Genética para Cardiología

Pediátrica

Rocío Caballero Sanabria

Hospital General Pediátrico “Niños de Acosta

Ñu”

EPIDEMIOLOGÍA

Alrededor del 25-30% de los niños con

Cardiopatía Congénita se presentan en

el contexto de Síndrome Malformativos

o cromosomopatías.

La etiología se desconoce en la

mayoría de las ocasiones. Alrededor de

un 10 % de los casos se asocian a

anomalías cromosómicas visibles con

técnicas convencionales , aunque si se

incluyen las microdelecciones (como la

22q11), la proporción aumenta hasta

casi un 25 % .

Alrededor del 2-3 % pueden ser

causadas por factores ambientales,

bien sean enfermedades maternas o

causadas por teratógenos .

La mayor parte (80-85 %), tiene un

origen genético, mendeliano o

multifactorial .

Tradicionalmente se ha venido admitiendo

que más del 90 % se debían a herencia

poligénica multifactorial.

Según este modelo, la causa de las

malformaciones cardiacas se debe a la

concurrencia de factores genéticos y

ambientales.

La malformación se expresaría cuando el

efecto aditivo de varios genes

predisponentes (herencia poligénica)

excediera un umbral; a su vez, el umbral

podría modificarse por el efecto de

teratógenos ambientales. Este modelo

explicaría la existencia de riesgos

menores que los de la herencia

mendeliana, como ocurre en gran parte

de las cardiopatías congénitas.

En algunos casos hay heterogeneidad

genética ya que, la malformación puede

ser causada por la mutación de un gen,

pero también por microdelecciones en

distintos locus.

5-10 % son debidos herencia Mendeliana

debido a mutación de un solo gen,

algunas miocardiopatías se deben as

mutaciones en el ADN mitocondrial,

heredándose exclusivamente de la madre

FACTORES DE RIESGO DE RECURRENCIA

Herencia de tipo monogénico: 50% en los casos autosómicos dominanates.

Si es autosómica recesiva: cuando existe un hermano afectado,el riesgo de recurrencia para otro hermano es del 25 %, mientras que si el afectado es uno de los progenitores el riesgo es considerablemente inferior.

Cuando se trata de herencia recesiva ligada al sexo, el riesgo para la descendencia masculina de una portadora femenina sería del 50 %; si es dominante pueden padecer la enfermedad ambos

El síndrome de Marfan o de Alagille : las

enfermedades autosómicas dominantes

tienen una expresividad fenotípica

variable, que cuando es muy pequeña

dificulta su reconocimiento.

PARA COMPLICAR MÁS LAS COSAS,

LAS MUTACIONES DE UN MISMO GEN

PUEDEN CAUSAR CARDIOPATÍAS

DIFERENTES Y, POR EL CONTRARIO, LA

MISMA CARDIOPATÍA PUEDE TENER SU

ORIGEN EN DIFERENTES GENES

CROMOSOMOPATÍA POR NO DIS-YUNCIÓN

El riesgo de recurrencia es del 1 %, riesgo que aumenta cuando alguno de los progenitores presenta traslocación, sobre todo si se trata de la madre (hasta el 10 % en el S. de Down)

MICRODELECCIÓN son esporádicos, pero en algunos, como el síndrome de DiGeorge y el velocardio-facial puede haber transmisión familiar.

Cuando no se conoce el tipo de heren-

cia, el riesgo se establece empíricamen-te

en base al modelo aditivo multifacto-rial,

cuantificándose en el 2-4 % para los

hermanos de un hijo afectado, valor que

se triplica cuando los afectados son 2

hijos.

El riesgo es mayor cuando los afectados

son los progenitores que cuando hay un

hermano afectado, ad-mitiéndose por la

mayoría de los autores que el riesgo de

transmisión es superior cuando la

afectada es la madre.

ENFERMEDADES CONGÉNITAS

GENÉTICA MOLECULAR

CUANDO DOS PROGENITORES SANOS TIENEN UN HIJO CON UNA ENFERME-DAD AUTOSÓMICA DOMINANTE LA CAUSA PUEDE SER:

1) una mutación “de novo”, siendo entonces el riesgo de transmisión a un hijo del afectado muy bajo, pero más alto que el de la población general, o

2) la existencia del trastorno con penetración incompleta, que no se manifiesta en el progenitor, como puede ocurrir en algunos casos de síndrome de QT largo , en los que solo se podría determinar mediante estudios moleculares.

ARRITMIA Y MUERTE SÚBITA

GENÉTICA MOLECULAR

Las mutaciones en genes específicos que

codifican canales iónicos cardíacos se han

identificado como un factor de riesgo en la

patogenia de las arritmias letales y no letales.

Las mutaciones en el SCN5A, un gen que

codifica los canales de sodio que inician los

potenciales de acción, se asocian a una

prolongación del intervalo QT o a síndrome de

QT largo, que causa una predisposición al

síncope y a la muerte cardíaca súbita.

Las mutaciones en otros 4 genes (HERG,

KCNE1, KCNE2 y KVLQT1) que están

involucrados en la formación de los canales de

potasio se han asociado también al inicio del

síndrome de QT largo

Además, la acumulación de metabolitos

intermediarios de los ácidos grasos, como las

acilcarnitinas de cadena larga, puede producir

arritmias cardíacas severas y defectos de la

conducción en los neonatos. Los errores

innatos de la oxidación de los ácidos grasos (p.

ej., deficiencias de la palmitoiltransferasa II de

la carnitina, de la proteína trifuncional

mitocondrial y de la translocasa de carnitina

acilcarnitina) se han documentado en casos

inexplicables de muerte infantil súbita o

situaciones de alto riesgo de muerte, y en niños

con defectos de la conducción o taquicardia

ventricular.

VASCULOPATÍAS

GENÉTICA MOLECULAR

MIOCARDIOPATÍA

GENÉTICA MOLECULAR

Tanto la miocardiopatía dilatada como la hipertrófica ocurren en la juventud y pueden tener componentes geneticofamiliares, pero la miocardiopatía hipertrófica ha sido caracterizada más extensamente, ya que representa la causa más frecuente de muerte cardíaca súbita en niños y adolescentes.

Las mutaciones que causan miocardiopatíahipertrófica se han localizado en más de 10 genes que codifican distintas proteínas sarcoméricas, incluyendo la cadena pesada beta de la miosina (β-MHC)

En la actualidad se estima que el 30%,

aproximadamente, de todos los casos de

miocardiopatía dilatada es heredado,

mientras que el 70% parece ser

esporádico.

Se han identificado defectos genéticos moleculares que subyacen a vasculopatías autosómicas dominantes, como el síndrome de Marfan, la estenosis aórtica supravalvular y el síndrome de Williams, lo que indica la importancia de los defectos en las microfibrillas y en la matriz extracelular en la fisiopatología de estas alteraciones.

Tabla 1. Criterios de diagnostico clinico de S. Noonan.

Criterios Mayores Criterios menores

1. Cara tipica* Cara sugestiva

2. EPV, MHO y/o alt ECG** Otras alteraciones cardiacas

3. Talla <P3 Talla <P10

4. Pectum carinatum/excavatum Torax ancho

5. Pariente 1er grado afecto Pariente de 1er grado sugestivo

6. Tener todos los siguientes: Uno de ellos

– Retraso mental

– Criptorquidia

– Displasia linfatica

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO si cumple:

2 criterios mayores o

1 criterio mayor + 2 criterios menores o

3 criterios menores

*Cara tipica: hipertelorismo, desviacion antimongoloide de fisuras

palpebrales, epicantus, orejas de implantacion baja y rotadas.

**EPV: estenosis pulmonar valvular; MHO: miocardiopatia hipertrofica

obstructiva; alt ECG: alteraciones electrocardiograficas sugestivas

como complejos QRS amplios con patron predominantemente negativo en

ejes precordiales izquierdos.