Genética - Webnode€¦ · Mutaciones alteran la función génica cambiando la estructura o la...
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23/03/2014
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Genética
Facultad de EnfermeríaUniversidad de la República
CURE RochaESFUNO
Asistente: Amalia Ávila
HerenciaGen: secuencia de ADN que codifica para una
proteína o un ARN funcional
Alelos: variantes de un gen
Diploidía: los seres humanos poseemos dos
juegos de cromosomas, uno de origen paterno
y otro materno
Haploide: un solo juego de cromosomas
Relación entre alelos: Dominancia/
Recesividad y codominancia
Homocigoto: individuo que
poseen 2 alelos iguales para un
determinado gen.
Heterocigoto: individuo que
poseen 2 alelos diferentes para
un determinado gen.
A
B
a
B
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• Genotipo: Composición
génica de una célula.
• Fenotipo: Apariencia de
un organismo tal como
puede ser detectado
visualmente o por otras
técnicas especiales.
• Locus (loci): posición
que ocupa un gen en el
cromosoma
• Gameto: célula
reproductiva haploide
• Cigoto: célula
compuesta por la unión
de un óvulo y un
espermatozoide.
• Célula somática: célula
no gamética
Relaciones de dominancia interalélica
Dominancia completa: 1GEN “a”
2 ALELOS a, A
3 GENOTIPOS aa
Aa
AA
2 FENOTIPOS
Caracteres estudiados por Mendel
Dominancia incompleta: 1GEN “R”
2 ALELOS R, R´3 GENOTIPOS RR
RR´
R´R´3 FENOTIPOS
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Mitosis Meiosis Ciclo haploide - diploide
Teoría Cromosómica de la Herencia
1865 Gregor MendelAnaliza la herencia de características simples en arvejas
La herencia se debe a elementos discretos
que no se mezclan y aparecen en proporciones
estables y repetibles
Las reglas de la herencia
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Trabajando en problemas de Genética: cuadrado de Punnett
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Primera ley de Mendel :
Los alelos segregan.Los dos miembros de un par de genes segregan
en proporciones 1:1. La mitad de los gametos lleva
un gen y la otra mitad el otro gen (o alelo)
Razón fenotípica
3/4 A-
1/4 aa
Razón genotípica
1/4 AA
1/2 Aa
1/4 aa
Alelismo múltiple – Grupo Sanguíneo
AB0
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¿Cómo se genera la variación?
Cambios en el ADN
Mutaciones alteran la función génica cambiando la estructura o la función de un producto
Alelo normal
Alelo Mutante
HbA HbS
Anemia Falciforme
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mutación Gly380Arg en FGFR3 (4p16):
resulta en una activación constitutiva del
receptor
el 99% de los pacientes presentan la misma
mutación (homogeneidad alélica)
Acondroplasia
Clasificación de las enf. genéticas
• Cromosómicas
• Monogénicas
Mendelianas
Autosómica: Dominante
Recesiva
Ligada al X: Dominante
Recesiva
Con modos de herencia no tradicional
• Multifactoriales
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Símbolos utilizados en la elaboración de
genealogías
Herencia Autosómica Dominante
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Características de la Herencia
Autosómica Dominante
* Varones y mujeres afectados 1 : 1 e igualmente capaces de trasmitir el rasgo.
* El rasgo se trasmite verticalmente.
* La probabilidad de que un individuo afectado trasmita el rasgo a cada uno de
sus hijos es 0,5.
* Los rasgos AD pueden variar mucho en la expresión fenotípica, aun entre
individuos afectados de la misma familia (expresividad variable).
* Pueden existir diferencias del fenotipo en homo y heterocigosis.
* En algunas enfermedades AD la penetrancia es incompleta.
* El enfermo en general es heterocigoto para el gen.
* Mutación de novo. Los padres y hermanos tienen fenotipo normal, pero los hijos
tienen 0,5 de riesgo de ser afectados. En algunos genes son
extraordinariamente frecuentes, ej. Acondroplastia, Neurofibromatosis. En
algunas patologías aumentan con la edad del padre (ej. Acondroplasia))
* En general son menos graves que las recesivas (por presiones selectivas)
* El producto del gen alterado es generalmente una proteína no enzimática
Mutación de novo y Penetrancia incompleta
El enano Sebastian de Morra
VELÁZQUEZ, Diego Rodriguez de Silva y
c. 1645
Óleo sobre lienzo, 106,5 x 81,5 cm
Museo del Prado, Madrid
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Expresividad variable
Neurofibromatosis 1
Ejemplos:
Hipercolesterolemia Familiar (1/500)
Neurofibromatosis tipo I (1/3.500)
Distrofia Miotónica (1/10.000)
Acondroplasia (1/10.000)
Poliposis colónica familiar
Hemoglobinopatías
Colágeno:Osteogénesis imperfecta; Ehlers-Danlos
Espectrina (Esferocitosis hereditaria)
Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan)
(2 loci: 3p24 y 15q21.1).
Miocardiopatías Hipertróficas Familiares
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Herencia Autosómica Recesiva
Características de la Herencia Autosómica
Recesiva* Expresión clínica uniforme y penetrancia completa
* Cuanto más infrecuente sea el alelo mutante en la población, más probable es
que los afectados sean producto de uniones consanguíneas
* Ambos sexos afectados por igual y la transmiten por igual a hijos e hijas
* Padres clínicamente normales (heterocigotos).
* Enfermo es homocigoto para el alelo mutante.
* Dos individuos afectados no pueden tener hijos que no lo sean.
* Sólo hermanos afectados: Transmisión horizontal
* Si ambos padres son portadores el riesgo de tener un hijo enfermo es de ¼.
* Pseudodominancia: los hijos de una unión heterocigoto-homocigoto tienen una
probabilidad de 50% de ser afectados o sanos
* Poca variabilidad de expresión clínica
* El producto del gen alterado es generalmente una enzima
* Se expresan temprano en la infancia
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Pseudodominancia
Ejemplos de enfermedades AR:
•Fibrosis quística (1/2.000 en caucásicos)
• Déficit de alfa 1 antitripsina (1/3.000 –1/20.000
• Ataxia de Friedreich (1/22.000)
• Anemia falciforme (1/400).
• Errores Innatos del Metabolismo
Xeroderma pigmentoso
Mutaciones en los siete
genes con función
complementaria en el
mecanismo de reparación de
ADN por excisión-resíntesis,
que es el principal
mecanismo de reparación de
aductos del ADN y lesiones
causadas por rayos UV.
Heterogeneidad:
1. Genética o de locus: Diferentes genes pueden causar la
misma patología.
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Heterogeneidad:Molecular o alélica: Diferentes alelos de un mismo gen pueden
causar la patología.
· Fibrosis Quística: donde claramente algunas mutaciones se
asocian con un fenotipo mucho más leve (azoospermia como
única manifestación) mientras que la mutación DF508 en
homocigosis se asocia con un fenotipo más severo.
HERENCIA LIGADA
AL
CROMOSOMA X
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Hemicigosis
Regiones homólogas y diferenciales del X e Y
Teoría de Mary Lyon:
• En las mujeres, todos los cromosomas X que existen en el núcleo
menos uno se inactivan por heterocromatinización en cada célula entre
el 12 y 16 día de vida embrionaria (estadio de 20 células).
• Esta inactivación afecta al cromosoma paterno o al materno al azar.
• En todas las células descendientes se mantiene la inactivación del
mismo cromosoma X que en la célula progenitora.
• De este modo, las mujeres son, cromosómicamente, un mosaico formado por células con cromosomas activos de origen paterno y materno.
• Este cromosoma X inactivo se ve en las células, durante la interfase como heterocromatina adherido a la membrana nuclear (corpúsculo de Barr) o en los leucocitos como el llamado "palillo de tambor".
• Esta inactivación funciona como una forma de compensación de dosis entre machos y hembras para los genes situados en el cromosoma X.
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Mosaicismo para el
cromosoma X en la mujer
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* En general sólo están afectados los varones.
* No hay transmisión de padre a hijo (ligada al X).
*Transmisión diagonal a través de mujeres portadoras (heterocigotas).
* Los hijos de un varón afectado serán todos sanos y sus hijas serán
todas portadoras.
* Los descendientes de mujeres portadoras: si son varones tendrán un
50% de probabilidad de ser afectados; si son mujeres la probabilidad de
ser portadoras es de 50%.
* Las mujeres heterocigotas generalmente no son afectadas, pero
puede existir una expresividad leve por inactivación al azar del X.
Herencia ligada al X recesiva
Ejemplos:
Hemofilias A y B
Ceguera para los colores rojo y verde
Distrofia muscular de Duchenne
Déficit de G6PD
Hidrocefalia por estenosis de acueducto
Mucopolisacaridosis II
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Herencia ligada al X dominante
* Son mucho más raros, ya que la mayoría de los genes en patología
humana son recesivos
* Se expresa en mujeres heterocigotas y varones hemicigotas
* Aparece más frecuentemente en mujeres
* Tanto los hijos como las hijas de una mujer afectada tienen un 50% de
probabilidad de heredar la patología
* En general estas enfermedades son más severas en los varones
(hemicigotas).
* Todas las hijas de un varón afectado son afectadas
* Todos los hijos de un varón afectado están libres de la enfermedad (salvo
que la madre esté también afectada).
* Las mujeres tienden a tener síntomas más leves
* Algunos genes son letales en varones, resultando en abortos espontáneos
* En este la descendencia corresponde a:
- mujeres sanas
- varones no afectados
- mujeres afectadas
Con una probabilidad de 1/3 en cada embarazo
Herencia ligada al X dominante
letal en varones prenatalmente
Ejemplos:
• Síndrome de X frágil (1/4000
varones)
• Síndrome de Rett
• Deficiencia de Ornitina
transcarbamilasa
• Incontinencia pigmenti
• Grupo Sanguíneo Xg
• Raquitismo hipofosfatémico
vitaminorresistente
• Hipoplasia ectodérmica
anhidrótica
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Rasgos Multifactoriales
• Los rasgos o caracteres están determinados por el efecto combinado de:
– Multiples genes
– Factores ambientales
Rasgos multifactoriales en el
hombre
Normales
• Estatura
• Peso
• Color de
piel
• CI
Patologías
• Enfermedades comunes de la edad adulta: HTA,
Diabetes, Dislipemias, Arteriosclerosis, Obesidad.
• Enfermedades Autoinmunes
• Asma
• Patologías Psiquiátricas
• Malformaciones congénitas de presentación aislada
• Susceptibilidad a infecciones
• Cáncer
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Enfermedades comunes como enfermedades genéticas
1. Agregación familiar
Aumento del riesgo relativo para los hermanos (r)
Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ
Estudios casos-controles para historia familiar
Coeficiente de correlación
Poco efecto ambiental en familiares no biológicos (esposos e hijos
adoptados)
2. Epidemiología Genética
Agrupación racial o poblacional de los casos
Grupos “resistentes” residentes en regiones de alto riesgo
3. Heredabilidad: la proporción de la variación interindividual atribuible a
diferencias genéticas entre los individuos
4. Correlación entre ciertos loci polimórficos y la enfermedad
5. Formas monogénicas de la enfermedad
6. Estudios de selección en animales
Riesgo
Bajo
Riesgo
AltoRiesgo
Moderado
Riesgo
Moderado
Ambiente
favorable
Ambiente
desfavorable
Genes
favorables
Genes
desfavorablesInteracción
gene
Ambiente
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Enfermedades comunes como
enfermedades genéticas complejas
1. Heterogeneidad
Mismos genes diferentes fenotipos
Distintos genes un mismo fenotipo
2. Factores Genéticos no bien definidos
Múltiples genes
Interacciones gene-gene
Mecanismos postgenómicos
3. Factores ambientales e interacción gene-ambiente:
• Toxicogenética
• Ecogenética
• Nutrigenética
• Farmacogenética
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