Funvamentos de La Ciencia

JOS BELLO GUTIRREZ ADELA LPEZ DE CERAIN SALSAMENDIProfesores del Departamento de Bromatologa, Tecnologa de Alimentos y Toxicologa. Universidad de Navarra

FUNDAMENTOS DE CIENCIA TOXICOLGICA

DIAZ DE SANTOS

Jos Bello Gutirrez y Adela Lpez de Cerain Salsamendi, 2001 Reservados todos los derechos. No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro, ni su tratamiento informtico, ni la transmisin de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico por fotocopia, por registro u otros mtodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright. Ediciones Daz de Santos, S. A. Juan Bravo, 3-A 28006 Madrid (Espaa) Internet: http://www.diazdesantos.es E-Mail: [email protected] ISBN: 84-7978-472-5 Depsito legal: M. 5.523-2001 Diseo Cubierta: A. Calvete Fotocomposicin: Fer Fotocomposicin, S. A. Impresin: Edigrafos, S. A. Encuadernacin: Rustica-Hilo, S.L. PRINTED IN SPAIN - IMPRESO EN ESPAA

Contenido

Presentacin ................................................................................................ XIII PARTE I INTRODUCCIN A LA CIENCIA TOXICOLGICA 1. Panorama actual de la Toxicologa .................................................... Concepto de toxicologa......................................................................... Breve desarrollo histrico de la toxicologa ......................................... Objetivos actuales de la toxicologa ...................................................... Carcter multidisciplinar de la toxicologa ............................................ Areas fundamentales de la toxicologa moderna ................................... Principales ramas aplicadas de la toxicologa: forense, clnica, ocupacional, ambiental, alimentaria ........................................................... 2. Aspectos cualitativos y cuantitativos de la toxicologa .................... Concepto de txico ................................................................................ Clasificacin de los agentes txicos ...................................................... Concepto de intoxicacin ...................................................................... Tipos de intoxicaciones ......................................................................... Concepto de toxicidad ........................................................................... Criterios aplicables al estudio de la toxicidad ....................................... Relaciones efecto-dosis-tiempo ............................................................ Conceptos de selectividad, sensibilidad y margen de seguridad ........... Factores moleculares que influyen en la toxicidad de una sustancia .... 3 3 6 13 15 17 18 25 25 27 28 28 32 34 37 42 45

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CONTENIDO

PARTE II ASPECTOS GENERALES DEL FENMENO TXICO 3. Etapas que caracterizan al fenmeno txico: fase de exposicin y fase toxicocintica ................................................................................ Consideraciones generales .................................................................... La fase de exposicin: disponibilidad fsica y absorcin del txico ..... Los procesos involucrados en la fase toxicocintica ............................ 4. Los procesos de biotransformacin del txico ..................................

53 53 55 64 75

Consideraciones generales .................................................................... 75 Reacciones implicadas en la Fase I ....................................................... 78 Reacciones implicadas en la Fase II ..................................................... 90 Factores biolgicos y ambientales que influyen en la cintica de la biotransformacin .................................................................................. 98 Implicaciones derivadas de la biotransformacin de un xenobitico ... 105 5. Fase txicodinmica ............................................................................ 109 Caractersticas de la fase txicodinmica ............................................ 109 Principales tipos de reacciones involucradas en los efectos txicos de los xenobiticos ................................................................................. 113 Principales tipos de daos provocados por los xenobiticos sobre las funciones celulares ............................................................................ 119

PARTE III PRINCIPALES TIPOS DE EFECTOS TXICOS INDUCIDOS POR XENOBITICOS 6. Mutagnesis ......................................................................................... 127 Consideraciones generales .................................................................... Desarrollo histrico de la Toxicologa gentica .................................... Mutagnesis .......................................................................................... Tipos de efectos mutagnicos ............................................................... Mecanismos moleculares ...................................................................... Impacto sobre la salud humana ............................................................. Evaluacin de la mutagenicidad ........................................................... Modelos transgnicos ............................................................................ Valor predictivo de los ensayos de mutagenicidad ............................... 127 128 129 132 137 140 141 150 152

CONTENIDO

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7. Carcinognesis qumica ...................................................................... 155 Introduccin .......................................................................................... Perspectiva histrica ............................................................................. Definicin de agente carcinognico ..................................................... Mecanismos y etapas de la carcinognesis ........................................... Tipos de carcingenos ........................................................................... Evaluacin de la carcinogenicidad ........................................................ 155 156 157 163 169 177

8. Teratognesis ....................................................................................... 181 Concepto de teratognesis, toxicologa del desarrollo, toxicologa de la reproduccin .................................................................................. Desarrollo histrico ............................................................................... Principios que rigen la teratologa ........................................................ Principales factores que modulan la teratogenicidad ........................... Manifestaciones de las alteraciones en el desarrollo ............................ Evaluacin de la teratogenicidad: ensayos con animales, mtodos in vitro, estudios epidemiolgicos ................................................................. Principales xenobiticos teratognicos ................................................. 181 182 183 184 192 194 199

9. La respuesta txica del hgado ........................................................... 203 Introduccin .......................................................................................... Anatoma y funciones fisiolgicas ........................................................ Agentes hepatotxicos .......................................................................... Mecanismos implicados en la hepatotoxicidad ..................................... Principales tipos de lesiones hepticas .................................................. Factores moduladores de la lesin heptica .......................................... Evaluacin de la hepatotoxicidad ......................................................... 203 203 205 206 210 215 217

10. La respuesta txica del rin ............................................................. 219 Introduccin .......................................................................................... Anatoma y funciones fisiolgicas ........................................................ Agentes nefrotxicos ............................................................................. Mecanismos implicados en la nefrotoxicidad ....................................... Principales tipos de lesiones nefrotxicas ............................................. Efecto de los principales xenobiticos nefrotxicos ............................. Evaluacin de la nefrotoxicidad ............................................................ 219 220 221 222 224 226 232

11. La respuesta txica del tejido sanguneo .......................................... 235 Bases morfolgicas ............................................................................... 235 Lesiones txicas sobre la hematopoyesis .............................................. 236 Lesiones txicas sobre los eritrocitos .................................................... 239

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CONTENIDO

Lesiones txicas sobre los leucocitos .................................................... 243 Lesiones txicas sobre las plaquetas ..................................................... 243 12. La repuesta txica del tejido inmune ................................................ 245 Elementos del sistema inmune .............................................................. Mecanismos de los efectos txicos inmunolgicos .............................. Principales xenobiticos inmunomoduladores ...................................... Evaluacin de la inmunotoxicidad ........................................................ 245 248 249 252

13. La respuesta txica del sistema nervioso .......................................... 255 Introduccin .......................................................................................... Breve descripcin anatmico-funcional del sistema nervioso .............. Alteraciones funcionales del sistema nervioso ..................................... Clasificacin de los efectos neurotxicos y principales xenobiticos que los inducen .................................................................................. PARTE IV PREVENCIN Y EVALUACIN DE LA TOXICIDAD 14. La teraputica antitxica .................................................................... 271 Consideraciones generales .................................................................... Conceptos de antagonista y de antdoto ................................................ Fundamentos de la teraputica antitxica ............................................. Teraputica antitxica basada en interferencias con la absorcin del txico ................................................................................................. Teraputica antitxica basada en el incremento de la velocidad de eliminacin del txico ........................................................................... Teraputica antitxica basada en una elevacin del umbral de toxicidad .. La teraputica antitxica y el diagnstico de intoxicaciones ................ 271 272 274 276 279 282 284 255 256 259 260

15. El anlisis qumico-toxicolgico ......................................................... 287 Consideraciones generales .................................................................... Caractersticas esenciales del procedimiento analtico ......................... Objetivos del anlisis qumico-toxicolgico ......................................... Significacin de los resultados .............................................................. Las pruebas analticas y la prevencin del riesgo txico ...................... 287 288 289 291 292

16. Los mtodos biolgicos ....................................................................... 307 Consideraciones generales .................................................................... 307 Influencia de factores relacionados con las propiedades fisicoqumicas del xenobitico .................................................................................. 311

CONTENIDO

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Influencia de factores relacionados con la relacin dosis-respuesta ..... Influencia de la especie animal en la relacin entre la estructura qumica y la respuesta biolgica ................................................................ Influencia de factores estructurales que inciden sobre la actividad txica .................................................................................................... Mtodos experimentales de evaluacin de la toxicidad ........................ Criterios generales sobre el diseo de la experimentacin toxicolgica .. Estudios de toxicidad aguda .................................................................. Estudios de toxicidad subcrnica o prolongada .................................... Estudios de toxicidad a largo plazo o crnica .......................................

312 313 315 315 319 321 323 324

17. Evaluacin del riesgo txico ............................................................... 327 Introduccin .......................................................................................... Percepcin del riesgo ............................................................................ Evaluacin de riesgos ............................................................................ Estrategias de evaluacin de riesgos para la salud humana .................. Conceptos relacionados con la evaluacin del riesgo ........................... Fases del proceso de evaluacin del riesgo ........................................... Caracterizacin del riesgo: Utilizacin de los NOAEL, mtodo de la dosis benchmark ........................................................................... 327 328 329 333 334 335 341

Bibliografa de consulta ............................................................................. 345

Presentacin

La Toxicologa puede ser considerada como aquella parte de las Ciencias Experimentales relacionadas con el ser vivo, que estudia las posibles acciones nocivas ejercidas por las numerosas sustancias qumicas capaces de incidir sobre los sistemas biolgicos. Desde que se estructura como Ciencia, a raz de los trabajos de Orfila, se ha ocupado de poner de manifiesto las interacciones qumicas y biolgicas que ocurren entre los seres vivos y los xenobiticos o sustancias qumicas ajenas a sus organismos y que se traducen en fenmenos perjudiciales para la salud. La consecucin de este objetivo requiere alcanzar una profunda comprensin de los mecanismos bioqumicos y fisiolgicos que rigen dichas interacciones, con el fin de disponer de un bagaje suficiente de conocimientos como para detectar, tratar y prevenir cualquier dao txico posible. En ltima instancia, el objetivo primordial de la toxicologa tiende hacia la proteccin de la vida frente a cualquier factor externo que la pueda daar. Sin duda, todo ello ha exigido desde un primer momento la integracin de otras muchas reas de conocimientos, como han sido la Qumica Orgnica y la Bioqumica bsica, el Anlisis Qumico, la Fisiologa y la Patologa mdica. Precisamente, los avances experimentados por cada una de estas ramas cientficas han sido ocasin de incremento, o de ampliaciones, en los objetivos actuales de la Ciencia Toxicolgica, as como de que se hayan podido establecer unos principios toxicolgicos que fundamenten los estudios sobre la toxicidad de los compuestos qumicos y el planteamiento de las apropiadas metodologas para evaluarlo. En este sentido, cabe destacar cmo el ltimo cuarto del siglo XX se ha caracterizado por la gran riqueza informativa proporcionada por la Biologa celular y molecular acerca de las principales rutas bioqumicas que estn implicadas en el fenmeno txico, as como de las consecuencias que se siguen de las exposiciones a los efectos nocivos de cualquier xenobitico.

XIV

PRESENTACIN

En los momentos actuales, se admite sin reserva que el desarrollo de la vida del ser humano, y de muchas especies animales, en el mbito de la sociedad occidental se encuentra sometido a diversos riesgos de exposicin a numerosas estructuras qumicas, que contactan con esos organismos a travs de orgenes diferentes: alimentacin, vida en el hogar, ambiente profesional, medio ambiente, etc.; sin dejar de mencionar los peligros que pueden provenir de accidentes ocasionales. Por todo ello, se hace bien patente la necesidad de ofrecer a los alumnos de algunas de nuestras licenciaturas experimentales una educacin toxicolgica apropiada para que puedan plantear su ejercicio profesional dentro de unas reglas que, respetadas, repercutan en una garanta de la salud pblica. Ahora bien, la amplitud actual del mbito propio de la Toxicologa en cuanto Ciencia, as como la rapidez con la que se acumulan nuevas informaciones acerca del fenmeno txico, plantea la importancia de disponer de un texto de estudio que rena los fundamentos de esta ciencia y proporcione una informacin suficiente para afrontar las soluciones demandadas por los diversos problemas toxicolgicos de cierta entidad. Este planteamiento constituye el principal objetivo que ha conducido a la redaccin del presente libro. Es decir, en su elaboracin se ha pretendido ofrecer una informacin adecuada y conveniente con la que los alumnos de nuestras Licenciaturas de Biologa, Bioqumica, Ciencia y Tecnologa de Alimentos, Farmacia, Qumica y Veterinaria, se puedan familiarizar con los conocimientos bsicos y fundamentales de la Ciencia Toxicolgica. Para facilitar una visin integral y global de dicha ciencia, y de acuerdo con la experiencia acumulada durante muchos aos de docencia, el conjunto de la materia ha sido distribuida en cinco partes. Una primera parte introductoria hace referencia al concepto de Toxicologa y su evolucin histrica en cuanto a ciencia, as como al desarrollo de los conceptos bsicos que se manejan en el estudio del txico y de su toxicidad. En ella se destacan la relacin que existe entre la dosis y el efecto txico, y se subraya la influencia ejercida por el tiempo en la magnitud de la toxicidad. La segunda parte versa sobre aquellos aspectos generales que caracterizan al fenmeno txico. A travs de ella, el estudiante es introducido en las diferentes fases implicadas en el mecanismo de la accin txica, desde la exposicin al txico hasta sus efectos toxicodinmicos, pasando por los procesos que determinan su toxicocintica: absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. Tambin se hace hincapi en las relaciones que existen entre las propiedades moleculares de una sustancia y los efectos txicos a que puedan dar lugar. En la tercera parte se describen los principales tipos de efectos que pueden ser inducidos por los diversos xenobiticos: mutagnesis, carcinognesis, teratognesis o toxicologa de la reproduccin, as como las respuestas del hgado, rin, tejido sanguneo, sistema inmune y tejido nervioso a la toxicidad organoespecfica de algunos de ellos. En el modo de explicar estos efectos, se ha procurado reflejar el avance realizado por la Ciencia Toxicolgica en estos ltimos

PRESENTACIN

XV

aos, manejando conceptos y conocimientos, puestos al da, acerca del papel de la apoptosis, las citoquinas, los oncogenes, los reguladores de genes, etc. Asimismo, se describe el papel que la funciones fisiolgicas especficas de cada rgano y tejido pueden desempear en el desarrollo de la actividad txica de un xenobitico concreto. Igualmente, se ha dedicado especial atencin a los mecanismos implicados en los fenmenos de mutagnesis y cancerogenicidad de algunas estructuras qumicas, o en los daos teratognicos a nivel de reproduccin. En la parte cuarta se aborda el estudio de la prevencin de la toxicidad y de su evaluacin, describiendo las bases de la teraputica antitxica, las aplicaciones del anlisis qumico toxicolgico en la identificacin de txico y en la deteccin precoz del dao txico, los mtodos biolgicos de evaluacin de la toxicidad, as como los modos y criterios existentes para evaluar el riesgo txico que puede afectar de algn modo a una persona o a una poblacin. Por ltimo con la quinta parte no se ha querido concluir sin aportar, como bibliografa a recomendar, una relacin de aquellos libros que han sido considerados de cierto inters para ampliar los temas tratados en cada uno de los captulos. Debido a que la redaccin del presente libro se ha fundado y beneficiado de la atencin prestada por los alumnos y de las sugerencias que han realizado a lo largo de tantos aos de docencia, no es de extraar que los autores deseen expresarles su agradecimiento desde aqu, como un deber de justicia. Por ltimo, los autores deben un profundo reconocimiento a Jorge Heredero, que con su saber informtico ha facilitado la apropiada elaboracin de textos, tablas y figuras.Adela Lpez de Cerain Salsamendi Profesora Adjunta de la Universidad de Navarra Jos Bello Gutirrez Profesor Ordinario de la Universidad de Navarra

14La teraputica antitxica Consideraciones generales Conceptos de antagonista y de antdoto Fundamentos de la teraputica antitxica Teraputica antitxica basada en interferencias con la absorcin del txico Teraputica antitxica basada en el incremento de la velocidad de eliminacin del txico Teraputica antitxica basada en una elevacin del umbral de toxicidad La teraputica antitxica y el diagnstico de intoxicaciones

Consideraciones generalesLa Toxicologa tiene como preocupacin primordial resolver aquellas situaciones en las que se pone en peligro la vida de un ser vivo, como consecuencia del efecto nocivo que ha resultado de la actividad perniciosa de una estructura qumica determinada. Y para ello, estudia cmo se consigue la neutralizacin de ese dao e, incluso, cules han de ser las medidas ms adecuadas para prevenirlo. Algunas veces, el efecto nocivo puede ocasionar la muerte de las clulas del tejido vivo, que para funcionar con normalidad debe regenerar de nuevo esas clulas; en el caso de no poder hacerlo, dicho efecto txico ser irreversible y mortal. Pero, la mayora de las veces, el dao ms o menos intenso consiste en una alteracin de la funcin biolgica, que bajo ciertos tipos de condiciones puede llegar a ser reversible. Sin duda, existen una serie de procesos teraputicos que se aplican con este objetivo y, por ello, han de ser considerados no slo como verdaderamente importantes, sino tambin de gran transcendencia, porque estn orientados a defender la salud y la vida del ser vivo. Al conjunto de todos los procesos encaminados a conseguir la reversibilidad de un dao txico se le conoce con el nombre de teraputica antitxica.

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En la prctica, la base de cualquier proceso antitxico debe estar fundamentada sobre tres principios, estrechamente relacionados con todos los que rigen el desarrollo de los mecanismos implicados en el fenmeno txico. Es decir, las enunciaciones de tales principios estn reguladas por los tres factores que son importantes en el desarrollo del hecho toxicolgico, puesto que determinan la concentracin del txico en la sangre: dosis, va de administracin y tiempo de actuacin. Por consiguiente, todo proceso antitxico ha de estar cimentado en los tres principios siguientes: 1. La intensidad de cualquier reaccin qumico-biolgica se encuentra relacionada con la dosis alcanzada por la sustancia qumica en el punto del sistema biolgico donde se encuentra su receptor. Cuando el efecto txico es reversible, el organismo vivo se va recuperando a medida que disminuye esta concentracin del txico. En el caso de un efecto irreversible, el dao txico permanecer aun cuando el agente desaparezca de su punto de accin. 2. El efecto txico de una sustancia qumica depende de modo importante de la va de administracin, puesto que ella influye en la posibilidad de penetrar en el organismo y en la velocidad para su distribucin por el mismo. Por consiguiente, una vez administrado un txico, su concentracin a nivel tisular va a depender de sus propiedades fisicoqumicas, que sern las determinantes de su capacidad para superar las barreras fisiolgicas que se le oponen para su distribucin, as como de sus posibilidades de fijacin, metabolizacin y eliminacin. 3. Se puede afirmar que la intensidad de toda reaccin qumico-biolgica debe ser considerada como una funcin del tiempo, puesto que de este factor depende en gran medida la distribucin y permanencia de la sustancia qumica dentro del organismo vivo. De acuerdo con ello, tambin el dao txico ser ms o menos intenso segn el tiempo que el receptor haya podido quedar expuesto a los niveles de concentracin txica. De aqu, que el tiempo sea un factor tan esencial en la teraputica antitxica, cuya incidencia nunca debe ser ignorada.

Conceptos de antagonista y antdotoTodo agente txico es una estructura qumica determinada, que tiene afinidad de reaccin por algn receptor especfico localizado en el organismo vivo, y ejerce su accin txica, porque modifica la funcin normal de ese sistema biolgico. Sin embargo, desde el punto de vista de la teraputica antitxica existe un hecho que resulta primordial: existen algunas estructuras qumicas que son capaces de oponerse a la accin del txico a travs de los ms diversos mecanis-

LA TERAPUTICA ANTITXICA

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mos. De acuerdo con su modo de actuacin, tales sustancias reciben el nombre de antagonistas o de antdotos. Se denominan antagonistas aquellas sustancias que se oponen a la accin del txico a nivel de receptor. Esta actividad antagnica puede ser realizada a travs de dos mecanismos diferentes: a) Compitiendo con las estructuras txicas por sus receptores especficos: cloropromazina, contra las anfetaminas; la nalorfina o N-alil-morfina, contra la morfina; el oxgeno, contra el monxido de carbono, etc. b) Estimulando una actividad orgnica que sea contraria a la inducida por el txico sobre el receptor y que tiene la finalidad de superar, o incluso anular, el defecto funcional provocado: atropina, contra los inhibidores de la acetilcolinesterasa y contra las drogas colinrgicas; la vitamina K, contra las cumarinas; el azul de metileno, contra la metahemoglobina; la procainamida, contra la digital; etc. Por consiguiente, en la prctica existen dos tipos distintos de antagonistas: Antagonistas especficos, que actan directamente sobre el mismo receptor sobre el que acta el txico: unas veces, ejercen un bloqueo del receptor antes de que el txico pueda llegar hasta l; otras veces, desplazan al txico de su unin con el receptor, interrumpiendo de este modo su accin. Antagonistas inespecficos, que actuando sobre puntos diferentes al receptor, provocan sin embargo una accin que se opone a la que el txico suscita sobre su receptor. Reciben el nombre de antdotos aquellas sustancias que ejercen su accin de modo directo sobre la estructura qumica del txico, y nunca sobre el receptor. Son agentes qumicos que pueden inactivar al txico, o al menos impedir su accin, a travs de diversos tipos de mecanismos: a) Por destruccin de la estructura txica: Neutralizacin: de cidos, con bicarbonato sdico, hidrxidos de calcio, magnesio o aluminio, jabones; de bases, con cidos ctrico o actico, o bien limn o vinagre. Oxidacin: empleo de solucin de permanganato potsico para destruir las estructuras de alcaloides y cianuros. b) Por bloqueo del txico: Adsorcin del txico con carbn activado, como en el caso de alcaloides. Absorcin con agua albuminosa de clara de huevo, eficaz en el caso de metales. Insolubilizacin, unas veces con sulfato sdico para el Ba, otras con formaldehdo-sulfxido sdico (Rongalita) para Hg y Bi, oxlico para las sales de Ca, etc. Quelacin, fundamentalmente con dimercaptopropanol para metales pesados.

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c) Por transformacin de su estructura qumica en otra menos txica. Los cianuros se tratan con tiosulfato sdico para convertirlos en aniones sulfocianuros, mucho menos txicos. Como no se disponen de antagonistas y antdotos que puedan tener carcter universal, es decir, que sirvan para todos los casos, conviene que en su defecto se aplique la metodologa y el agente qumico ms apropiado para cada caso particular.

Fundamentos de la teraputica antitxicaComo es bien conocido, todo efecto txico depende de dos factores importantes: a) De la concentracin que alcance el txico en el lugar de su receptor, teniendo en cuenta que existe una concentracin umbral por encima de la cual puede aparecer el dao txico. Se ha comprobado que la concentracin a nivel de receptor est regulada a su vez por otros dos factores: La velocidad de llegada del txico al sistema biolgico donde se encuentra su receptor. La velocidad de eliminacin, o de inactivacin, del txico. b) Del tiempo de contacto del txico con su receptor a niveles superiores a la concentracin umbral. Cuando se representa de modo grfico la concentracin del txico a nivel de receptor frente al tiempo de actuacin, la zona txica queda simbolizada por el rea delimitada por la curva y la lnea paralela al eje de abscisa que corresponde al nivel umbral (Fig. 14.1).

Figura 14.1. Variacin de la concentracin de xenobitico con el tiempo a nivel de receptor. El rea sombreada indica la zona en que se producen efectos txicos.


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Figura 14.2. Reduccin de la zona de dao txico por modificacin de la velocidad de llegada del xenobitico al receptor (1) o de eliminacin del mismo (2).

Los fundamentos tericos sobre los que se basa cualquier sistema de teraputica antitxica se orientan hacia la reduccin de ese rea que marca la zona de efecto txico. Dentro de esta lnea de actuacin existen tres posibilidades que permiten reducir este rea txica (Figs. 14.2 y 14.3): 1. Reduciendo la velocidad de llegada del txico al receptor que, en la prctica, se consigue cuando es posible impedir con algn antdoto la absorcin o penetracin del txico. Como consecuencia de este retraso disminuye la pendiente de la curva ascendente (1), que en la Figura 14.2 representa el incremento de concentracin del txico en el receptor, por lo que la zona txica resulta menor.Concentracin

Figura 14.3. Reduccin de la zona de dao txico por incremento del umbral de toxicidad.

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2. Aumentando la degradacin, el bloqueo o la velocidad de eliminacin del txico. De este modo, se incrementa la pendiente de la curva de descenso (2), como se indica en la Figura 14.2, por lo que la zona txica tambin queda disminuida. Fundamentalmente, esta accin se puede conseguir por medio de aquellos antdotos capaces de actuar dentro del torrente circulatorio. 3. Elevando el umbral de toxicidad, de tal modo que una misma concentracin de producto txico origina un efecto menor (Figura 14.3). Esta accin se consigue mediante el empleo de sustancias que son antagonistas a la actividad del txico porque, al elevar el nivel correspondiente a la concentracin umbral, permite reducir el rea de la zona txica.

Teraputica antitxica basada en interferencias con la absorcin del txicoCorresponde al primer caso contemplado para la aplicacin de una teraputica antitxica. Debe ser llevada a cabo de modos muy diferentes, segn que el txico haya sido inhalado o ingerido. Cuando el txico ha sido inhalado se puede hacer reversible su absorcin cuando al paciente intoxicado se sita de modo inmediato en un ambiente de aire limpio, exento de sustancia txica. En el caso de txicos que han sido ingeridos, las medidas antitxicas deben ser tomadas cuando la propia estructura txica todava se encuentra en el tracto gastrointestinal. Bajo estas circunstancias, existen diversas posibilidades de actuacin: Uso de sustancias que posean una gran capacidad de adsorcin para fijar en su superficie la estructura txica. Se corresponden con antdotos que actan mediante mecanismos fsicos. Empleo de agentes que diluyan al txico, o bien formen con l compuestos poco solubles, o incluso le oxiden. En general, se trata de antdotos que actan mediante mecanismos de tipo qumico. Tratar de facilitar la evacuacin del txico no absorbido, unas veces a travs de las vas digestivas superiores y otras por la va rectal. En el primer caso, se puede optar entre un lavado estomacal con sonda, ayudado por agentes adsorbentes, o por la accin de un agente emtico o vomitivo; en el segundo caso, se puede acudir al uso de laxantes o a la aplicacin de enemas o lavativas. Adsorbentes Cuando se sabe que el txico se encuentra en el estmago, se suele proceder a un vaciado del contenido estomacal mediante un lavado gstrico realizado a


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travs de una sonda. En estos casos, los efectos del lavado se pueden favorecer con la adicin de sustancias adsorbentes sobre todo el carbn activado, una de las sustancias ms empleadas y eficaces que se administra bajo la forma de suspensin acuosa. Desde luego, El lavado gstrico no est indicado en aquellas intoxicaciones provocadas por sustancias altamente corrosivas, porque existe el posible riesgo de provocar una perforacin estomacal. En ocasiones, el carbn activo se suele acompaar de xido de magnesio (MgO) en la proporcin 2:1, con el fin de neutralizar el contenido cido del estmago y acentuar la eficacia del carbn activado. Un hecho a tener en cuenta es la influencia ejercida por el pH del medio en el proceso de absorcin gastrointestinal del txico, al determinar su grado de ionizacin; en la magnitud de la retencin del txico por el carbn activado, al acentuar la capacidad de adsorcin superficial frente a las formas no ionizadas. Cuando no es posible disponer de carbn activado, se puede aplicar como sucedneo lquidos ricos en protenas; como es el caso de la leche o de la clara de huevo, que pueden ejercer una doble accin: la de adsorbentes y la de neutralizantes. Hace aos se usaba un producto denominado antdoto universal, aunque su nomenclatura era claramente errnea, porque no se conoce ningn producto que presente dicha propiedad. Se trataba de una mezcla de xido de magnesio, cido tnico y carbn activado, en las proporciones respectivas de 1:1:2. Se sola aplicar para neutralizar la accin de los txicos a nivel estomacal: el MgO neutraliza los cidos estomacales sin formacin de gas, el cido tnico forma sales insolubles con los alcaloides y algunos metales, el carbn activado adsorbe de modo potente muchas sustancias, tanto orgnicas como inorgnicas. Sin embargo, ha sido demostrado que la presencia de cido tnico reduce la capacidad de adsorcin del carbn activado sobre los xenobiticos, porque el mismo cido ocupa los puntos superficiales activos. Adems, en algunos casos el cido tnico ha demostrado provocar lesiones hepticas, por lo que no resulta recomendable su empleo. En algunas ocasiones, puede tener cierto inters emplear agentes quelantes con el fin de evitar en gran parte la absorcin de los txicos metlicos, aunque su eficacia no est muy clara. No obstante, es de uso frecuente para el caso de nios que han ingerido medicamentos que llevan hierro. Un caso especial lo constituye el empleo de soluciones muy diluidas de permanganato potsico (KMnO4) cuando hay que tratar intoxicaciones provocadas por una elevada cantidad de nicotina procedente del tabaco fumado en abundancia, para oxidarla y destruirla en el mismo estmago. Emticos Existen casos en los que para vaciar el contenido estomacal est recomendado acudir a la provocacin del vmito. Sin embargo, como criterio general, no es aconsejable el empleo de sustancias que ejerzan una accin emtica, por sus

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posibles efectos secundarios como depresores cardacos. No obstante, no faltan los casos en los que se acude a ellas, aunque esta teraputica slo debe ser aplicada una vez que haya sido desechada la realizacin de un lavado gstrico, puesto que el vmito representa, en s mismo, un efecto txico originado por la propia sustancia emtica. Por tanto, podra significar un dao al paciente. Por otra parte, nunca se debe acudir a la administracin de una sustancia emtica despus de una ingestin de carbn activado, porque sera fijado en la superficie activa del mismo y anulado sus efectos. Entre los agentes emticos ms utilizados figura el jarabe de ipecacuana, que no provoca el vmito de inmediato, sino solamente entre los quince y treinta minutos despus de su administracin. Por consiguiente, ha sido posible que durante ese tiempo previo haya sido absorbida una cierta proporcin de la sustancia txica. Por eso, lo ms recomendable es la inyeccin hipodrmica de apomorfina (0,01 g/ml), que acta con gran rapidez. No deben ser tratados con emticos los casos de intoxicaciones con sustancias muy corrosivas, por el riesgo de extender su accin local por toda la zona bucofarngea; ni tampoco con aquellos pacientes que se encuentren bajo un estado de semiinconciencia, porque el riesgo de aspirar el emtico por va pulmonar es tan peligroso como la propia sustancia localizada en el estmago. En consecuencia, la aplicacin de agentes emticos representa un tratamiento antitxico de dudosa validez. Laxantes Cuando no resulta aconsejable la aplicacin de los agentes emticos por ineficacia o toxicidad, se recurre al empleo de sustancias de accin laxante para eliminar el txico por la va anal. Suele ser una teraputica muy recomendable para los txicos liposolubles, tales como fsforo, DDT, cantaridina, etc. En estos caso nunca deben ser utilizado el aceite de ricino, aunque s de modo particular los purgantes de tipo salino, porque suelen ser agentes bastante eficaces para retrasar la absorcin del txico. Sin embargo, no se debe hacer uso de este tipo de laxantes cuando se trata de problemas txicos vinculados a una sulfamida terapia, porque con ello se favorece la formacin de sulfohemoglobina. A diferencia de las sustancias emticas, que limitan sus efectos al contenido gstrico, los laxantes salinos actan sobre todo el tracto gastrointestinal, con un efecto adicional de dilucin del txico, como una consecuencia del efecto osmtico suscitado que implica una abundante secrecin de agua al lumen intestinal, donde permanece. Se suelen usar los sulfatos sdico o magnsicos por carecer de efectos nocivos secundarios. Los laxantes resultan poco eficaces cuando se administran bastante tiempo despus de la ingestin del txico, porque en esas condiciones gran parte del txico ha podido quedar fuera de sus acciones en el caso de haber superado la barrera de la mucosa intestinal.


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Antdotos de accin qumica Se trata de compuestos orientados hacia la destruccin del txico y que pueden actuar a travs de los ms diversos tipos de mecanismos qumicos: Por formacin de compuestos poco solubles. Puede tratarse de compuestos de reaccin qumica generalizada, como ocurre con el agua albuminosa (clara de huevo batido en agua destilada); o sustancias que ejercen una accin especfica: sacarato clcico para destruir el cido oxlico, fenol o hidrxido frrico para los compuestos arsenicales, etc. Por oxidacin, como el empleo de permanganato potsico al uno por mil contra la morfina o el fsforo. Por combinacin con el txico y precipitacin del compuesto resultante, como ocurre con el empleo de rongalita, sustancia capaz de formar precipitado con los compuestos de mercurio o de bismuto. Por combinacin con el txico, pero sin formar precipitado. Tales efectos se pueden conseguir mediante el uso de las ms variadas sustancias: anticidos, como leche y agua jabonosa; antialcalinos, como agua boricada, zumo de limn y vinagre diluido; bicarbonato amnico, para antdoto del formol; el tiosulfato sdico, para convertir en sulfocianuros las molculas txica de cianuros; el dimercapto-propanol (conocido con las siglas B.A.L. de British Anti Lewisite), que forma quelatos con el arsnico o con el mercurio.

Teraputica antitxica basada en el incremento de la velocidad de eliminacin del txicoUna vez que el txico ha sido absorbido, se distribuye por los diversos tejidos de acuerdo con un cierto grado de equilibrio entre las diversas formas libres y combinadas. Se ha calculado que un txico en sangre puede alcanzar cualquier punto biolgico dentro del organismo en veintitrs segundos. Se sabe que el dao aparece cuando, a nivel de receptor, el txico alcanza la concentracin mnima considerada como su concentracin txica. Por consiguiente, la teraputica antitxica en esta fase del fenmeno txico debe ser encaminada de tal manera que favorezca del modo ms rpido la eliminacin de la estructura txica, objetivo que puede ser obtenido con la ayuda de los denominados antdotos de accin sistmica. Estos planteamientos pueden tener una doble finalidad: Evitar que el contacto del txico con su receptor pueda tener lugar a niveles peligrosos, mediante dos tipos de acciones: a) Un incremento en la velocidad de eliminacin de la estructura txica. b) Una destruccin de la estructura txica, o un bloqueo de la misma, de tal modo que se impida toda posibilidad de reaccin con el receptor.

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Conseguir un desplazamiento de la estructura txica, una vez asociada con la correspondiente molcula del sistema biolgico diana. Incremento de la eliminacin de la estructura txica Aparte de los pulmones para las sustancias voltiles, la principal ruta de excrecin de un txico situado dentro del organismo suele ser a travs de la orina por la va renal. Por consiguiente, para acelerar la eliminacin de una estructura txica situada en sangre se puede acudir a diversas posibilidades, aunque de acuerdo con dos metodologas diferentes: 1. Una diuresis forzada, que favorece la cantidad de sustancia excretada por la orina. 2. Realizar una dilisis, que puede ser peritoneal o hemodilisis. Para aumentar la cantidad de un compuesto que pueda ser excretado por la orina se puede aplicar una diuresis forzada. Para ello se ajusta el pH urinario, siempre en el sentido de favorecer la ionizacin del compuesto. Puesto que las formas no ionizadas se reabsorben con facilidad en los tbulos renales, al ser ms liposolubles, cuando se conoce el pKa de un compuesto se puede predecir el efecto de las modificaciones en el pH urinario sobre su eliminacin por la va renal. De este modo, una alcalinizacin del pH de la orina mediante administracin de bicarbonato sdico (NaCO3H) repercutir en un incremento muy considerable de la excrecin urinaria de los cidos orgnicos. Por el contrario, una acidificacin del pH urinario por la administracin de cloruro amnico (NH4Cl) favorecer la ionizacin de las bases orgnicas dbiles, que sern excretadas con una mayor facilidad. Para provocar una diuresis forzada se suele emplear de modo preferente diurticos de accin osmtica, como manitol, urea, xantinas, tioazidas, etc. La eficacia de esta teraputica antitxica ha quedado bien confirmada para las intoxicaciones relacionadas con salicilatos y barbitricos. Adems de la diuresis, muchos txicos tambin pueden ser separados de la sangre mediante aplicacin de un sistema dializante mecnico-qumico, que sustituye la funcin renal, o bien la suplementa. El proceso se basa en una ultrafiltracin, o difusin pasiva del txico a travs de membranas dializadoras, desde el plasma sanguneo hacia un fludo dializante, cuya composicin global debe ser muy parecida a la del plasma. Cuanto ms baja sea la concentracin del txico en el fludo tanto ms eficaz ser el resultado de la dilisis, debido al gradiente de concentracin que se forma entre ste y el plasma. Por ello, se puede aumentar la magnitud de la dilisis si se adiciona al fluido algn compuesto adsorbente (carbn activado o albmina de huevo), que reduzca la concentracin del txico libre. Normalmente, la dilisis slo se aplica en la desintoxicacin de casos graves y est especialmente aconsejada para aquellas intoxicaciones agudas provoca-


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das por los barbitricos. Dentro de todas las metodologas posibles, las desintoxicaciones ms enrgicas suelen ser conseguidas con los procesos de dilisis peritoneal y de hemodilisis.

Destruccin de la estructura txica La terapia antitxica ms eficaz que se conoce no consiste en una eliminacin del txico, sino en una inactivacin qumica de su estructura, bien por destruccin, bien por bloqueo de la misma. En cualquiera de estos casos, no importa ya la rapidez con la que pueda ser eliminada del organismo, puesto que la accin qumica le impide conectar con su receptor a las concentraciones requeridas para provocar el dao txico. Lo ms frecuente es hacer uso de antdotos capaces de formar complejos con el txico y, de este modo reducir o anular su actividad txica. En este sentido, un procedimiento muy empleado se basa en utilizar agentes quelantes, cuyos quelatos con el txico resultan muy hidrosolubles y se eliminan por la orina con toda facilidad. Suelen ser muy eficaces aquellos agentes quelantes que en su estructura molecular poseen grupos ionizados, con preferencia carboxilos, que deben conservar despus de formar el quelato con el fin de mantener su hidrosolubilidad y no puedan ser reabsorbidos en los tbulos renales. Para el tratamiento de intoxicaciones con metales pesados se suelen emplear dos: el ya citado B.A.L. (di-mercapto-propanol ) y el EDTA (cido etilen-diamino-tetractico). En cambio, para el caso de fosfatos orgnicos es mejor emplear las oximas. Los metales pesados que tienen una mayor incidencia en la clnica toxicolgica suelen ser mercurio, plomo y arsnico que, de modo primario, deben su toxicidad a su capacidad de reaccionar con aquellas enzimas que portan grupos SH, muy vinculados a la produccin de energa celular, a los que inhiben en su actividad enzimtica. Aunque el agente quelante ms empleado sea el B.A.L. (1), sin embargo no es el ms aconsejable porque los quelatos formados poseen una hidrosolubilidad muy escasa, aunque los de As y Hg son muy estables y poco txicos. En el caso del Hg se aade un segundo inconveniente muy importante: la liposolubilidad del quelato permite atravesar con cierta facilidad la barrera enceflica y puede incrementar los niveles de mercurio en el sistema nervioso central.

As-ONa O = ASONa

[1]B.A.L. As3+ Tioarseniato cclico

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Para los casos de intoxicaciones con plomo se recomienda el tratamiento con el quelato EDTA-Ca2+ (2), que acta de sustancia intercambiadora de los cationes Ca2+ por los de Pb2+, por lo que el agente txico queda secuestrado molecularmente y no puede ejercer su toxicidad.

[2]

Ya ha sido indicado cmo la administracin de EDTA suele favorecer la eliminacin de diversos metales por la orina en forma de quelatos hidrosolubles no txicos. Algunas estructuras txicas tienen la particularidad de una circulacin gastroentrica, como consecuencia de ser excretadas de nuevo al tubo digestivo, despus de haber sido absorbidas y alcanzado el hgado por la circulacin portal, con posibilidad de una reabsorcin. Para romper con este estado de intoxicacin favorecido por el circuito cerrado que se ha formado, hay que conseguir la destruccin de la estructura txica cuando est localizada en el tracto gastrointestinal. Tal es el caso de la morfina, una base dbil, que se segrega a nivel estomacal y vuelve a cerrar el circuito cuando se absorbe de nuevo en intestino. La situacin se resuelve llevando a cabo peridicos lavados estomacales con soluciones muy diluidas de cido clorhdrico. Desplazamiento de la estructura txica En algunas ocasiones se emplean compuestos qumicos que son capaces de desplazar al txico de la estructura en la que se encuentra y facilitar as su eliminacin. Ejemplos de estos agentes se tienen en el uso de oxgeno para desplazar gases txicos que circulan por la sangre; los aniones cloruros, capaces de desplazar a los bromuros; los cationes clcicos, que desplazan a los de estroncio, etc. En general, todo incremento en la excrecin del txico favorece la ruptura de su asociacin con el receptor, siempre que responda a un enlace de tipo reversible.

Teraputica antitxica basada en una elevacin del umbral de toxicidadSe trata de aumentar el umbral de toxicidad de una sustancia sin tener que modificar su concentracin a nivel de receptor. De este modo, una misma canti-


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dad de txico provocara un dao menor al necesitar un mayor nivel para ejercer su toxicidad. En la prctica, este efecto antitxico solo se puede conseguir mediante el empleo de antagonistas. Las sustancias antagnicas que podamos aplicar pueden operar de tres modos diferentes: 1. Actuando de modo directo sobre el sistema antagonista, para enaltecer el sistema fisiolgicamente opuesto. 2. Bloqueando la respuesta del receptor al actuar sobre el mismo mecanismo fisiolgico que el txico. 3. Compitiendo con el metabolismo del xenobitico, evitando que se formen metabolitos txicos. Por lo general, el empleo de sustancias que afectan a los mecanismos fisiolgicos antagnicos solo tienen un inters de tipo terico y muy poca utilidad prctica, debido a que se hace muy difcil valorar unos efectos cuando a la vez se producen otros sobre los sistemas opuestos. As por ejemplo, en las intoxicaciones por ingestin de barbitricos tambin se produce, o se induce, una depresin respiratoria severa, que se puede contrarrestar mediante la administracin de picrotoxina o tetrazolpentileno. Sin embargo, bajo vigilancia clnica resulta mucho ms eficaz el control mecnico de la respiracin. Tambin se produce una cada de la presin arterial, que se contrarresta de modo fcil con la administracin de norepinefrina por va endovenosa. Se puede apreciar que, aunque el txico siga ejerciendo su actividad nociva, sin embargo se ve contrarrestado en sus efectos por una actividad fisiolgica del mecanismo antagnico. En otras ocasiones, el antagonista bloquea la respuesta del txico porque acta sobre el mismo mecanismo o sistema. Como ejemplo de ello puede ser citado el uso de la n-alil-morfina para contrarrestar los efectos sobre los centros respiratorios de la propia morfina. Este compuesto reacciona con sus receptores, los centros respiratorios cerebrales, y provoca una depresin respiratoria. Sin embargo, resulta desplazada de tales receptores por la mayor afinidad de la n-alil-morfina, cuya interaccin con el receptor presenta un efecto secundario menor sobre la depresin respiratoria. Otro ejemplo, dentro de este tipo de teraputica antitxica, se tiene en el empleo de la vitamina K como antagonista de los efectos anticoagulantes del dicumarol. En este caso, el receptor es un sistema enzimtico heptico no identificado, cuyo sustrato normal es la propia vitamina K. La enzima y la vitamina K forman un complejo sustrato-enzima esencial para la sntesis de ciertas protenas necesarias para la coagulacin normal de la sangre, como puede ser la protrombina. El dicumarol reacciona con este sistema enzimtico e impide la formacin de tales protenas dando lugar a hemorragias. Una cantidad suficiente de vitamina K sirve de antagonista a los efectos txicos del dicumarol. Por ltimo, cabe citar aquellos casos en los que resulta recomendable actuar mediante una competencia con las vas de biotransformacin del xenobitico,

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porque con ello se impide que se produzca un fenmeno de bioactivacin, que dara lugar a metabolitos ms txicos que el propio xenobitico. Entre sus ejemplos se pueden citar el uso de etanol para evitar la conversin del metanol en cido frmico y el empleo de acetato contra la bioactivacin de los fluoracetatos.

La teraputica antitxica y el diagnstico de intoxicacionesPara aplicar la teraputica txica adecuada resulta esencial que se diagnostique de modo correcto el tipo de intoxicacin. Sin embargo, uno de los problemas que se pueden plantear en el mbito de la clnica toxicolgica es el diagnstico de las intoxicaciones a partir de los sntomas observados, de tal modo que se pueda deducir la naturaleza del txico responsable y los mecanismos que ha seguido para provocar tales sntomas. Algunos txicos se caracterizan por provocar siempre en todos los individuos afectados unos sntomas caractersticos, como suele ocurrir con la atropina o la estricnina; en estos casos, la identificacin de tipo fisiolgico resulta fcil. Sin embargo, existen txicos que no permiten esta facilidad, porque pueden dar lugar a las ms diversas sintomatologas; es la pauta seguida por los derivados arsenicales. Esto no quiere decir que los xenobiticos no sean especficos en sus actividades txicas, sino que adems de sus acciones primarias pueden aparecer otras de tipo secundario, variables segn las personas. En su rpida distribucin por todo el organismo pueden ejercer efectos sobre los distintos tejidos corporales con los resultados ms diversos; no obstante, suelen ser los exmenes de muestras de sangre y de orina los medios ms utilizados para poner de manifiesto tales efectos. Tejido sanguneo Dentro de este tejido, hay que distinguir diversos tipos de efectos que pueden tener lugar sobre tres elementos sanguneos diferentes: los parmetros plasmticos, los hemates y los pigmentos. En este sentido, puede observarse cmo la influencia de los anestsicos ter y cloroformo pone de manifiesto descensos tanto en el pH del plasma como en la reserva alcalina, pero en cambio origina un aumento del potasio en el plasma. As mismo, puede haber modificaciones en los sistemas de la coagulacin sangunea en funcin del tipo de xenobitico; en las intoxicaciones con gases agresivos, como cloro o fosgeno, hay un incremento de la cantidad de hemates; mientras que, se reduce cuando la intoxicacin es provocada por plomo, fsforo, benceno y derivados aromticos aminados o nitrados. Algunos de ellos dan lugar a ciertas anomalas morfolgicas en los hemates: el plomo provoca granulaciones basfilas en estas clulas hematolgicas; los


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derivados aromticos nitrados, caracterizados por su accin metahemoglobinizante, dan lugar a los llamados corpsculos de Heinz; las acciones de saponinas o de arsenamina conduce a una hemolisis; etc. Adems, los xenobiticos que actan sobre la hemoglobina se diferencian por seguir dos tipos de comportamientos: Los que se combinan con el pigmento, sin desnaturalizarlo. Los que oxidan el tomo de hierro, dando lugar a la formacin de metahemoglobina. Tambin cabe sealar cmo, en algunos casos, puede variar el nmero total de leucocitos bajo la influencia de algunos xenobiticos: benceno, sulfamidas, mostazas nitrogenadas, piramidn, etc., suelen provocar una reduccin o leucopenia. En cambio, la primera fase de la actividad del benceno se desarrolla con la aparicin de una leucemia pasajera. Tracto digestivo En relacin con el mismo, pueden aparecer vmitos y diarreas, que han de ser considerados como mecanismos defensivos que el organismo opone frente a los estmulos de las sustancias txicas. Tambin, el plomo da lugar a dispepsia y el mercurio a estomatitis. Tejido heptico Pocos son los xenobiticos que no lesionan el hgado: Fsforo, arsnico y las toxinas de la Amanita phaloides, provocan una degeneracin grasa. Los alcoholismos pueden cursar con cirrosis. La arsenamina provoca ictericias. Los colorantes de estructuras azoicas suelen dar lugar al desarrollo de tumores hepticos cancerosos. Corazn Respecto de las actividades txicas sobre este rgano, los xenobiticos se pueden reunir en dos grandes grupos: Los que provocan la paralizacin del corazn en sstole, como algunos componentes de la digital, la escila, etc. Los que lo paralizan en distole, como la nicotina o la muscarina.

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Tejido renal Muchos txicos inciden sobre la funcin de los filtros renales: Plomo, cadmio y uranio provocan con frecuencia uremia y albuminuria. cido oxlico y las cantridas ejercen una accin traumatizante que se traduce en hematuria. El tetracloruro de carbono genera nefritis, al igual que de un modo indirecto ocurre con los compuestos hemolisantes (arsenamina) o metahemoglobinizantes (derivados nitrados y aminas aromticas).

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