico (Hb AS)y la enfermedad drepanocítica, la cual presenta varios tipos (Tabla 1).

Tabla 1. Tipos más frecuentes de enfermedad drepanocítica1.

Genotipos Nombre completo Abreviatura

βS/βC

βS/β+ talasemia

Enfermedad drepanocítica -SC

Enfermedad drepanocítica- Sβ+ talasemia

ED-SC

ED-S β+ tal

βS/βS

βS/β0 talasemia

Enfermedad drepanocítica-SS

Enfermedad drepanocítica- Sβ0 talasemia

ED-SS

ED-S β0 tal

Olimpia C. Pérez-Bández / Médico Hematólogo


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FenotiposEn ausencia de una nomenclatura de aceptación internacional y de los criterios diag-nósticos para las diversas complicaciones de la enfermedad drepanocítica que haceconfundir a pacientes, familiares, público en general y proveedores de salud y que haobstaculizado los esfuerzos clínicos para colectar datos y comparar métodos y hallaz-gos, en 1910 se publicó el resultado de un consenso de las manifestaciones fenotípicasde la enfermedad drepanocítica, con el propósito de facilitar la investigación al esta-blecer una base común que permita la comparación de resultados (Tabla 2).

Tabla 2. Definición de las manifestaciones más comunes de la enfermedaddrepanocítica2.

Manifestaciones Definición

Exacerbaciónde la anemia

Disminución aguda de los niveles de hemoglobina, por lo menos2g/dL del valor basal.

Hiperhemólisis Esta complicación es a menudo ocasionada por vasooclusión y agra-

vadas por la hemólisis, infección y comorbilidades

Secuestroesplénico agudo

Atrapamiento rápido por parte del bazo de los elementos formes de lasangre, lo que ocasiona disminución de los valores de hemoglobina, porlo general, asociada con trombocitopenia absoluta o relativa (


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Complicacionesgastrointestinalesy hepatobiliares

La patología hepatobiliar es frecuente en anemia drepanocítica perono siempre esta relacionada con la enfermedad de base.

Secuestro hepáticoSecuestro de eritrocitos en los sinusoides hepáticos que conduceal aumento del tamaño del hígado y disminución de los valores dehemoglobina.

Colestasis

intrahepática

Obstrucción intrahepática de la formación o del flujo de bilis lo queresulta en hiperbilirrubinemia.

Puede ocurrir en el contexto del secuestro hepático con la adiciónde disfunción hepática.

Complicacionesmusculares/

esqueléticas/piel

Estas complicaciones a menudo son ocasionadas porvasooclusión y agravadas por la hemólisis, infeccióny comorbilidades

Complicacionesneurológicas

Varían con la edad, suelen ser agudas o crónicas, clínicamenteevidentes o solapadas (“silente”) y ocasionar morbilidad significati-va hasta la muerte.

Enfermedad vascu-lar cerebral aguda

Síndrome neurológico agudo secundario a oclusión de una arteriao a hemorragia, con isquemia, dando por resultado signos y sínto-mas neurológicos.

Infarto cerebralsilente

Cambios en el cerebro por estudios de imagen por resonanciamagnética (IRM) consistentes con infarto, sin historia de síntomasneurológicos ni signos al examen físico.

Complicacionesoftalmológicas

Son relativamente comunes,suelen ocurrir en cualquier lechovascular de ojo, Pueden no ser detectadas en etapas tempranas,a menos, que el examen oftalmológico sea realizado anualmente.

GlaucomaPresión ocular elevada debido a obstrucción trabecular y puedealterar la salida del humor acuoso hacia la sangre en la cámaraanterior del ojo ( debido a trauma ocular o cirugía).

Retinopatía prolife-rativa drepanocítica

Ramas vasculares que emergen de la vasculatura de la retina y dela interfase, perfundida o no perfundida, en respuesta a factores decrecimiento vascular producidos por isquemia de la retina.

Hemorragiadel vítreo

Ocasionada por estres mecanico (por trauma o movimiento normaldel vitreo) sobre la delicada malla neovascular creciendo desdela retina hacia la camara vitrea.

Desprendimientode retina

Separación de la retina de la coroides y pared ocular debido aespacios vacíos en la retina y tracción por el vítreo y membranasprerretineanas condensadas, usualmente como secuela deretinopatía proliferativa drepanocítica.


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Síndromesdolorosos

La enfermedad drepanocítica es la única enfermedad genéticadonde el dolor es un síntoma característico, aparece muy tempra-no en la infancia y se mantiene durante el transcurso de la vida.Puede ser agudo, subagudo crónico, episódico, somático, visceral,neuropático y hasta iatrogénico.

Episodiosvasooclusivos

Nueva crisis dolor de, por lo menos, cuatro horas de duración,sin otra explicación diferente a la vasooclusión, y requiere terapiaparenteral con ketorolac u opioides.

Complicacionespulmonares

Los pacientes con enfermedad drepanocítica tienen una fisiopato-logía particular que coloca a la microvasculatura de los pulmonesen riesgo de sufrir complicaciones.

Síndrometorácico agudo

Es una enfermedad aguda caracterizada por fiebre y/o síntomasrespiratorios, acompañado por un infiltrado pulmonar nuevo enuna Rx de tórax.

Hipertensiónpulmonar

Elevación de la presión sistólica de la arteria pulmonar (> 25 mmHg en reposo o >30 mm Hg con el ejercicio).

Complicacionesrenales/

genitourinarias

Las del tipo renal como hematuria, albuminuria, pielonefritis,insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica son bastantecomunes y ocurren en edades muy tempranas cuando se comparacon personas no drepanocíticas.

Priapismo Es una erección del pene, no deseada, dolorosa y persistente.

Complicacionesesplénicas

El bazo es el único órgano que interactúa con los drepanocitos conla consecuente alteración de su fisiología.

Asplenia funcional Hay ausencia o disminución marcada de la función en ausencia decirugía o causa congénita.

Transfusióny sobrecarga

de hierro

Los pacientes con enfermedad drepanocítica reciben transfusionesmúltiples por complicaciones agudas y crónicas durante toda suvida, predisponiéndolos a sobrecarga de hierroy a la aloinmunización.

AloinmunizaciónAloinmunización es la formación de aloanticuerpos después de laexposición a antígenos del glóbulo rojo, que el receptor no posee,

es estimulada por la transfusión o el embarazo.

Hemosiderosistransfusional

Hemosiderosis transfusional se refiere al aumento del hierrototal del cuerpo, debido a transfusiones múltiples de sangre.


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Las manifestaciones clínicas incluyen tres grupos de síntomas y signos:• Anemia hemolítica y sus complicaciones (Tabla 3).• Síndromes dolorosos drepanocíticos y manifestaciones relacionadas (Tabla 4).• Complicaciones de órganos mayores y sus secuelas (Tabla 5).

Exacerbación de la anemia

Hiperhemólisis

Secuestro agudo esplénico

Crisis aplásica

Complicaciones relacionadas a la transfusión

Síndrome de hiperviscosidad

Hemólisis inmune

Hemosiderosis transfusional

Neurológicas

Enfermedad vásculo cerebral aguda

Aneurisma

Enfermedad vásculo cerebral aguda hemorrágica

Enfermedad vásculo cerebral aguda isquémica o infarto

Moyamoya

Infarto cerebral silenteAtaque isquémico transitorio

Velocidad alta de flujo medida por eco doppler transcraneal

Convulsiones

Episodios vasooclusivos

Falla aguda multiorgánica

Síndromes dolorosos iatrogénicos

Neuropático

Tabla 3. Anemia hemolítica y sus complicaciones

Tabla 4. Síndromes dolorosos drepanocíticos y manifestaciones relacionadas2

Tabla 5. Complicaciones de órganos mayores y sus secuelas5


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OftalmológicasLesiones sol de rayos negros

Signo de coma conjuntival

Glaucoma

Hifema

Retinopatía proliferativa drepanocítica

Hemorragia del vítreo

Desprendimiento de retina

Hemorragia en parche

Cardíacas

Cardiomegalia

Cardiomiopatía

Insuficiencia cardíaca congestiva

Prolapso de la válvula mitral

Hipertensión arterial

Pulmonares

Sindrome torácico agudo

Hipertensión pulmonar

Gastrointestinales y hepatobiliares

Colecistitis

Colelitiasis/barro biliar

Secuestro hepático

Colestasis intrahepática

Hepatitis viral

Renales/genitourinarias

Insuficiencia renal aguda

Insuficiencia renal crónica

HematuriaPriapismo

Proteinuria y sindrome nefrótico

Pielonefritis


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Esplénicas

Infarto agudo esplénico

Asplenia funcional

Hiperesplenismo

Secuestro agudo esplénico

Musculares/esqueléticas/piel

Necrosis avascular Dactilitis (sindrome mano/pie)

Úlceras en pienas

Miositis/mionecrosis/fascitis

Osteomielitis

Osteopenia/Osteoporosis

Alteraciones en el crecimiento y desarrollo

Retardo en el crecimientoHipertensión arterial

Haplotipos.El término polimorfismo del ADN, se refiere a secuencias de nucleótidos diferentes ala normal que no alteran la función del gen. En el bloque génico β se han descrito 5 zo-nas de polimorfismo cercanas al gen βS, que dan origen a 5 haplotipos cuyos nombrescorresponden al sitio geográfico donde predominan, así tenemos: Senegal (SEN), Be-

nín (BEN), República Centroafricana (CAR), Camerún (Cam) y Arabia-Indio. El haplotipoCAR está asociado a formas severas de la enfermedad, en tanto que el SEN se asociaa formas menos severas.

Según Arends A y colaboradores, en Venezuela los haplotipos mas frecuentes en ED-SS son BEN y CAR, seguidos de SEN y Cam y un alto porcentaje de heterocigocidadentre los haplotipos3.

Referencias:1. Statement of the Council of Regional Networks for Genetics Services (CORN). J Pediatr 2000; (4 Su-

ppl):S1-46.2. Ballas SK, Lieff S , Benjamin LJ ,Dampier CD , Heeney M, Hoppe C et al .Definitions of the phenotypicmanifestations of sickle cell disease. Am J Hematol 2010; 85:6–13.3.Arends A,Chacín M,Bravo-Urquiola M,Montilla S,Guevara JM, Velásquez D,García G,Alvarez M, CastilloO.Hemoglobinopatías en Venezuela. Asociación Interciencia.2007. Investigaciones HighBeam.


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Epidemiologíay fisiopatología.01 Richar Figueredo. Médico hematólogoYraida Tersek. Médico hematólogo

1.1 Epidemiología de la enfermedad drepanocítica

Las hemoglobinopatías, alteraciones hereditarias de la estructura o síntesis de la he-moglobina, son las enfermedades monogénicas mas frecuentes en el mundo. La Organi-zación Mundial de la Salud (OMS), estima que por lo menos el 5,2% de la población globaly más del 7% de las mujeres embarazadas, son portadores de una variante significativade la hemoglobina. La Hb S representa el 40% de ellas pero es responsable del 80% de

los enfermos, debido a la alta prevalencia de portadores localizada en algunos países:cerca del 85% de las personas con enfermedad drepanocítica y aproximadamente el 70%de todos los nacimientos afectados, ocurren en África. Se estima que cada año nacen enel mundo mas de 300.000 niños con hemoglobinopatías (83% con enfermedad drepano-cítica y 17% con talasemias).1,2 Cerca de 1,1% de las parejas en todo el mundo tienen elriesgo de hijos con un trastorno de la hemoglobina y 2,7 por 1.000 son afectados. Los quenacen en los países desarrollados, sobreviven con la enfermedad pero los que nacen enlos poco desarrollados, mueren antes de los 5 años.1

Muchos de los países de poco o mediano desarrollo, poseen limitaciones extremaspara la atención y control de los afectados por la enfermedad drepanocítica, factoresque influyen sobre su esperanza y calidad de vida. La enfermedad drepanocítica hasido ignorada en gran proporción tanto por los gobiernos de los países donde la fre-cuencia es alta como por los organismos internacionales.3

En el 2006, en su resolución WHA57.13 sobre la genómica y la salud mundial, la Asam-blea General de la OMS, instó a los estados miembros a que movilicen recursos para laacción4 y considera necesaria la creación de grupos de trabajo de expertos regionales,

nuevas alianzas a nivel nacional, regional y mundial y una labor de sensibilización a altonivel para asegurar que los gobiernos de los países más afectados y los organismosde ayuda internacional estén plenamente concientizados de la magnitud del problemay presten mayor atención a las hemoglobinopatías e insta a los estados miembros,entre otras cosas, a que diseñen, apliquen y refuercen de modo sistemático, equitativoy eficaz programas nacionales exhaustivos e integrados para la prevención y el manejode las hemoglobinopatías, en los que se incluyan la vigilancia, la difusión de informa-ción, la concientización y la detección, y que estén adaptados a sus contextos socioe-conómicos y culturales específicos, todo ello con el objetivo de reducir la incidencia, lamorbilidad y la mortalidad de estas enfermedades genéticas.

Distribución y frecuencia de la enfermedad drepanocítica.La distribución de la Hb S y por tanto la enfermedad drepanocítica, es amplia a travésde la mayor parte de África subsahariana, con focos en el Mediterráneo y Medio Orien-te y relativamente frecuente en ciertas regiones de la India. Las grandes migraciones


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humanas han distribuido este gen a través del mundo. Originalmente las alteracioneshereditarias de la hemoglobina se encontraban en el 60% de 229 países, afectandopotencialmente al 75% de los nacimientos, pero hoy son comunes en 71% de los paísesy afectan al 89% de los nacimientos.1

En Venezuela la distribución de la Hb S estuvo limitada durante mucho tiempo a la zonanorte costera no detectándose en estados andinos5. En poblaciones que se mantuvie-ron relativamente aisladas la prevalencia del gen es alta, así tenemos Tapipa (estadoMiranda) con una prevalencia del gen de 19,2%6 y en isla Toas (estado Zulia) una pre-

valencia de 15%.7,8

Estudios mas recientes demuestran la extensión del gen a todos los estados del país9 yno se dispone de data relacionada al número de personas afectadas por la enfermedadni del número de niños nacidos con la misma. Extrapolando cifras obtenidas del ReinoUnido, Estados Unidos, Canadá y Australia, se estima que en Venezuela, basado enuna población de 25.017.387, existen 6.622 personas con anemia drepanocítica (enfer-medad-SS), y que cada año nacen 735 niños con la enfermedad.1,10 El cálculo para laextrapolación es automatizado, no toma en cuenta ninguna diferencia genética, étnica,

cultural, social, otras, entre los países a los cuales fueron extrapolados. La extrapo-lación puede ser altamente imprecisa para los países en desarrollo como el nuestro ypara los países no desarrollados y sólo da una idea de lo que pudiera estar sucediendoen una determinada área en relación a la enfermedad3.

Causas que explican lo común de la enfermedad drepanocítica y la tendencia dehacerse mas frecuente.Hay muchas razones que pudieran explicar el por qué las hemoglobinopatías soncomunes, sin embargo es indudable que la principal es la selección natural. Existen

fuertes evidencias de que la Hb S, Hb C y α talasemias son altamente frecuentes de-bido a la protección que confieren al heterocigoto contra la infección por plasmodiumfalciparum.11,12

El mecanismo por el cual los heterocigotos para estas variantes son resistentes a la in-fección, no es bien conocido. Indudablemente ocurre una variación en la interacción delparásito con la célula anormal, pero existen otros factores como la respuesta inmune.También hay evidencias de interacciones epistáticas entre las variantes hemoglobíni-cas y la protección contra malaria, por ejemplo mientras los heterocigotos para Hb So α + talasemia obtienen un grado fuerte de protección, los que heredan ambos genespierden por completo dicha protección13. Otro factor importante es el maridaje entreconsanguíneos, muy común en regiones de alta frecuencia de estos desórdenes14.

No hay que dejar a un lado el hecho de que en algunos países la tasa de mortalidadneonatal e infantil ha disminuido debido a que mejoraron las condiciones sociales y de

Epidemiología y fisiopatología


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salud pública, por tanto niños que antes morían ahora viven lo suficiente como para serdiagnosticados, controlados y tratados.3

Los factores demográficos también son importantes, aun cuando la malaria fueracompletamente erradicada, tardaría muchas generaciones para que las hemoglobino-patías declinen; por otra parte la población tiende a aumentar en algunos países dondela prevalencia de la enfermedad es grande. Predicciones recientes sugieren que en lospróximos años la enfermedad drepanocítica constituirá un problema de salud a nivelglobal.3

Mortalidad y expectativas de vida.A excepción de Jamaica, existen pocos estudios relacionados con la evolución naturalde la enfermedad y la data de muerte es escasa. En Estados Unidos cerca del 50% delos pacientes con anemia drepanocítica sobreviven hasta la quinta década, y la edadde muerte es de 42 años para los hombres y de 48 años para las mujeres; para laenfermedad-SC es de 60 y 68 respectivamente15. En África subsahariana, pocos niñosllegan a los 5 años16. En Venezuela no hay datos relacionados con esperanza de vida ymortalidad.

Control poblacional.Aun cuando las manifestaciones de la enfermedad y de sus complicaciones han sidodefinidas claramente, persisten muchas interrogantes en relación a qué hacer paracontrolar la enfermedad sobre todo en los países pobres.

Si bien el despistaje neonatal en talasemias tiene un valor limitado, está demostradoque es extremadamente importante en el control de la enfermedad drepanocítica si seasocia con el asesoramiento genético, de allí que la OMS ha recomendado el desarrollo

global de estos servicios

4,17

.Los programas de detección necesitan ser apoyados por la educación de la poblacióny por estructuras que la reglamenten, de modo que las personas puedan tomar deci-siones con conocimiento de causa y se les asegure una protección contra la discrimi-nación a consecuencia de los resultados de las pruebas.En países desarrollados esta estrategia se lleva a cabo en tres etapas1:• Primera. Información retrospectiva a los padres de niños enfermos, sobre el 25%de probabilidades en cada embarazo, de tener otro niño enfermo. Esta medida puededisminuir significativamente la prevalencia de nacimientos de niños afectados.• Segunda. Diagnóstico prenatal. Tiene poco efecto sobre la prevalencia debido a lainfluencia de factores económicos, médicos, sociales, éticos, religiosos y legales.• Tercera. Información y detección prospectiva para la población general. La selecciónde esta estrategia varía con las actitudes sociales, costos y oportunidades dentro delsistema de salud. Puede ofrecerse a los jóvenes o antes de decidir formar una pareja.

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La demanda pública aumenta cuando el examen no se propone como una opción dediagnóstico prenatal18. El despistaje a nivel de población no es la única opción útil,también justifica el costo ofrecerlo a familias donde la consanguinidad es común19, odonde la prevalencia de portadores es baja20.

La data relacionada con la enfermedad drepanocítica, indica que en esta enfermedad,es muy bajo el uso del dictamen prenatal y que existe un aumento de niños afectadoscon diagnóstico neonatal21,22.

El diagnóstico al momento de nacer, seguido del uso de penicilina profiláctica y va-cunación contra los patógenos mas frecuentes, contribuyen de manera importanteen la disminución de la mortalidad por infección. Por otra parte existen evidenciasconsiderables de la eficacia del uso de hidroxicarbamida (hidroxiurea) tanto en niñoscomo en adultos. La enfermedad cerebro vascular aguda se puede reducir mediante lapesquisa regular y transfusión crónica y un enfoque mejor definido en el manejo de lasdiferentes complicaciones23,24.

Uno de los mayores problemas prácticos en el manejo y control de la enfermedad dre-

panocítica, es su extraordinaria heterogeneidad fenotípica. Aun cuando se han identi-ficado numerosos modificadores genéticos, falta mucho por aprender y todavía no esposible predecir el curso de la enfermedad en base del genotipo del paciente25.

La OMS en su Asamblea 158, del año 2006, considera improbable que los países endesarrollo organicen programas de alcance nacional desde el principio, pues tienenotras prioridades y disponen de infraestructuras insuficientes para prestar el servicio4.Por consiguiente, el objetivo inicial consistirá en establecer uno o más centros de refe-rencia con capacidad para desarrollar métodos apropiados de prevención y tratamien-

to. A medida que aumente la demanda, esos servicios pueden ser transferidos a otroscentros del país.

Para que la atención prestada sea apropiada, es indispensable que exista una estrecharelación de trabajo entre los dispensadores de atención primaria y esos centros. Elpersonal de la institución debe facilitar la articulación de programas nacionales efica-ces integrados en los servicios de salud nacionales, elaborar directrices y materialeseducativos, y coordinar y cooperar con las asociaciones nacionales de padres y pacien-tes. También considera que es urgente la creación de grupos de trabajo de expertosregionales en el manejo de hemoglobinopatías, para que coordinen las actividades dedichos centros.

Costo económico.Indudablemente que el costo económico es un factor importante a considerar cuan-do se plantea el control y manejo de la enfermedad en los países en desarrollo. El



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ministerio de salud requiere conocer el número de pacientes y la carga clínica de laenfermedad, al mismo tiempo necesita realizar un análisis costo/beneficio de formasespecíficas cómo prevenirla y tratarla. La ausencia de data relacionada con mortali-dad e historia natural de la enfermedad hace extremadamente difícil estos cálculos,sin embargo parece que la detección y el diagnóstico prenatal sería rentable siemprey cuando se dirija solamente a afrodescendientes y no a la población general3 ; sinembargo esto es válido en países donde existe poco mestizaje y no en países comoVenezuela donde el mestizaje es alto.

El programa “Carga general de enfermedades” de la OMS está analizando los datos,para tratar de estimar la carga general de los trastornos de la hemoglobina en térmi-nos de DALYs (disability adjusted life years), el cual se considera un parámetro maspreciso para la determinación de costos3, razón por la cual es importante comenzar atrabajar con esta finalidad1.

Debido a la diversidad y heterogeneidad de la distribución de las hemoglobinopatías,las políticas deben adaptarse a las condiciones de cada país en particular. Las hemo-globinopatías pueden utilizarse como indicadores de salud de una población.

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1.2. Fisiopatología de la enfermedad drepanocítica.

La enfermedad drepanocítica es una condición caracterizada por la presencia de Hb S, queresulta de una mutación puntual (GAG → GTG) en el exón 1 del gen β de la globina, dandopor resultado la sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena βde la globina1. Aunque es una mutación sencilla, el gen de la Hb S es un gen pleitrópico,ocasiona diversidad de expresión fenotípica, que se traduce en las múltiples complicacio-nes de la enfermedad drepanocítica en general y de la anemia drepanocítica en particular.



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Polimerización de la hemoglobina S.La polimerización es un complejo de reacciones en cadena, que se han estudiado ex-tensivamente in vitro pero que aún sigue sin entenderse completamente. En el estadodesoxigenado la valina se encuentra encerrada en un bolsillo hidrofóbico sobre unacadena β globina adyacente juntando entre sí, las moléculas de hemoglobina2, trans-formándolas en un núcleo crítico, donde otras moléculas estabilizan el polímero, cre-ce en longitud formando fibras helicoidales que se entrecruzan por la intervenciónde mas moléculas, en un proceso autocatalítico3. Los polímeros existen en equilibriodinámico con la hemoglobina soluble y en una cantidad suficiente para formar un gel

insoluble que aumenta la viscosidad del citoplasma y ocasiona daño a la membranadel eritrocito, disminuyendo la flexibilidad de la misma y dando origen a la forma dehoz o drepanocito, término del cual se deriva el nombre de la enfermedad4. La rigidezes un biomarcador potencialmente útil, sin embargo no se investiga de rutina debidoa que los métodos consumen mucho tiempo y requiere de sangre fresca y equipo es-pecializado5.

Existe un tiempo medible entre la nucleación y la polimerización, el cual es influen-ciado por diversos factores locales, entre ellos: tensión de oxígeno, pH, temperatura,

niveles de 2,3-DPG, y de monóxido de carbono. La concentración de Hb S ejerce unfuerte efecto sobre la polimerización6.

En su tránsito por la micro circulación, el eritrocito discoideo se transforma en dre-panocito, este hecho provoca retardo en su paso a nivel de las arteriolas terminales,lecho capilar y vénulas post capilares. Es en este sitio donde la saturación de oxígenoes menor y el eritrocito necesita deformarse para pasar por un vaso de muy pequeñodiámetro, el drepanocito causa obstrucción debido a las interacciones con el endotelioy otras células.

La hemoglobina fetal (Hb F) interfiere con la polimerización de la Hb S mediante dosmecanismos, primero sí la concentración de hemoglobina total es constante, un au-mento de la Hb F intracelular trae como consecuencia menor concentración de Hb S.Segundo los tetrámeros de Hb F pueden disociarse en dímeros y conjugarse con dí-meros de Hb S dando origen a híbridos (α2 βSγ), que no participan en la polimerización7.

Dado que esta ocurre a escala molecular no es sorprendente que no existan biomar-cadores que midan directamente la tasa de polimerización en el eritrocito y tampocose ha desarrollado la tecnología para llevar a cabo tal medición5.

La vasooclusión es el fenómeno más importante en la enfermedad drepanocítica, ocu-rre tanto en los vasos pequeños como en los grandes. Anteriormente este fenómenose atribuía a un efecto netamente mecánico provocado por los drepanocitos, hoy a laluz de nuevas investigaciones, se sabe que además de la adherencia de los eritrocitos

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a las células endoteliales, también se adhieren leucocitos y plaquetas, además hayinflamación, hipercoagulabilidad, disfunción endotelial, alteración en el metabolismodel óxido nítrico y daño por isquemia-reperfusión8-21.

Aumento de la adhesión de glóbulos rojos.La membrana del eritrocito normal es asimétrica y las enzimas se encargan demantenerla. En el drepanocito se pierde la asimetría de la membrana provocan-do la exposición de fosfatidil serina y fosfatidil etanolamina, lo cual puede ser me-dible por citometría de flujo. Fosfatidil serina y fosfatidil etanolamina, activan el

complemento y aumentan la adhesividad del eritrocito5

. Otras proteínas expre-sadas de manera anormal en los reticulocitos de pacientes con enfermedad dre-panocítica, son CD36 y α

4β

1 integrinas; CD36 permite la adhesión del eritrocito al

endotelio vascular por la unión a la trombospondina, por su parte α4β

1 se une a fi-

bronectina11 y a la molécula 1 de adhesión (VCAM-1) sobre el endotelio vascular.El factor iniciador del fenómeno de vasooclusión es la adherencia de los glóbulos ro-

jos a las células endoteliales, a favor de este hecho está la relación existente entre laseveridad de la anemia drepanocítica y la extensión de la adhesividad de los drepano-citos8-13.

Aumento de la adhesión de leucocitos.En la enfermedad drepanocítica es típico el mayor número de leucocitos, secundario ahiperesplenismo e inflamación. Se ha correlacionado tal incremento con la frecuenciade episodios dolorosos22, aumento de enfermedad vascular cerebral hemorrágica23 ymuerte temprana24. Los neutrófilos juegan un papel protagónico atrapando drepano-citos, por tanto en la vasooclusión, los drepanocitos parecen ser más adherentes alos neutrófilos que los glóbulos rojos normales. Los drepanocitos también inducen laactividad oxidativa de los neutrófilos, lo que parece ser importante en el daño tisular

inducido por los neutrófilos durante los episodios vasooclusivos

14

.Hipercoagulabilidad.En estado basal los pacientes con enfermedad drepanocítica exhiben en el plasmaniveles altos de marcadores de generación de trombina, disminución de los inhibido-res naturales de la coagulación, actividad reducida de la fibrinólisis y aumento de laexpresión del factor tisular, las plaquetas y otros elementos celulares también estánactivados, lo que pudiera disponer a tromboembolismo15, 16. Se considera un estadode hipercoagulabilidad debido al aumento de generación de trombina y fibrina y de laactividad pro coagulante del factor tisular17-19.

También se ha demostrado la presencia de marcadores de activación de la coagula-ción (dímeros D, F1+2 y complejo trombina-antitrombina)19, además de la exposiciónde fosfatidil serina y fosfatidil etanol amina por parte de la membrana eritrocitaria,plaquetas, eritrocitos, leucocitos y células endoteliales26.



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A pesar de lo anterior no está claro que el estado de hipercoagulabilidad contribuya ala vasooclusión, no existen estudios que muestren de manera convincente una relaciónexacta entre los biomarcadores de la coagulación y la frecuencia de complicacionesvasooclusivas mas importantes como dolor agudo y síndrome torácico agudo. Igual-mente no hay publicaciones que demuestren el beneficio de anticoagulantes o terapiaantiplaquetaria ya que los protocolos clínicos no se han cumplido adecuadamente5.

Daño por reperfusión y óxido nítrico (ON).Un aspecto importante de la vasculopatía drepanocítica, es la alteración de la regula-

ción vasomotora del tono del endotelio, trombosis e inflamación8

. La oclusión vascu-lar intermitente trae como consecuencia daño por reperfusión, el cual está asociadocon acumulación de granulocitos y producción de especies reactivas de oxígeno, el ONtiende a contrarrestar las reacciones de estrés oxidativo, lo que ocasiona, reducciónde la biodisponibilidad de ON además de contribuir a la disfunción vascular en la en-fermedad drepanocítica9.

Papel de los mediadores inflamatorios.Existe un consenso emergente en relación a que un estado proinflamatorio contribuye

a las complicaciones vasooclusivas que ocurren en la enfermedad drepanocítica. Eldaño tisular como consecuencia de la vasooclusión provoca la liberación de numero-sos mediadores inflamatorios que inician la transmisión del estímulo y la percepcióndel dolor. Las citoquinas plasmáticas y factores relacionados representan un área deinvestigación floreciente relacionado a la patogénesis de la enfermedad drepanocítica.Se ha responsabilizado a citoquinas derivadas de plaquetas, leucocitos y células endo-teliales en el desarrollo de diversas secuelas de la enfermedad 21, 26.

Es importante tener en cuenta los diversos aspectos de la fisiopatología de la enferme-

dad drepanocítica, con el propósito de racionalizar las medidas terapéuticas existentesy las que seguramente se implementaran en un futuro cercano.

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Diagnósticoy Asesoramiento Genético.02

2.1. Pesquisa neonatal de drepanocitosis.Olimpia C. Pérez-Bández / Médico hematólogo. El despistaje neonatal conduce al diagnóstico temprano de la enfermedad drepanocí-tica, que unido a la educación de los padres y al cuidado integral del paciente a cargo deprofesionales expertos, reduce considerablemente la morbimortalidad y aumenta laesperanza de vida de estos pacientes1, 2; además también permite descartar niños conotras hemoglobinopatías, a los portadores, y en algunos casos niños con sindromes α

talasemia3

.

Para que la pesquisa neonatal de hemoglobinopatías a nivel nacional sea eficiente, serequiere de un programa gubernamental. En los actuales momentos se realiza sólo enalgunos centros que están dentro del radio de acción del proyecto de pesquisa de en-fermedades heredo metabólicas, llevado por el Instituto de Estudios Avanzados (IDEA).El estudio de hemoglobinas se lleva a cabo en el laboratorio de hemoglobinas anor-males, que funciona en el Instituto Anatómico de la Universidad Central de Venezuela.

MétodosLa mayoría de los programas de pesquisa neonatal, utilizan la técnica de enfoqueisoeléctrico de un eluído de manchas de sangre seca3, 4, pocos emplean cromatografíalíquida a alta presión, conocida por sus siglas en inglés HPLC y electroforesis en ace-tato de celulosa como método de detección inicial4.

La sensibilidad y especificidad de ambos métodos es excelente, sin embargo algunoscasos de drepanocitosis pueden quedar sin identificar debido a3:• Prematuridad extrema.•

Transfusión antes de la toma de muestra.• Error en la identificación de la muestra.• Errores humanos en el laboratorio.• Imposibilidad de encontrar al niño después de egresar

de la institución hospitalaria.

La pesquisa neonatal permite identificar a la Hb H, la cual es reportada en porcentajecon respecto al total de la hemoglobina presente. En el recién nacido normal la he-moglobina fetal (Hb F) está en mayor proporción que la hemoglobina A (Hb A), por esola mayoría de recién nacidos presentan Hb FA.

En el recién nacido, podemos identificar los cuatro genotipos mas comunes descritosen la abla 2.1 Los recién nacidos con hemoglobinopatías, igual como sucede en losrecién nacidos normales, presentan predominantemente hemoglobina fetal (Hb F).


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Aquellos con enfermedad drepanocítica mostrarán:• Hb S en ausencia de Hb A (Hb FS).• Hb S con otra variante.

· Hb FSC. · Hb FSD

Punjab

· Hb FSA, donde la de Hb S está en mayor proporción que la A, en este caso setrata de Enfermedad–Sβ+talasemia.

Tabla 2.1. Diagnóstico de los sindromes drepanocíticos.

Separación de hemoglobina (electroforesis de hemoglobina, enfoque isoeléctrico ocromatografía líquida a alta presión5.

1. β0 talasemia. Talasemia donde hay ausencia de producción de cadenas β.

2. β+ talasemia. Talasemia donde hay reducción pero no ausencia de producción de cadenas β.

3. Las hemoglobinas se reportan en orden mayor producción a menor producción. Ej. FS = F>S; FSA= F>S>A.

4. En ocasiones la cantidad de Hb A es tan pequeña que no se puede medir.

5. En casos raros, la anemia drepanocítica (Hb SS) puede cursar con Hb F tan elevada que justifica hacer el

diagnóstico diferencial con Hb SS asociada a persistencia hereditaria de Hb F (HbSS-PHHF). Se debe realizar

coloración de extendidos de sangre, para observar la distribución intracelular de Hb F.

NB. Cuando se utiliza la electroforesis como método de separación de hemoglobinas, la Hb A2 no se puede

medir ya que no se separa de la Hb C.

Cuando en la pesquisa neonatal se encuentra solamente Hb FS, se plantean los si-guientes diagnósticos:

• Anemia Drepanocítica (Hb SS).• Enfermedad-S β0 talasemia.• Enfermedad-S δβ talasemia.• Anemia Drepanocítica (Hb SS) con persistencia de hemoglobina fetal.• Muchos niños con S-β+ talasemia presentan Hb SF en la pesquisa, esto sucede-

Tipos desíndromes

EDAD

Neonatal 6 semanas> 5 años

Hb A (%) Hb S (%) Hb F (%) Hb A2 (%) Hb C (%)

Anemia drepanocítica (Hb SS) FS3 FS 0 75-95 2-255


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cuando la cantidad de Hb A es tan pequeña que no puede ser detectada3,5.Los niños que resulten positivos para Hb S en el momento del despistaje, deben in-cluirse en el programa de atención integral, iniciar penicilina profiláctica antes de losdos meses y educar a los padres en relación a la enfermedad6. A los dos meses deedad, se debe practicar el estudio confirmatorio a aquellos niños que en el despistajeresultaron con hemoglobinas anormales. El estudio puede realizarse mediante elec-troforesis de hemoglobina (acetato de celulosa y agar citrato), electroforesis capilar,enfoque iso eléctrico o cromatografía líquida a alta presión. En los casos donde seplantea el diagnóstico de talasemia parece ser útil el estudio de los padres o de ADN6.

Referencias1. Vichinsky E, Hurts D, Earles A, Kleeman K, Lubin. B Newborn screening for sickle cell disease: effect on

mortality. Pediatrics 1988; 81:749-55.

2. Eckman JR Dent, Bender D, Henson MA, Myers C Follow-up of infants detected by neonatal screening in

Georgia, Louisiana, and Mississippi (abstr). Proceeding of the 14th National Screening symposium. Associa-

tion of Public Health Laboratories. Washington DC, 1999.

3. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Neonatal Screening. Chap 2 in

The Management and Therapy of Sickle Cell Disease, NIH. Publication No. 02-2117. Fourth Edition. Bethes-

da.2002; 7-14.4. Pass KA, Lane PA, Fernhoff PM, Hinton CF, Panny SR, Parks JS et al. U.S. new-born screening system gui-

deline II: follow-up of children, diagnosis, management, and evaluation. Statement of the Council of Regional

Networks for Genetics Services. J pediatrics 2000; 137 (Supll):S1-46.

5. Lane PA: Sickle cell disease. Pediatr Clin North Am 1996; 43:639-64. Modificada por Sickle Cell Disease

Critical Elements of Care. 2006. Center for Children with Special Health Needs Children’s Hospital and Re-

gional Medical Center, Seattle, WA

6. American Academy of Pediatrics. Section of Hemathology/Oncology. Committee of Genetics. Health super-

vision for children with sickle cell disease. Pediatrics. 2002;109 (3):526-535.

2.2. Diagnóstico posterior al período neonatal.Betty Urdaneta de Ramos / Médico hematólogo.

El estudio confirmatorio de los recién nacidos que presentaron una banda de hemoglo-bina S en las pruebas de pesquisa y de pacientes mayores que consultan por síntomasrelacionados con enfermedad drepanocítica, requiere la separación de la hemoglobinaS mediante alguno de los siguientes métodos1,2:• Uso combinado de electroforesis a pH alcalino y electroforesis a pH ácido.• Enfoque isoeléctrico.• Cromatografía líquida de alta presión.• Electroforesis micro capilar.

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Personas que requieren estudio para descartar la presencia de hemoglobina S2.• Persona de cualquier edad, con antecedentes familiar de sindrome drepanocítico,

clínica de anemia hemolítica, y cualquiera de las siguientes manifestaciones:· Anemia + dolor. · Anemia + meningitis + sepsis + neumococo. · Anemia + enfermedad vásculo cerebral aguda. · Anemia + sindrome torácico agudo. · Anemia + priapismo. · Anemia + úlceras en las piernas.

· Anemia + hiperesplenismo agudo. · Anemia + pérdida brusca de la visión.

• Familiares de una persona con sindrome drepanocítico. · Padres de una persona con enfermedad drepanocítica. · Hijos(as) de hombre o mujer con enfermedad drepanocítica. · Hermanos(as) de una persona con diagnóstico de enfermedad drepanocítica. · Pareja de un hombre o mujer con enfermedad drepanocítica. · Pareja de un hombre o mujer portador (a) de rasgo drepanocítico.

Procedimiento para la toma de muestra3.• Sangre venosa, 3-5 mL de sangre con anticoagulante (EDTA o heparina). Se debe

conservar y transportar a una temperatura de 4 o C.• Tomar la muestra antes de transfundir o después de tres meses de practicada la

última transfusión.• Identificar la muestra con nombres y apellidos.• Indicar fecha de la toma de muestra.• Enviar al laboratorio en las primeras 24 o 48 horas.

En caso de sospechar la existencia de hemoglobina inestable lo ideal es que la mues-tra se tome en el laboratorio donde va a ser procesada, ya que el estudio ha de reali-zarse de inmediato. En caso de electroforesis convencional, analizar la hemoglobinaobtenida por hemolisado rápido y la de una solución de hemoglobina.• La muestra debe acompañarse de una hoja de referencia que incluya

los siguientes datos:· Nombres y apellidos del paciente. · Fecha de nacimiento (edad). · Lugar de nacimiento. · Lugar de nacimiento de ambos padres. · Posible diagnóstico. · Fecha de la última transfusión.

• El estudio de ambos padres contribuye al diagnóstico.

Diagnóstico y Asesoramiento Genético


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Referencias1. Pass KA, Lane PA, Fernhoff PM, Hinton CF, Panny SR, Parks JS, et al. U.S. new-born screening system gui-

deline II: follow-up of children, diagnosis, management, and evaluation. Statement of the Council of Regional

Networks for Genetics Services. J pediatrics 2000; 137 (Supll):S1-46.

2. Cantalejo López MA. Protocolo de anemia de células falciformes o drepanocitosis. Bol S Vasco Nav Pediatr

2005; 38: 20-38.

3. Manual de procedimientos del Laboratorio de Hemoglobinas Anormales. Banco Municipal de Sangre del

Distrito Metropolitano.2006.

2.3. Asesoramiento GenéticoClementina Landolfi / Médico hematólogo

Debido a que la enfermedad drepanocítica es una condición hereditaria, el ase-soramiento genético constituye un elemento importante en la atención inte-gral del paciente, el cual no sólo incluye lo relacionado al patrón de heren-cia, sino también la discusión sobre el origen y significado de los diversosgenes de la hemoglobina y las opciones futuras en cuanto a la reproducción.

Cuando un paciente tiene claro todos los aspectos concernientes a su enfermedad,tiene la oportunidad de tomar decisiones mas acertadas en relación con el tratamientomédico y planificar mejor la familia1.

ObjetivosEducar e instruir sobre:• Enfermedad drepanocítica.• Rasgo drepanocítico.• Necesidad de tomar decisiones en relación a la sexualidad y concepción.

Personas que deben realizar el asesoramiento genético2

• Médico especialista con entrenamiento en asesoramientopara hemoglobinopatías.

Quiénes deben recibir asesoramiento genético1

• Padres y familiares de niños con rasgo o niño (a) con enfermedad drepanocítica(Hb SS, ED-SC, ED-S β0 tal, ED- Sβ+ tal, ED-SD, asociación de Hb S con hemoglo-binas anormales diferentes a la Hb C y Hb D).

• Mujer u hombre con rasgo o enfermedad drepanocítica (Hb SS, ED-SC, ED-S β 0 tal, ED- Sβ+ tal, ED-SD, asociación de Hb S con otras hemoglobinas anormalesdiferentes a la Hb C y Hb D.

Momento de realizar el asesoramiento1

• Al realizarse el diagnóstico.

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• Durante la adolescencia y antes de cada embarazo, al paciente con enfermedaddrepanocítica o a la persona portadora de rasgo drepanocítico.

• En cualquier momento cuando el paciente o el familiar lo solicite y cuando el mé-dico lo considere pertinente.

Puntos que deben discutirse durante el asesoramiento1-3

• Informar sobre la finalidad del asesoramiento.• Función de la hemoglobina normal.• Bases genéticas de la Hb S.

• Diferencias entre rasgo drepanocítico y enfermedad drepanocítica.• Porcentaje de probabilidades en cada embarazo, de tener: niños sanos, con rasgo

drepanocítico, o con enfermedad drepanocítica (Figura 2.1).• Opciones de planificación familiar.• Significado médico de la Hb S y otras hemoglobinas anormales asociadas, si fuese

el caso.• Tipos de enfermedad drepanocítica.• Manifestaciones clínicas de la enfermedad drepanocítica.• Variabilidad entre una persona a otra, de las manifestaciones clínicas de la enfer-

medad drepanocítica.• Complicaciones que pudieran surgir en el curso de la enfermedad.• Imposibilidad de predecir el curso de la enfermedad.• Expectativas de vida de una persona con enfermedad drepanocítica.• Opciones de tratamiento.• Importancia de:

· Control estricto con el hematólogo. · Asistir a consulta de niño sano con el pediatra. · Acudir a las consultas con los especialistas que sugiera el hematólogo. ·

Practicar todas las exploraciones solicitadas por el hematólogo. ·

Adherirse al tratamiento indicado por los especialistas. · Cumplir las medidas para prevenir complicaciones.

• Necesidad de estudio de todo el grupo familiar.• Diferencia entre rasgo drepanocítico y enfermedad drepanocítica.• Manifestaciones clínicas que pudiera presentar una persona con rasgo drepano-

cítico.• Importancia de pertenecer a una asociación de pacientes con enfermedad dre-

panocítica.• ¿Cómo contactar a la(s) asociación(es) de pacientes con enfermedad drepanocíti-

ca, existente(s) en el país o a la Asociación Venezolana de Drepanocitosis y Tala-semias (AVDT)?

Instrucciones para el asesoramiento3

• Elaborar un protocolo de entrevista con el propósito de no dejar puntos sin tratar.



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HERENCIA DE HEMOGLOBINA S

Uno de los padres portador Ambos padres portadores

Portador Enfermo No portadorNo portador No portador

No portador

PortadorPortador Portador

PortadorPortadorPortador

• Establecer un antes y después del asesoramiento para determinar el alcance delmensaje.

•

Es aconsejable realizar un examen escrito antes y después del asesoramiento.• Entablar un diálogo en lugar de dictar una conferencia.• Usar un lenguaje sencillo, comprensible para la persona asesorada. Evitar el uso

de términos médicos y técnicos.• Utilizar gráficos que faciliten la compresión del tema.• Suministrar material relacionado con el rasgo drepanocítico y enfermedad dre-

panocítica.• Informar al paciente sobre las fuentes disponibles para ampliar la información.• Al finalizar el asesoramiento se debe preguntar a la persona sobre las posibles

dudas, con la finalidad de aclararlas.

Referencias1. GENES (The Genetic Network of New York, Puerto Rico and the Virgin Islands.) Guidelines for the treatment of people with

sickle cell disease. Sickle Cell Advisory Committee (SCAC) .2002; 13-14.

2. Mid-Atlantic Sickle Cell Disease Consortium (MASCC) Practice Guidelines Workgroup sponsored by the Mid-Atlantic Regional

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Human Genetics Network (MARHGN). Diagnosis, guidelines for comprehensive care, and protocols for management of acuteand chronic complications.2001; 7-8.

3. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Child and Adolescent Health Care Maintenance. Chap

4 in The Management and Therapy of Sickle Cell Disease, NIH. Publication No. 02-2117. Fourth Edition. Bethesda.2002; 19-22


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Medidas Generales.03

3.1. En el niñoMaritza Suárez, Adrián Cárdenas / Médicos hematólogos

El manejo adecuado de la enfermedad drepanocítica durante la infancia, repercuteenormemente en las condiciones físicas y calidad de vida del adulto y el mantenimientodel estado de salud de estos niños ha de incluir unas series de medidas para prevenircomplicaciones propias o específicas de su enfermedad y disminuir el impacto que

ocasiona el diagnóstico en el paciente y su familia. El pediatra juega papel importanteen el diagnóstico de la enfermedad, ya que es el profesional que entra en contacto porprimera vez con el paciente y sus familiares, sospechando o haciendo el diagnósticoy orientando a los familiares acerca de la enfermedad y de la necesidad de seguir suscontroles con el hematólogo pediatra y por equipo multidisciplinario integrado, ade-más, por: pediatra, psicólogo, neurólogo, nutrólogo, odontólogo, trabajador social, en-fermera especializada, además de nefrólogo, cardiólogo, oftalmólogo y neumonólogo1.

Dieta, nutrición y suplemento de vitaminas

A menos que el niño reciba lactancia materna, debe recibir fórmula fortificada con hie-rro durante el primer año. La dieta será la óptima en todas las edades. Se recomiendael uso de multivitamínicos que contienen hierro, hasta los 2 años de edad y aún mastarde si la dieta es errática o no balanceada. La rutina con ácido fólico (1mg/d) no esesencial para todos los pacientes, pero es necesaria si existe hemólisis importante y sise sospecha que el niño no ingiere alimentos ricos en esta vitamina 2. En niños con en-fermedad drepanocítica SC y Sβ+talasemia es controversial3. Si se considera necesa-rio indicar ácido fólico se puede hacer siguiendo las dosis presentadas en la Tabla 3.1.

Tabla 3.1. Requerimientos de ácido fólico según la edad

4

.

Profilaxia con penicilinaLa medida mas importante en el manejo rutinario de los niños con enfermedad drepa-nocítica SS y Sβ0 talasemia es la profilaxis con penicilina oral dos veces diarias, paraprevenir la infección por neumococo1,2,4. La rutina de penicilina profiláctica en niñoscon enfermedad drepanocítica SC y Sβ+ talasemia es controversial3. El tratamientoprofiláctico, puede detenerse a los 5 años5.• Penicilina profiláctica1,2,4.

· 2 meses a 3 años.

Edad Dosis

Desde los 12 meses hasta los 5 años 5mg una vez a la semana

Desde los 5 años hasta la adolescencia 5mg dos veces a la semana

Durante la adolescencia 5mg diarios


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• Penicilina VK, 125 mg vía oral, dos veces al día. · 3años-5 años.

• Penicilina VK, 250 mg vía oral dos veces al día. · Una alternativa de la penicilina oral es una inyección de 1.2 millones de unida-

des de penicilina G benzatínica cada 3 semanas1.· Otra alternativa es la amoxicilina a razón de 20mg/kg/d5. · Para pacientes alérgicos a la penicilina, emplear etil succinato de eritromicina

(20mg/Kg) dividido en dos dosis diarias1,2.

InmunizaciónAdemás de las de rutina, los niños con enfermedad drepanocítica, deben recibir inmu-nización contra neumococos, hepatitis B y Haemophilus influenzae1.• Streptococcus pneumoniae.• Vacunas

· Heptavalente (PCV7, siglas en inglés). Contiene polisacáridos capsulares de losserotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F, conjugados con el transportador proteicoCRM197, variante no tóxica de la toxina diftérica. En Venezuela, la cobertura quebrinda la PCV7 representa el 61,4% de los casos identificados6.

·

Veintitrésvalente (PPSV23, siglas en inglés). Se recomienda a partir de los 2años de edad, incluye los siguientes 23 serotipos de polisacáridos purificados:1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F,23F y 33F. La PPSV23 ha reportado una eficacia promedio del 57% en niñosmayores de 6 años de edad. Sus anticuerpos se mantienen en concentracionesprotectoras durante un máximo de 5 años, con disminución a niveles previos ala vacunación a los 10 años, la cual será más acelerado en niños inmunocom-prometidos, dentro de los cuales se incluyen a los pacientes pediátricos conanemia falciforme7,8.

·

Trecevalente (PCV13, siglas en inglés). Incluye los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F,9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F conjugados con CRM197. · Decavalente (PCV10, siglas en inglés). Vacuna conjugada antineumocóccica de

polisacáridos (adsorbida), comprende los serotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C,19F y 23F. Esta vacuna tiene 3 proteínas transportadoras que son: proteína D(derivada de Haemophilus influenzae no tipificable), toxoide tetánico a la cual sefija el serotipo 18C y toxoide diftérico a la cual se fija el serotipo 19F.

En la tabla 3.2 se presenta el esquema de inmunización con las diferentes vacunasantineumococos.• Haemophilus influenzae.

· Vacunación de rutina.• Neisseria meningitides.

· No se justifica vacunación a menos que haya exposición.• Infecciones por virus de la influenza.


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· Vacunación anual.• Hepatitis B.

· Niños. Vacunación de rutina. · .Adultos. Cuando sean seronegativos.

Tabla 3.2. Esquema de vacunación contra neumococos9.

Fuente: Primer Consenso Venezolano de Enfermedad Neumocóccica. Archivos Venezolanos de PuericulturaY Pediatría Abril, 2009; volumen 72 Suplemento1

Medicación crónica.El uso de ácido fólico y penicilina profiláctica fue ya discutido. Los otros medicamentosque pudieran recibir los pacientes con enfermedad drepanocítica, son hidroxiurea yquelante de hierro, los cuales serán discutidos en los capítulos correspondientes, igualque las transfusiones crónicas.

Tanto el hematólogo como la enfermera especializada, han de estar atentos a la ad-herencia al tratamiento por parte del paciente e insistir en cada consulta, sobre laimportancia de su cumplimiento.

Practicat en todos los pacientes una evaluación médica integral periódica con el pro-pósito de documentar manifestaciones previas de la enfermedad, datos basales delexamen físico y de valores de laboratorio, evaluar el crecimiento, detectar síntomas ysignos de daño crónico y elaborar planes individuales2. En cada visita el especialistadebe enfatizar la enseñanza a los familiares de como palpar el bazo, de la importanciade las inmunizaciones, de la adecuada alimentación, de la profilaxis con penicilina, delos signos y síntomas de alerta, que les permitan tomar la conducta adecuada. Verguía de educación de pacientes y familiares.

Frecuencia de las consultas con el hematólogo.• Depende de la edad. En los primeros dos años de vida los pacientes tienen mayor

Esquema de administración (edad)

1ra. dosis 2da. dosis 3ra. dosis Refuerzo 1ra. dosisRevacunación (lapso

después de última dosis)2 meses 4 meses 6 meses 12-15meses

≥ 24 meses

PCV7 x x x x

PCV13 x x x x

PCV10 x x x x

PPSV23 No indicada en niños menores de 24 meses x

5 añosEn niños


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riesgo de sepsis y de hacer otras complicaciones como secuestro esplénico, crisisdolorosa en pies y manos, motivo por el cual se recomiendan controles cada 2-3meses. Después de 2 años de edad la frecuencia de las consultas dependerá delas necesidades del paciente y de sus familiares, pero debe ser al menos cada 6meses1 (Tabla 3.3).

• El hematólogo también debe evaluar al paciente en la sala de emergencia y al salirde una hospitalización10.

Tabla 3.3. Esquema recomendado para la consulta con el hematólogo1,3

*National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute1.

**American Academy of Pediatrics2.

Estudios que deben solicitarse una vez realizado el diagnóstico de enfermedaddrepanocítica11.• Hematología (hemoglobina, hematocrito, reticulocitos, índices hematimétricos,

leucocitos, hemograma de Schilling y plaquetas).• Determinación en suero de:

· Creatinina y BUN. · Electrolitos. · Bilirrubina total y fraccionada, ALT, AST, proteínas totales, albúmina, globuli-

nas, LDH. · Hierro sérico, capacidad total de fijar hierro (TIBC siglas de total iron bindingcapacity), saturación de transferrina.

· Ferritina a partir de los 2 años.• Uroanálisis.• Proteinuria en 24 horas (si es mayor de 8 años).• Serología para: hepatitis B (antígeno de superficie y anti core), hepatitis C y virus

de la inmunodeficiencia humana.• Grupo sanguíneo e inmunofenotipo (al menos para Rh, Duffy y Kell). Lo ideal es hacerlo antes de

recibir la primera transfusión. Si ha sido transfundido, debe tener mínimo tres meses sin recibirtransfusión.

• Ultrasonido abdominal.• Eco-doppler transcraneal (si tiene entre 2-16 años de edad) (Ver sección de ictus cerebral agudo).• RMN craneal a partir de los 4 años de edad y hasta los 10 años, con el propósito de investigar

infartos silentes.

Edad Frecuencia de las citas


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• Espirometría. Si tiene antecedentes de sindrome torácico agudo.• Estudio de trombofilia, de ser posible.• Electroforesis de hemoglobina de padres, hermanos y pareja (si es un adulto)• Realizar estudios de HLA al paciente y hermanos, en posibles candidatos a trasplante de

médula ósea (TMO).

Seguimiento del paciente• En cada visita de control del paciente el hematólogo realizará lo siguiente9,11:

· Anamnesis minuciosa: crisis dolorosas, ictericia, coluria, nicturia, priapismo,

cansancio, fatiga, escolaridad. Revisar si cumple el tratamiento prescrito: ácidofólico, penicilina oral; si ha realizado los exámenes solicitados, si ha recibido elesquema de vacunación acorde a la edad más las vacuna antineumococo y antiHaemophilus influenzae. Si ha estado hospitalizado en otro centro hospitalario osufrido algún proceso infeccioso que no ameritó hospitalización.

· Examen físico completo, que incluya peso y talla. · Estudios de laboratorio (Tabla 3.4). · Informar a los familiares y pacientes acerca de las medidas preventivas de sa-

lud. Ver guía de educación.

·

Otros estudios están descritos en las tablas 3.5 y 3.6. · Los niños y sus familiares recibirán orientación en relación a las actividadesrecreativas y viajes.

• Es aconsejable que los pacientes realicen ejercicio regularmente en base a la autolimitación.

• En la edad escolar participar en la educación física, pero con el debido permisopara descansar e ingerir líquidos después del ejercicio.

• El niño ha de conocer los riesgos a los cuales se expone si realiza ejercicios fuer-tes.

•

Es recomendable la asistencia a campamentos, si éstos son especiales para niñoscon drepanocitosis, sería mucho mejor1.• Los viajes en aviones presurizados usualmente no represent

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