Generalidades:

http://www.encolombia.com/medicina/Urgenciastoxicologicas/Anticoagulantes.htmGeneralidades:Los anticoagulantes orales pueden ser divididos en dos grupos:Hidroxicumarnicos:en este grupo se encuentran warfarina, panwarfin, coumacloro, coumafuryl, fumasol, prolin, etilbiscoumacetato, dicumarol, acenocumarol y fenprocumol.Inandionas: incluye aninsindiona, clorofacinona, difenandiona, difacinona, fenindiona, pindona, pivalyn y valone.WARFARINA:es un congnere sinttico de la bihidroxicumarina que se sintetiz en 1948. Fue utilizado inicialmente como raticida con gran eficacia y an hoy existe gran cantidad de estos productos en el mercado. Desde entonces es el anticoagulante oral prototipo en la enfermedad tromboemblica. Es una mezcla de dos enantimeros, la R-warfarina y la S-warfarina; esto es importante, pues estudios en roedores han demostrado que la S-warfarina causa 3 a 6 veces ms hipoprotrombinemia, en humanos se cree que el efecto es solamente 1.5 veces mayor. Otra de sus acciones es producir adems vasodilatacin y aumento de la fragilidad vascular por accin directa del txico sobre la pared de los vasos. Presenta una rpida y completa absorcin por va gastrointestinal. Tiene una alta biodisponibilidad y alcanza la concentracin plasmtica mxima en 90 minutos despus de la administracin. La vida media es de 35 a 42 horas y la duracin de su accin es de 5 das.

El inicio de su accin anticoagulante puede demorar hasta 48 horas, debido a que los depsitos de vitamina K deben ser agotados y los factores de coagulacin activos dependientes de vitamina K removidos de la circulacin. Circula unida a protenas plasmticas, principalmente, albmina. Slamente la fraccin libre es teraputicamente activa. Tiene metabolismo heptico. Es metabolizada en los microsomas hepticos por las isoenzimas CYP1A2 y CYP3A4 pertenecientes al sistema enzimtico citocromo P450. La R-warfarina es eliminada por el rin y la S- warfarina por hidroxilacin se convierte a 7-hidroxiwarfarina y se excreta por la bilis. La relacin entre la dosis administrada y la respuesta es modificada por factores genticos y ambientales que puede variar entre un individuo y otro.La dosis usual en adultos es de 5 mg/da por 5 das y se ajusta segn el INR que se desea alcanzar de acuerdo con las diferentes indicaciones clnicas de anticoagulacin. En nios existe una frmula para calcular la dosis optima de warfarina: Dosis (mg/k) = 0.07 X Peso (Kg) + 0.54.Mecanismo de accin:Los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X) se sintetizan principalmente en el hgado y durante su proceso de produccin requieren de una gama-carboxilacin en los residuos glutamato de la regin N-terminal a travs de una proten-carboxilasa dependiente de vitamina K, reaccin necesaria para su posterior unin a los iones de calcio involucrados en el establecimiento de la cascada de coagulacin. De tal manera que no tienen actividad biolgica si 9 12 de los residuos no estn carboxilados. Esta reaccin tiene lugar en el retculo endoplsmico y requiere dixido de carbono, oxgeno molecular y vitamina K reducida (hidroquinona) que se regenera a partir del 2-3 epxido de vitamina K (dicho proceso ocurre continuamente en individuos normales en los microsomas hepticos), lo que resulta en el acople de los dos procesos enzimticos. El epxido de vitamina K primero es reducido a quinona; reaccin catabolizada por la enzima vitamina K epxido reductasa; luego pasa a hidroquinona por accin de la vitamina K reductasa y del cofactor NADH, ambas enzimas son inhibidas por anticoagulantes orales. As el mecanismo de accin de la warfarina reside en su capacidad de interferir con el ciclo de conversin de la vitamina K reducida, lo que a su vez impide la gama-carboxilacin de los factores de coagulacin y da como resultado la produccin heptica de factores decarboxilados o parcialmente carboxilados con actividad coagulante reducida.

Dosis txica:La dosis txica es ampliamente variable, ya que en cada individuo se ven implicados tanto factores genticos como ambientales y enfermedades de base. Se considera que la DL50 es de 100 mg/k para ratas machos y de 9 mg/k para hembras.Mutaciones del gen que codifica para Citocromo P450 2C9 pueden ser responsables de la disminucin en los requerimientos de Warfarina que se evidencian en algunos individuos; por el contrario, la alteracin en la afinidad de la warfarina al receptor, es una resistencia heredada a la warfarina; los individuos pueden requerir (5 a 20 veces la dosis usual). Entre los factores ambientales se encuentra que el consumo de medicamentos y de cierto tipo de alimentos pueden modificar la farmacocintica de la warfarina, haciendo que esta disminuya su efecto cuando se consume una dieta rica en precursores de protrombina como vegetales de hoja verde oscura y ciertos aceites vegetales.Tiene interaccin hasta con 80 medicamentos diferentes, algunos ejemplos son: Es inhibido por drogas como colestiramina que reduce la absorcin de Vitamina K y Warfarina Los barbitricos, la rifampicina y fenitona aumentan la degradacin de Warfarina en el hgado La espironolactona aumenta la eliminacin Se potencializa su efecto cuando se consume concomitantemente con alopurinol, amiodarona, sulfas, aminoglucsidos y cefalosporinas que inhiben la sntesis bacteriana intestinal de Vitamina K Las sulfas y el metronidazol aumentan el efecto anticoagulante por disminuir la degradacin de warfarina La cimetidina, d-tiroxina y los esteroides anablicos aumentan la respuesta hipotrombinmica. La aspirina, clopidrogel y AINES potencian los riesgos de sangrado.Otras situaciones que favorecen los cuadros txicos son:Deficiencia previa de vitamina K, dieta inadecuada, sndrome de mala absorcin intestinal, presencia de enfermedades que obstaculizan la salida de la bilis al duodeno necesaria para la sntesis bacteriana de vitamina k; insuficiencia heptica, insuficiencia cardiaca descompensada con congestin heptica; alcoholismo; estados hipermetablicos; pacientes cuya edad se encuentra en los extremos de la vida y presencia de una fuente anatmica potencial de hemorragia.

Contraindicaciones: Evento cerebro vascular reciente Hipertensin arterial no controlada Fuentes potenciales de sangrado en tracto gastrointestinal y genitourinario (hernia hiatal, ulcera pptica, gastritis, reflujo gastroesofgico, colitis, cistitis). Primer trimestre del embarazo y dos semanas antes del parto por riesgo de sangrado fetal.Manifestaciones clnicas:Reacciones adversas:Existe una complicacin rara pero grave inducida por el tratamiento con anticoagulantes orales que se denomina necrosis cutnea y ocurre en el 0.01 al 0.10% de los pacientes tratados. Al parecer un factor que crea predisposicin a sufrirla es la deficiencia de protena C o S. Despus de tres a ocho semanas de iniciado el tratamiento puede aparecer una pigmentacin reversible de tonalidad azul en las superficies plantares y los lados de los artejos que desaparece con la presin y disminuye al elevar las piernas, en ocasiones acompaada de dolor (sndrome de los dedos morados) que se atribuye a mbolos de colesterol provenientes de la placa ateromatosa. Hepatitis medicamentosa: el dao hepatocelular es similar al observado en la hepatitis de etiologa viral y se presenta varios meses despus de iniciado el tratamiento. Poco frecuentes son urticaria, alopecia, dermatitis, fiebre nuseas, diarrea, dolor abdominal y anorexia.Intoxicacin o sobredosificacin:La hemorragia es la principal manifestacin clnica de la intoxicacin por warfarina y se asocia con una mortalidad de hasta el 77%. Se encuentra sangrado gastrointestinal masivo y hemorragia intracraneala que puede ocurrir hasta en el 2% de los pacientes que reciben tratamiento por largos periodos (con las subsecuentes manifestaciones a nivel de Sistema Nervioso Central dadas por hemio cuadriplejias, parestesias, etc.) que conlleven compromiso importante para la vida del paciente, sangrado en regin cervical que pueden causar obstruccin de la va area, hemorragia en tracto genito-urinario, sistema respiratorio, intra-articulares, piel y mucosas, equimosis, hemorragia subconjuntival, sangrado en encas y melenas. Los efectos anticoagulantes pueden aparecer dentro de las primeras 8 a 12 horas postadministracin; sin embargo, el pico de aparicin de efectos se presenta comnmente al los 2 das de la ingestin, reportndose persistencia de los mismos por das, semanas e incluso meses en individuos predispuestos.Tabla No. 30. Manifestaciones clnicas en el uso de anticoagulantes