FÁRMACOS EMERGENTES EN EL TRATAMIENTO DE LA …...Límite superior del IC unilateral del 95% para...
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FÁRMACOS EMERGENTES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDADTRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
TROMBOEMBÓLICA
Enrique GallardoqCorporació Sanitària i Universitària
Parc TaulíSabadell
ÓINTRODUCCIÓN
• Los pacientes con cáncer presentan un alto riesgo de TEV
• La quimioterapia incrementa unas 6 veces el riesgo de TEV
• Incidencia estimada: 0.5% (1/200 casos al año)• El riesgo individual de TEV depende de factores g prelacionados con el tumor, el paciente y el tratamiento
• TEV influye enla supervivencia y en la QOL de los pacientes con cáncer
Manejo del TEVManejo del TEV
•Prevención en situaciones de•Prevención en situaciones de riesgo
•Tratamiento agudo del TEV•Prevención de recidiva del TEV
PROFILAXIS EN SITUACIONES DE RIESGO
• Fibrilación auricular crónica
• Cirugía ortopédica• Cirugía ortopédica
• Factores de riesgo– ICCV
– Hipertensión arterialHipertensión arterial
– Edad > 75 años
Di b lli– Diabetes mellitus
– Ictus o AIT previo
TRATAMIENTO DEL TEVTratamiento agudo • Tratamiento a largo plazoTratamiento agudo•10 primeros días
•Evitar progresión
• Tratamiento a largo plazo• > 10 días
• Prevención de recidivas•Evitar progresión•Evitar recidiva local•Prevenir EP
• Prevención de recidivas• Recuperar permeabilidad venosa• Preservar función valvular
– PTS– HTAP secundaria
• Duración: 3‐6 meses
HBPM HNF f d i W f i A lHBPM, HNF o fondaparinux Warfarina o Acenocumarol
TRATAMIENTO DEL TEV EN CÁNCERTratamiento agudo • Tratamiento a largo plazoTratamiento agudo•10 primeros días
•Evitar progresión
• Tratamiento a largo plazo• > 10 días
• Prevención de recidivas•Evitar progresión•Evitar recidiva local•Prevenir EP
• Prevención de recidivas• Recuperar permeabilidad venosa• Preservar función valvular
– PTS– HTAP secundaria
• Duración: 6 meses o indefinida en caso de cáncer activocaso de cáncer activo
HBPM HNF f d i HBPMHBPM, HNF o fondaparinux HBPM
NECESIDADES NO CUBIERTAS
Tratamientos parenterales (heparina, HBPM, fondaparinux)
Necesidad de monitorización frecuente (AVK)
Interacciones (AVK)Interacciones (AVK)
Mayor riesgo de recidiva de TEV y complicacionesMayor riesgo de recidiva de TEV y complicacioneshemorrágicas en pacientes con cáncer en AVK
NUEVOS ANTICOAGULANTES
NUEVOS ANTICOAGULANTES
• Inhibidores indirectos del factor Xa– Fondaparinux idraparinux idrabiotaparinuxFondaparinux, idraparinux, idrabiotaparinux
• Inhibidores directos del factor Xa–Rivaroxaban–Apixabanp
• Inhibidor de la trombina (factor Iia)Dabigatran–Dabigatran
• Semuloparina (HUBPM)
DIANAS PARA ANTICOAGULACIÓN
Turpie & Esmon. Thromb Haemost. 2011 Apr;105(4):586‐96
INHIBIDORES PARENTERALES DEL FACTOR Xa
• Fondaparinux hiper‐activa antitrombina
• Administración diaria SCAdministración diaria SC
• Estudios de prevención y tratamiento
FONDAPARINUX
• Cuatro estudios de prevención de TEV en cirugía ortopédica frente a enoxparinag p p
• Meta‐análisis con 7344 pac*R d ió d TEV 13 7% 6 8% ( 0 001)– Reducción de TEV: 13.7% vs 6.8% (p < 0.001)
– Mayor riesgo de hemorragia: 1.7% vs 2.7% (p = 0.008)
• PEGASUS: F vs HBPM en cirugía mayorg y
Lassen et al. Lancet 2002;359:1715‐1720. Turpie et al. Lancet 2002;359:1721‐1726Bauer et al. N Engl J Med 2001;345:1305‐ 1310. Eriksson et al. N Engl J Med 2001;345:1298‐1304*Turpie et al. Arch Intern Med 2002;162:1833-1840. Agnelli et al. Br J Surg 2005;92:1212-1220
FONDAPARINUX
Estudios MATISSEF vs H x 5 días, seguidos de AVKg
Büller et al. N Engl J Med 2003;349:1695‐1702Büller et al. Ann Intern Med 2004;140:867‐873Levine MN. J Clin Oncol 2009;27:4912‐4918
INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR Xa
• Rixaroxaban, apixaban
• Inhibición directa del factor Xa
• Inhibición inclusoInhibición incluso dentro del complejo protrombinasa p o o b asa
RIVAROXABAN EN PROFILAXIS•• Rivaroxaban 10 mg od comparado con enoxaparinaRivaroxaban 10 mg od comparado con enoxaparina•• Mismos parámetros de eficacia y seguridad Mismos parámetros de eficacia y seguridad •• Mismos Comités Evaluadores, independientes y doble ciegoMismos Comités Evaluadores, independientes y doble ciego
•• Rivaroxaban 10 mg od comparado con enoxaparinaRivaroxaban 10 mg od comparado con enoxaparina•• Mismos parámetros de eficacia y seguridad Mismos parámetros de eficacia y seguridad •• Mismos Comités Evaluadores, independientes y doble ciegoMismos Comités Evaluadores, independientes y doble ciego•• Resultados: Resultados: SUPERIORIDADSUPERIORIDAD con similar perfil de seguridadcon similar perfil de seguridad•• Resultados: Resultados: SUPERIORIDADSUPERIORIDAD con similar perfil de seguridadcon similar perfil de seguridad
Artroplastia cadera
Rivaroxaban 10 mg od
Artroplastia cadera
Rivaroxaban 10 mg od
Artroplastia rodilla
Rivaroxaban 10 mg od
Artroplastia rodilla
Rivaroxaban 10 mg odgdurante 35±4 days
vs
gdurante 35±4 days
vs
gdurante 12±2 days
vs
gdurante 12±2 days
vs
Enoxaparina 40 mg oddurante 35±4 días
N=4 541
Enoxaparina 40 mg oddurante 12±2 días
seguido de placebo
N=2 509
Enoxaparina 40 mg oddurante 12±2 días
N=2 531
Enoxaparina 30 mg biddurante 12±2 días
N=3 148N=4,541 N=2,509 N=2,531 N=3,148
Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765‐ 2775. Kakkar et al. Lancet 2008;372:31‐39.Lassen et al. N Engl J Med 2008;358: 2776‐2786. Turpie et al. Lancet 373(9676):1673‐1680 Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765‐ 2775. Kakkar et al. Lancet 2008;372:31‐39.Lassen et al. N Engl J Med 2008;358: 2776‐2786. Turpie et al. Lancet 373(9676):1673‐1680
RIVAROXABAN EN PROFILAXIS
Levine MN. J Clin Oncol 2009;27:4912‐4918 Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765‐ 2775. Kakkar et al. Lancet 2008;372:31‐39.Lassen et al. N Engl J Med 2008;358: 2776‐2786. Turpie et al. Lancet 373(9676):1673‐1680
Levine MN. J Clin Oncol 2009;27:4912‐4918 Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765‐ 2775. Kakkar et al. Lancet 2008;372:31‐39.Lassen et al. N Engl J Med 2008;358: 2776‐2786. Turpie et al. Lancet 373(9676):1673‐1680
Diseño de estudiosEINSTEIN DVT/PE
Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 o 12 meses
TVP objetivamente confirmada sin EP i t áti
N=3,449 Rivaroxabandía 1 día 21
p
Rivaroxaban e
15 mg bidEP sintomática
Enoxaparina (1 mg/kg) bid durante al menos 5 EP objetivamente
20 mg odR
Perio
do d
e se
rvac
ión
de30
día
s
EINSTEIN EXT
días, más AVK – INR diana 2,5 (Rango INR 2–3)objetivamente
confirmada con o sin TVP sintomática
N=4,500 Pob
s
Rivaroxaban 20 mg odN 1 197 e de
TVP o EP sintomática
Periodo de tratamiento predefinido de 6 o 12 meses
Placebo
N=1,197
Perio
do d
eob
serv
ació
n 30
día
sconfirmada al finalizar
6 o 12 meses de
rivaroxaban
R
día 1
1717
oo AVK día 1
RIVAROXABAN EN TEV (EINSTEIN)
EINSTEIN investigators. N Engl J Med 2010;363:2499‐510.EINSTEIN investigators. N Engl J Med 2012;366:1287‐97.
APIXABANFase II Fase III
APIXABAN
Prevención del TEV: rodillaAPROPOS
Prevención del TEV: rodilla, cadera ADVANCE-1, -2 y -3
APROPOS
Prevención del TEV: cáncer
Prevención del TEV: patología médica ADOPT
Tratamiento de la TVP
Fibrilación auricularARISTOTLE, AVERROES
T t i t d l TEV
CV185027 (estudio piloto)
Tratamiento de la TVPBOTTICELLI
Tratamiento del TEV, tratamiento ampliado del TEVAMPLIFY, AMPLIFY-EXT
Prevención 2º post-SCAAPPRAISE-2*
Prevención 2º post-SCAAPPRAISE-1
*El estudio clínico APPRAISE-2 realizado en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), se interrumpió de forma precoz por un
Estudios en curso, en todo el mundo excepto en Japón (septiembre de 2011)Página Web: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=apixaban
El estudio clínico APPRAISE 2 realizado en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), se interrumpió de forma precoz por un aumento en los sangrados, que no se compensaba por una disminución clínicamente significativa de los eventos isquémicos
E t di lí i d f III b i bEstudios clínicos de fase III sobre apixabanEstudio Indicación Población
N, duraciónDosis de apixaban Comparador Situación en
9/9/11, p
ADVANCEADVANCE--11 Prevención del TEVPrevención del TEV Artroplastia total de rodillaArtroplastia total de rodilla3.195, 12 días3.195, 12 días 2,5 mg BID2,5 mg BID Enoxaparina, Enoxaparina,
30 mg/12 horas30 mg/12 horas PublicadoPublicado
A t l ti t t l d dillA t l ti t t l d dill E iE iADVANCEADVANCE--22 Prevención del TEVPrevención del TEV Artroplastia total de rodillaArtroplastia total de rodilla3.057, 12 días3.057, 12 días 2,5 mg BID2,5 mg BID Enoxaparina, Enoxaparina,
40 mg QD40 mg QD PublicadoPublicado
ADVANCEADVANCE--33 Prevención del TEVPrevención del TEVArtroplastia total de Artroplastia total de
caderacadera5.407, 35 días5.407, 35 días
2,5 mg BID2,5 mg BID Enoxaparina, Enoxaparina, 40 mg QD40 mg QD PublicadoPublicado
5.407, 35 días5.407, 35 días
ADOPTADOPT Prevención del TEVPrevención del TEV Enfermedad médica agudaEnfermedad médica aguda6.524, 30 días6.524, 30 días 2,5 mg BID2,5 mg BID Enoxaparina/Enoxaparina/
placeboplacebo CompletadoCompletado
AMPLIFYAMPLIFY Tratamiento del TEVTratamiento del TEV TVP/EP agudoTVP/EP agudo4.816, 6 meses4.816, 6 meses
10 mg BID/10 mg BID/5 mg BID5 mg BID
Enoxaparina/Enoxaparina/warfarinawarfarina En cursoEn curso
AMPLIFYAMPLIFY--EXTEXT Tratamiento Tratamiento ampliado del TEVampliado del TEV
TVP/EP después de TVP/EP después de tratamiento inicial, 2.430, tratamiento inicial, 2.430,
12 meses12 meses5 mg BID/5 mg BID/2,5 mg BID2,5 mg BID PlaceboPlacebo En cursoEn curso
ARISTOTLEARISTOTLE Prevención de ictusPrevención de ictus FANVFANV18.201, 18 meses18.201, 18 meses 5 mg BID5 mg BID WarfarinaWarfarina PublicadoPublicado
AVERROESAVERROES Prevención de ictusPrevención de ictus FANVFANV5.599, 18 meses5.599, 18 meses 5 mg BID5 mg BID AspirinaAspirina Publicado*Publicado*
APPRAISEAPPRAISE--22 PostPost--SCASCA PostPost--SCASCA10.848, sucesos10.848, sucesos 5 mg BID5 mg BID PlaceboPlacebo PublicadoPublicado††
Página Web: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=apixaban
FANV = fibrilación auricular no valvular. *El estudio AVERROES se interrumpió de forma precoz por evidencias claras de que apixaban producía un beneficio clínicamente relevante y un perfil de seguridad aceptable respecto a aspirina. †El estudio APPRAISE-2 se interrumpió de forma precoz por un aumento de sangrado que no se compensaba por disminuciones clínicamente significativas de eventos isquémicos
Diseño de no-inferioridadDiseño de no-inferioridad
N i f i id d
A favor de enoxaparinaA favor de apixaban
No-inferioridad
S i id d
0 75 Riesgo relativo1 +1 25
Superioridad
0,75 Riesgo relativo1 +1,25-0,056 Difer. del riesgo absoluto (Apix-Enox)0 +0,056
Para no-inferioridad eran necesarios dos criterios:Límite superior del IC unilateral del 95% para RR <1,25; yLímite superior del IC unilateral del 95% para la diferencia absoluta del riesgo <0,0560,056
Si el criterio de valoración principal de eficacia demostraba no-inferioridad, se valoraría la superioridad de apixaban respecto a enoxaparina
Lassen MR et al. Lancet 2010;375:807-15Lassen MR et al. N Engl J Med 2009;361:594–604
Lassen MR et al. N Engl J Med 2010; 363: 2487-98
E t di ADVANCEEstudios ADVANCEConclusiones de los autores
• La administración de 2,5 mg de apixaban dos veces al día, d l l l l d liniciada en la mañana posterior a la artroplastia total de la
rodilla, constituye un tratamiento oral cómodo y más eficaz que el tratamiento alternativo con 40 mg al día deque el tratamiento alternativo con 40 mg al día de enoxaparina, sin aumentar las hemorragias
• En los pacientes sometidos a una artroplastia de cadera la• En los pacientes sometidos a una artroplastia de cadera, la tromboprofilaxis con apixaban se asoció con tasas inferiores de tromboembolismo venoso que enoxaparina, q p ,sin aumentar las hemorragias
Lassen MR et al. Lancet 2010;375:807-15Lassen MR et al. N Engl J Med 2010; 363: 2487-98
ANÁLISIS AGRUPADO DE ADVANCEANÁLISIS AGRUPADO DE ADVANCE--2 y 2 y ADVANCEADVANCE 33**ADVANCEADVANCE--33**
n=8.464n=8.464
Apixaban 2,5 mg BID iniciado 12Apixaban 2,5 mg BID iniciado 12––24 horas después de la 24 horas después de la cirugíacirugía
Enoxaparina 40 mg QD iniciado 12 Enoxaparina 40 mg QD iniciado 12 ±± 3 horas de la cirugía3 horas de la cirugía*Estratificados según el tipo de prótesis (cadera o rodilla) para los cálculos estadísticosEstratificados según el tipo de prótesis (cadera o rodilla) para los cálculos estadísticos
Raskob et al. Blood 2010;116:Abstract 192
Resultados de eficacia – TEV mayorDiferencia del riesgoDiferencia del riesgo
absoluto: -0,76% (IC del 95%: -1,23, -0,30) 1,50%
(n=51)1,5 (n=51)
1,25
(%)
1,0 0,68%(n=23)
0 75
Tasa
0,5
0,75
A i b E i0
0,25
Raskob GE et al. Blood 2010;116: Abstract 192
Apixaban2,5 mg BID(n=3.394)
Enoxaparina 40 mg QD (n=3.394)
h á iSucesos hemorrágicosDiferencia del riesgo absoluto: 0 58%
Hemorragia mayorH
e6,0 4,94%
Diferencia del riesgo absoluto: -0,58% (IC del 95%: -1,49-0,32)
6,0 emorrag
4 0
5,04,36%
(n=182)
, %(n=206)
Diferencia del riesgo absoluto:-0,02%
(IC del 95%: -0,40-0,35) 4 0
5,0
Tasa (%
)
gia may3,0
4,0 (IC del 95%: 0,40 0,35)
3,0
4,0
1,0
T or/NM
C
2,0 0,74%(n=31)
0,77%(n=32)
1,0
2,0
Apixaban2 5 mg BID
Enoxaparina 40 mg QD
Apixaban2 5 mg BID
Enoxaparina 40 mg QD
, CR
0
,
0
2,5 mg BID(n=4174)
40 mg QD(n=4167)
2,5 mg BID(n=4174)
40 mg QD (n=4167)
Raskob GE et al. Blood 2010;116: Abstract 192
DABIGATRAN ETEXILATO• Inhibidor de la trombina (factor IIa)
DABIGATRAN ETEXILATO EN PREVENCIÓN
Eriksson et alJ Thromb Haemost 2007;5:2178‐2185. Eriksson et al. Lancet 2007;370:949‐956Friedman et al. J Thromb Haemost 5:OC051, 2007 (suppl 2) Levine MN. J Clin Oncol 2009;27:4912-4918.
DABIGATRAN Y TEV
Schulman et al. N Engl J Med 2009;361:2342‐52
Estudio RE‐COVER
PUNTOS FUERTES DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES
• Eficacia demostrada en ensayos fase III en el tratamiento del TEV
• En general, perfil de seguridad como mínimo similar a HBPM y AVKy
• Vía oral• Comportamiento farmacocinético y• Comportamiento farmacocinético y farmacodinámico muy predeciblesP t t d i fij• Por tanto, dosis fijas
• No necesidad de monitorización
PUNTOS DÉBILES DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES
• Ausencia de experiencia en la “vida real”
• Interacciones con algunos fármacos queInteracciones con algunos fármacos que utilizan la misma vía de metabolización, especialmente inductores del P450especialmente inductores del P450
• Riesgos y toxicidades imprevistos
A i d id i i i• Ausencia de evidencia y experiencia en pacientes con cáncer
Posibles problemas de seguridad?• Posibles definiciones no adecuadas
de hemorragia mayor en estudio RECORD4, minimizando el riesgo, g
• Análisis de FDA mostrando mayor incidencia de hemorragias
• Estudio MAGELLAN (R en pacientes• Estudio MAGELLAN (R en pacientes médicos) Mayor incidencia de hemorragias
• Cierre precoz del estudio APPRAISE 2• Cierre precoz del estudio APPRAISE‐2 con apixaban por mayor tasa de hemorragia, sin repercusión significativa en el beneficiosignificativa en el beneficio
• Retirada de ximegalatran por toxicidades tardías (toxicidad hepática, mortalidad cardiovascular L t 2009 374 682mortalidad cardiovascular Lancet 2009;374:682
NUEVOS ANTICOAGULANTES Y CÁNCER
• En los estudios fase III de tratamiento del TEV, la proporción de pacientes con cáncer es muy p p p ybaja– Fondaparinux: 10%– Fondaparinux: 10%
– Dabigatran (RE‐COVER): 5%
– Rivaroxaban (EINSTEIN): 6%
– Apixaban: Estudios en marcha
• Estudio fase II aleatorizado de apixaban
A randomized phase II trial of apixaban for the prevention of thromboembolism in patients with metastatic cancerp
n Major bleedings RCNM bleedings TEVj g g
Apixaban 5 mg 32 0 1 0
Apixaban 10 mg 30 0 1 0
Apixaban 20 mg 33 2 2 0
Placebo 30 1 0 3
Levine et al. J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):807‐14.
ÍAS
•GU
Í
Guías ACCP-CHEST 2012 (II)
Recomendaciones para el TRATAMIENTO deRecomendaciones para el TRATAMIENTO de la ETV
Á– Sugiere AVK frente a HBPM como tratamiento a largo plazo. Si no se
tratan con AVK se sugiere HBPM sobre dabigatran o rivaroxaban para t t i t l l (2C)
PACIENTES SIN CÁNCER
tratamiento a largo plazo (2C)
PACIENTES CON CÁNCERSugiere HBPM frente a AVK como tratamiento a largo plazo. Si no se tratan con HBPM se sugiere AVK sobre dabigatran o rivaroxaban para tratamiento a largo plazo (2B)rivaroxaban para tratamiento a largo plazo (2B)
Agnelli et al. N Engl J Med 2012;366:601‐9
Agnelli et al. N Engl J Med 2012;366:601‐9
CONCLUSIONES
• Existen necesidades no cubiertas en el manejo de la trombosis y el cáncerde la trombosis y el cáncer
• Los nuevos fármacos anticoagulantes podrían ser una alternativa a los tratamientos estándar en la actualidad
• Sin embargo, la escasa evidencia disponible aconseja la realización de ensayos oaconseja la realización de ensayos o subgrupos de mayor potencia estadística.