Foro de Integración en Farmacología

Dr. Ricardo Curcó

Puntos clave

• La farmacocinética define la relación entre la dosis, concentración de la droga en el cuerpo y fluidos, y el tiempo.

• La farmacodinámica es el estudio de cómo la droga afecta el organismo, involucra los conceptos de potencia, eficacia y ventana terapéutica.

Puntos clave

• Las moléculas de las drogas obedecen la ley de la acción en masa. Cuando la concentración en plasma excede la concentración tisular, la droga se mueve del plasma al tejido. Cuando la concentración en el plasma es menor que la tisular, la droga se mueve de nuevo al plasma.

• La mayor parte de las drogas que fácilmente atraviesan la barrera hematoencefálica (lipofílicas como los hipnóticos y opioides) son ávidamente capturados por las grasas.

Puntos clave

• La biotransformación es el proceso químico por el cual una molécula de droga es alterada en el cuerpo. El hígado es el órgano primario del metabolismo de las drogas.

• Moléculas pequeñas no ligadas pasan del plasma al filtrado glomerular. La fracción no ionizada (no cargada) de la droga es reabsorbida en los túbulos renales, mientras que la ionizada (cargada) es excretada en la orina.

Puntos clave

• La vida medio de eliminación es el tiempo requerido para que una droga disminuya su concentración en un 50%. Las drogas que son descritas por una farmacocinética multicompartimental, tienen múltiples vidas medias de eliminación.

Puntos clave

• El fin de la acción de un fármaco no puede ser predicho por medio de las vidas medias de eliminación. La vida media contexto sensible es clínicamente útil en describir la tasa a la que disminuye la concentración de una droga, y debe ser usada en lugar de la vida media de eliminación para comparar propiedades farmacocinéticas.

Farmacocinética

• La farmacocinética define la relación entre la dosis, concentración de la droga en el cuerpo y fluidos, y el tiempo.

• Consiste de cuatro procesos:– Absorción.– Distribución.– Biotransformación.– Excreción.

Absorción

• Describe el proceso en que el fármaco pasa del sitio de absorción hacia la circulación. Depende de las características del fármaco, la dosis y el sitio de administración.

• Biodisponibilidad: fracción del fármaco administrado que llega a la circulación sistémica.

Biodisponibilidad

• Los moléculas no ionizadas (sin carga) se absorben mejor que aquellas ionizadas (con carga).

• Ej: fármacos acídicos se absorben mejor en el estómago (A- + H+ = AH) mientras que los fármacos básicos se absorben mejor en un ambiente alcalino como el intestino (BH+ = H+ + B).

• La mayoría de los medicamentos se absorben a nivel de intestino en comparación al estómago por su mayor área de superficie y mayor duración de transito.

Absorción

• El drenaje venoso del estomago e intestino llega al hígado y por lo dichos fármacos son metabolizados por un primer paso hepático.

• Por otro lado el drenaje de la boca y el esófago llegan a la cava superior, por lo tanto la administración sublingual y bucal evitan el primer paso hepático.

Absorción

• La absorción rectal evita el paso hepático parcialmente. Sin embargo es errático e irritante para la mucosa.

• La administración transdérmica es una forma continua de administración sin embargo solo es útil para moléculas pequeñas y liposolubles debido a la acción de barrera del estrato córneo.

Absorción

• La administración subcutánea e intramuscular dependen del flujo de sangre al sitio de inyección y de la formulación (drogas en solución se absorben mejor que aquellas en suspensión)

• La administración intravenosa de fármacos evitan completamente el proceso de absorción.

Distribución

• Una vez en la sangre, los fármacos se distribuyen al resto del cuerpo.

• Órganos con mayor flujo tendrán mayor rapidez para equilibrar sus concentraciones con el plasma.

• Sin embargo órganos como la piel y grasa tienen muy alta capacidad de almacenar fármacos liposolubles después de infusiones prolongadas.

Tejidos - Farmacocinética

Distribución

• Los fármacos obedecen la ley de acción de masa: cuando la concentración es mayor en el plasma, el fármaco se mueve hacia los tejidos. Cuando la concentración es mayor en el tejido, el fármaco se moverá hacia el plasma.

• El aumento en la concentración de una droga en un órgano dependerá entonces de la perfusión del órgano y de la solubilidad relativa de la droga en el órgano en relación con la sangre. Esto sin tomar en cuenta la capacidad del órgano de metabolizar la droga.

Distribución

• Los moléculas pueden ir unidas o libres en el plasma. Una droga con alta unión en plasma y con baja unión a tejidos tendrá poco movimiento hacia el tejido.

• Por otro lado una droga con baja unión a proteínas en plasma pero alta unión a tejidos tendrá una alta tasa de movimiento hacia el tejido.

• Por lo tanto, una droga con alta unión en plasma en relación con el tejido tendrá un tiempo de acción mas rápido debido a que requiere de un menor numero de moléculas que pasen al tejido para generar una concentración efectiva.

Distribución

• La albumina une drogas ácidas (barbitúricos) mientras que la alfa-glicoproteína une drogas básicas (anestésicos locales).

• Las disminución en dichas proteínas llevaría a una menor solubilidad en sangre y mayor concentración a nivel de tejidos.

• Las nefropatías, hepatopatías, ICC y malignidades disminuyen la concentración de albumina mientras que el trauma, infecciones, IAM y dolor crónico aumentan la concentración de alfa-glicoproteína.

• *El propofol no es afectado por estos cambios ya que se administra con su propia molécula de unión (lípido en emulsión)

Distribución

• Moléculas liposolubles pasan fácilmente a los órganos mientras que las moléculas cargadas pasan en pequeñas cantidades.

• La BHE es un caso especial en donde el paso de moléculas cargadas es muy limitada. Por otra parte la BHE es permeable a drogas liposolubles (hipnóticos y opioides).

• Dichas drogas además tienen gran afinidad por grasa corporal.

Distribución

• Al administrar una droga habrá una caída rápida de su concentración en el plasma al pasar a tejidos periféricos hasta el punto en el cual se alcance un equilibrio entre el plasma y el tejido. Posterior a esto se da una redistribución en donde la droga vuelve a pasar desde el tejido periférico de vuelta hacia el plasma.

Distribución

• Debido a la complejidad del proceso de distribución, la vida media de las drogas es clínicamente poco útil.

• Por lo tanto se utiliza el concepto de context-sensitive half-time definido como el tiempo necesario para que disminuya la concentración en plasma en 50% posterior a una infusión estable (lo suficientemente larga para conseguir concentraciones estables).

Volumen de Distribución

• Volumen de distribución (Vd): volumen aparente en el cual la droga se ha distribuido.

• Entre menor sea, mas hidrosoluble y entre mayor sea mas liposoluble.

• Se calcula dividiendo la dosis administrada entre la concentración.

• Las drogas se distribuyen en tres compartimentos: central V1 (incluye la sangre y órganos de rápido equilibrio como pulmones), periférico de rápido equilibrio V2 (musculo y demás órganos) y periférico de lento equilibrio (piel y grasa).

• El Vdss (volumen de distribución en steady-state) es la suma algebraica de los tres compartimentos.

Biotransformación

• Proceso químico mediante el cual la molécula de la droga se transforma en el cuerpo, siendo el hígado el principal órgano de tal proceso (como excepción están los esteres que se hidrolizan en plasma o en tejidos).

• Los productos de la biotransformación son generalmente inactivos e hidrosolubles (permite excreción renal).

Biotransformación

• Se divide en dos fases (generalmente son secuenciales pero puede darse cualquier sin que haya ocurrido el otro)– Reacciones de fase I: convierten a metabolitos

mas polares.– Reacciones de fase II: conjugan con sustancias

endógenas creando metabolitos hidrosolubles para su excreción.

Biotransformación

• Si en el hígado el aclaramiento de una sustancia es completa, entonces podemos decir que el aclaramiento es igual al flujo sanguíneo hepático.

• Esto es infrecuente pero casi se cumple para el propofol.

• La fracción de extracción es la fracción removida.• El aclaramiento de sustancias con alta fracción de

extracción será proporcional al flujo hepático como en el caso del propofol: Flujo dependientes.

Biotransformación

• Sustancias con baja fracción de extracción son limitadas por la capacidad metabólica del hígado. De tal forma que no dependen del flujo hepático sino de las enzimas: capacidad-dependientes.

• Por lo tanto para aumentar su extracción se deben inducir enzimas hepáticas. (ej: metadona y alfentanil)

Excreción

• Principalmente a nivel renal.• Partículas no ionizadas se reabsorben en los túbulos

mientras que las ionizadas se excretan. La fracción de droga ionizada/no ionizada dependerá del pH urinario.

• A nivel hepático hay excreción de sustancias hacia la bilis aunque pueden sufrir de recirculación enterohepática.

• Por otra parte algunas sustancias pueden volver a transformarse en la molécula original después de ser excretados. (ej.: Lorazepam glucurónido es excretado del hígado, en el intestino las glucoronidasas vuelven a transformarlo en Lorazepam)

Modelo por compartimentos

• Compartimentos– Central: plasma y pulmones.– Periférico de equilibrio rápido: órganos y musculo.– Periférico de equilibrio lento: grasa y piel.

Modelos de dos compartimentos

Farmacodinamia

• La farmacodinámica es el estudio de cómo la droga afecta el organismo, involucra los conceptos de potencia, eficacia y ventana terapéutica.

• Eficacia: drogas con eficacia tendrán un mayor efecto fisiológico

• Potencia: drogas con alta potencia requieren de menores dosis para producir efectos

• Ventana terapéutica: rango entre el cual la droga produce efecto y la cual produce toxicidad

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