21

Etiopatogenia y fisiopatología de la E AC A P I T U L O 1

Etiopatogenia y fisiopatología de laEnfermedad de Alzheimer

Carlos A. Mangone

Médico Neurólogo. Docente Adscripto de Neurología, Facultad deMedicina, Universidad de Buenos Aires. Jefe (a/c) del Servicio de yDirector Centro Estudios Cognitivos del Hospital SantojanniCorrespodencia: Htal Santojanni-NeurologiaPilar 950 (1408) Cap. FederalRecibido: 03/08/98Aceptado: 03/09/98

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la etiología más fre-cuente de los síndromes demenciales. La sintomatologíaincluye pérdida progresiva de la memoria, disminución delas habilidades cotidianas, compromiso de la judicación,desorientación temporal y espacial, dificultad en el apren-dizaje y progresiva pérdida de la comunicación verbal.El curso evolutivo es término promedio de 6 a 12 años, siendomás tórpido y agresivo en su forma clínica presenil.Dado que su etiopatología es aún poco conocida debemosbasarnos en su fisiopatología para comprender mejor suclínica y proyectar terapéuticas racionales.Como hipótesis (Mangone et al.,1997) la fisiopatología dela EA es plurifactorial. Factores ambientales, genéticos yetáreos actuarían sinérgicamente generando alteracionesde la homeostasis celular, disrregulando de esta maneraplasticidad sináptica y generando daño mitocondrial.Este proceso genera una serie de eventos:1. Desorganización de proteínas citoesqueléticas y alte-

ración de síntesis y función de ubiquitina;2. Disregulación de los segundos mensajeros lo suficien-

temente severa como para disminuir sus funciones y al-terando el procesado de la información de los neuro-transmisores pudiendo afectar la síntesis de los mismos.

3. Aumento de la disponibilidad intracelular de calcioque estimula kinasas y proteasas con un aumento dela actividad de las proteinquinasas A y C y generando

fosforilaciones anormales de proteínas citoesqueléti-cas como la Tau.

Factores de Riesgo. (Mangone CA-1996)

No podemos comenzar el tratamiento de este tema sin ha-cer referencia a los factores de riesgo. Basados en estu-dios de prevalencia y de casos y controles se han comen-zado a identificar factores de riesgo (FR):1. Edad: es el FR (Evans et al, 1989) más importante

descripto hasta el presente. Cifras epidemiológicas depaíses europeos y EEUU indican que aproximadamen-te 1 de cada 9 individuos mayores de 60 años y 1 decada 5 mayores de 85 padece un síndrome demencial,el 65% de los cuales son degenerativos primarios tipoAlzheimer.

2. Sexo: la mujer presenta mayor riesgo que el hombrede presentar EA. Si este hallazgo es correcto, un efec-to hormonal debería influir (Henderson,1990).

3. Historia Familiar: La presencia de un antecedente deEA en parientes directos (padre, madre, hermanos) in-crementa 4 veces el riesgo de padecerla. Existen for-mas esporádicas y formas genéticas de las EA, en don-de por su carácter autosómico dominante, el 50% delárbol genealógico de ese sujeto padecerá de la enfer-medad. (ver el apartado de genética) (Hoffman et al,1989)

4. Traumatismo cerebral: El traumatismo de cráneo conpérdida de conocimiento o los microtraumatismos decráneo repetidos como el caso de los boxeadores pre-sentan un riesgo relativo para EA 2 a 3 veces mayorque la población general.3 El trauma repetido o severoactuaría a través de la producción de placas difusas(Mortimer et al, 1991).

mangone.p65 6/25/99, 4:12 PM21

22

Etiopatogenia y fisiopatología de la E A

5. Educación: o más bien, la falta o bajo nivel de educa-ción sería un FR tanto para EA como para demenciavascular, habiendo controlado la muestra por edad ysexo. Las bases biológicas se explican por una «me-nor reserva cerebral» o «menor desarrollo sináptico»en los iliteratos y de bajo nivel intelectual. Un buennivel intelectual «protegería» o al menos retardaría laaparición de los primeros síntomas. Cabe consignarque esta hipótesis de reserva cerebral o desarrollo si-náptico no se relaciona sólo con los años que un suje-to asistió al colegio sino más bien con una actividadintelectual productiva durante toda la vida del indivi-duo (Fratiglioni et al, 1991).

6. Trabajo: expuesto a campos magnéticos puede posi-blemente ser un factor de riesgo para un síndrome de-mencial tipo Alzheimer (Feychting et al, 1998)

7. Tabaquismo: Se ha reportado una relación inversa entreconsumo de cigarrillos y desarrollo de la EA, conclusiónmuy controversial dado el gran número de concomitan-cias al acto de fumar (desarrollo de patologías vasculares,cáncer, etc.) Es decir, a pesar de algunos resultados epide-miológicos internacionalmente no es acertado decir queel fumar tiene un efecto protector para la EA.

8. Incremento plasmático de mercurio: (Hock et al, 1998)los pacientes con EA tìenen el doble de concentraciónplasmática de mercurio con respecto a los controles odepresivos. Se ha encontrado una correlación signifi-cativa entre las concentraciones del mercurio plasmá-tico y los niveles del péptido beta amiloide en LCRmientras no se ha hallado tal correlación con los nive-les de la proteína TAU. Este incremento plasmático demercurio puede deberse a un factor ambiental aún noregistrado y/o a una liberación del tejido cerebral da-ñado con el avance de la muerte neuronal.

Alteraciones Genéticas. APOE ysusceptibilidad.

La identificación de las fibrillas amiloideas en las placasseniles permitió la identificación de la primera causa ge-nética de la EA. (Morelli et al, 1997) La purificación deeste amiloide determinó que el péptido constitutivo lla-mado beta amiloide (AB) tiene entre 40 y 43 residuos. Apartir de su secuencia se clonó el gen de la proteína pre-cursora del AB conocida como PPAB del cual el AB esuna resultante por proteólisis interna. Fisiológicamenteeste procesamiento da un AB que es soluble en el medioextracelular, actúa como factor trófico de las membranas,neuroprotectores o bien median la interacción célula-cé-lula o célula-sustrato.

En la EA, en cambio el PPAB se fragmenta en un residuo demayor número de AA dando el AB de 42 o 43 residuos queforman fibras muy insolubles en el core de las PS. El genautosómico dominante que codifica esta PPAB que puededar esta anomalía descripta está en el cromosoma 21.Podríamos decir que existen 4 genes implicados en la EA.Tres de ellos dan una forma precoz que se hereda en formaautosómica dominante, uno ya descripto que se localizaen el cromosoma 21; otro localizado en el cromosoma 14que codifica la presenilina 1, PS1; otro en el cromosoma 1que codifica la presenilina 2, PS2 y el cuarto es un factorde riesgo biológico para las formas de inicio tardío, locali-zado en el cromosoma 19 que codifica la Apolipoproteína4 (ver apartado correspondiente). Como ya fue expuestoel locus en el cromosoma 21 está en relación gen precur-sor del beta amiloide (PPAB) y la superóxido dismutasaen formas de inicio precoz. Ciertas formas familiares pre-coces muestran mutaciones en la posición 717 del APP ypara algunos autores, por ejemplo, esto incrementaría laformación de beta amiloide insoluble.La búsqueda de marcadores genéticos ha revelado que enlas formas de inicio precoz, el defecto subyacería a niveldel brazo largo del cromosoma 21 en donde se encontraríael gen precursor del PPBA y de la superóxido dismutasa.La PS1 cuando se encuentra mutada es otra causa de EAde inicio precoz . Esta PS1 puede estar involucrada en lapatogénesis de la angiopatía amiloide en los cerebros dela EA por favorecer la concentración de péptidos de ABde mayor residuo y por ende amiloideogénicos (Hayashiet al, 1998; Borchelt 1998).

El gen de la Apolipoproteina E (APOE) y EA(Saunders et al, 1993)

EL gen de la APOE se encuentra en el cromosoma 19. Lafunción conocida de la APOE es el transporte del coleste-rol hacia las células. Su síntesis se produce en el hígado,cerebro, riñón, vasos y otros órganos. En el cerebro estásintetizado en los astrocitos, células que como sabemosson muy importantes en la manutención y regulación delentorno. El gen de la APOE tiene tres variantes diferen-tes: E2, E3, y E4. Las proteínas sintetizadas por estas va-riantes (E2, E3 y E4) tienen sutiles diferencias químicaspero importantes diferencias en cuanto a función. Así, laAPOE 4 es más efectiva en movilizar el colesterol hacialas células que el resto. Cada ser humano tiene dos copiasde la APOE. Así, el genotipo de cada individuo puede seruna de seis posibilidades: E2/E2, E3/E3, E4/E4, E2/E3,E2/E4, E3/E4. Si la persona tiene una de las tres primerasvariantes sólo una APOE será producida, E2, E3 o E4 res-

mangone.p65 6/25/99, 4:12 PM22

23

Etiopatogenia y fisiopatología de la E A

pectivamente. Si una persona tiene cualquiera de los otrostres genotipos tendrá dos tipos diferentes de APOE lipo-proteína (por ejemplo, E2 o E3). En 1991 se reportó quealgunas familias de inicio tardío presentaban un factorgenético ligado al cromosoma 19. En 1993 se reportó quela APOE 4 es tres veces más común en pacientes con for-mas familiares de inicio tardío que en la población gene-ral, situación que posteriormente fue demostrada en granporcentaje de formas esporádicas. Estos hallazgos indi-carían a la concentración de APOE 4 como el primer fac-tor de riesgo biológico para las formas tardías. El tener laforma genotípica E4/E4 no significa necesariamente queel individuo desarrollará la enfermedad como tampoco elno tenerla que no la haga. Es decir, estamos ante la pre-sencia de un gen de susceptibilidad, desconociéndose encuanto la presencia de la APOE 4 incrementa la posibili-dad de desarrollar Alzheimer en un sujeto.Este gen parece tener relación no sólo con el riesgo sinocon la edad de inicio de la enfermedad, encontrándose unpatrón muy interesante: Sujetos con EA y dos copias deAPOE 4 tienen una edad promedio de inicio de 68 años,sujetos con EA y sujetos con una sólo copia de APOE 4 yque desarrollan EA, la misma desarrolla cuando tienenuna edad de 76 años, mientras que sujetos sin ningunacopia de APOE 4 y que desarrollan EA la misma es poste-rior a los 66 años. Si un sujeto tiene una copia del gen dela APOE 2 (y máximo si tiene las dos copias), el riesgo dedesarrollar EA esta disminuído y si llegasen a desarro-llarla la hacen muy tardíamente. Este descubrimiento re-ferido a la APOE va a permitir mejorar los estudios acer-ca de FR dado que va a poder identificarse la poblaciónde riesgo.Actualmente se ha descubierto que el alelo A de la alfa 1-antiquimotripsina representa el segundo factor de riesgobiológico para la EA (Thome et al,1998).

Fisiopatología de la Enfermedad de Alzheimer

Alteraciones neuroquímicasExisten múltiples alteraciones neuroquímicas. La disfun-cion colinérgica (atrofia de las células del núcleo basal deMeynert-hipocolinergia), se relaciona con el síndrome dedesconexión córtico-subcortical, exteriorizándose por unsevero cuadro hipomnésico. Recientemente se pudo ob-servar la contribución que el defecto colinérgico tiene enel procesamiento de PPBA amiloidogénico (Rossner 1997).La disrregulación de aminas biógenas centrales como laadrenalina, dopamina, noradrenalina y serotonina se rela-ciona con el trastorno conductual observado en los pa-cientes.

Las alteraciones glutamatérgicas y neuropeptidérgicas (so-matostatina, vasopresina, oxitocina, neuropéptido Y, ga-lanina, opiáceos, etc) se relacionan con la desconexióncórtico-cortical y el síndrome afaso-apraxo-agnósico (Kooet al, 1993).

Alteraciones neuropatológicasNeuropatológicamente, la angiopatía amiloide, la pérdidaneuronal regional, y pérdida sináptica, la degeneraciónneurofibrilar (DNF); las placas seniles en el neuropilo par-ticularmente en áreas límbicas y corteza de asociación y ladegeneración granulovacuolar, son lesiones características.Dado que existe depósito de amiloide y placas difusas (ami-loide sin alteración neurítica) en envejecimiento fisiológi-co, se deben buscar diferencias cuantitativas que han sidodeterminadas en criterios anatomopatológicos. Se consi-derará patológico el hallazgo de placas seniles en númeromayor de 2 a 5 por mm2 para menores de 50 años, de 8 ensujetos entre 51 y 65 años, de 10 para individuos de 66 a75 años y de 15 para mayores de 75. Esta cuantificacióndebe ser realizada con una magnificación de 200X.Por microscopía electrónica se demostró que existe una pér-dida presináptica del 25-40% en varias zonas del cerebro(principalmente hipocampo, cortex entorrinal, frontal y oc-cipital y el nucleus basilis y locus coeruleus. Estudios in-munohistoquímicos con sinaptofisina demostraron que esmayor la pérdida sináptica que la pérdida neuronal y que lapérdida sináptica precedería al depósito de amiloide.Todas estas lesiones presentan en común alteraciones pro-teicas. La degeneración neurofibrilar (DNF) representa laalteración de proteínas citoestructurales de la neurona(neurotúbulos y neurofilamentos) como la proteínas TAUy las MAP2 (microtubule associated proteins) que se fos-forilan anormalmente. La DNF entorpece el flujo axonal.La porción carboxílica de la proteína tau es aparentemen-te el componente antigénico más importante de la dege-neración neurofibrilar, permitiendo la detección de dichaproteína por medio de anticuerpos monoclonales (Shankaret al, 1992; Blass et al, 1991). Las Tau proteinquinasas I yII han sido aisladas como responsables de la hiperfosfori-lación de la proteína Tau. Experiencias con el anticuerpocontra la proteinquinasa I demostraron que esta enzimase hallaba sobreexpresada en la EA (Imahori et al, 1998).La proteína beta amiloide, principal componente del corede las placas seniles y la angiopatía congofílica, es unaproteína de 42 Kd que se produce por clivaje de un pre-cursor conocido como PPAB y cuyo gen de síntesis sehalla en el brazo largo del cromosoma 21. Existen evi-dencias que avalan el origen cerebral de esta proteínaamiloide. Se discute la posibilidad de que este amiloide

mangone.p65 6/25/99, 4:12 PM23

24

Etiopatogenia y fisiopatología de la E A

sea producto de una desrepresión génica o de un caminometabólico alternativo de la PPAB.Regularmente se produce PPAB pero su metabolismo llevaa un 95% de producción de un amiloide soluble. Existe unavía alternativa que clivaría a la PPAB en sectores distintosdando formas insolubles de amiloide que se depositan. Cuáles el mecanismo por el cual se vira a mayor prevalencia deesta vía alternativa en la EA es punto de discusión.Otros investigadores postulan alteraciones postransduc-cionales del amiloide. Es decir el amiloide se sintetizanormalmente pero modificaciones en el medio generaríanmodificaciones en su estructura y podrían convertirlo eninsoluble (Shankar et al, 1992, Blass et al, 1991 y Koo etal, 1993).

Alteraciones neuroinmunológicas (Mangone CAet al, 1997)Se han descripto alteraciones neuroinmunologicas en es-tos pacientes. La microglía está involucrada en la forma-ción de placas compactas. En el examen del tejido cere-bral de la EA se observa: a) microglia reactiva expresan-do receptores a Ig, receptores a complemento y nivelesaumentados de glicoproteínas del complejo mayor de his-tocompatibilidad; b) un pequeño pero significativo nú-mero de linfocitos T; c) aumento de citokinas y de recep-tores a citokinas; d) un aumento de la inmunorreactividadpara proteínas de complemento y e) presencia de protec-tina, clusterina y vitronectina. Estas son proteínas que «de-fienden» a las células de la lisis dada por el ataque de lamembrana neuronal por los factores de complemento.Estas proteínas no se encuentran presentes en normales.Todos estos procesos se encuentran co-localizados en pla-cas seniles, DNF y neuritas distróficas.

Alteraciones tóxicas y metalesEl depósito de aluminio que se encuentra en el cerebro deestos enfermos pareciera ser más consecuencia que causade la entidad (Gorelick et al, 1991).La probable toxicidad de este metal estaría dada por suingreso al SNC por vía nasal como silicato de aluminio.

Alteraciones periféricas• Se han reportado alteraciones en el flujo de membra-

na a nivel de plaquetas y eritrocitos como así tambiéndisfunciones del metabolismo del oxígeno y la gluco-sa en los fibroblastos y linfocitos de estos enfermos.

• El metabolismo del Calcio también se halla disrregu-lado, actuando esto como gatillo de la cascada enzi-mática que desestructura las proteínas citoesqueléti-cas de la neurona.

• Disfunción Olfatoria en la EA: testeo de la capacidadde identificar olores o diferenciar los mismos se aso-cia con esta enfermedad. Puede servir como diagnós-tico diferencial entre EA y depresión en ancianos (So-lomon et al, 1998)

En vista al creciente hallazgo de alteraciones fuera delsistema nervioso en esta entidad (marcadores periféricos),se considera que la Enfermedad de Alzheimer es una en-fermedad sistémica, a máxima expresión neuro-psiquiátrica.Recientemente se publicó un consenso sobre este temadiciendo que el marcador periférico ideal para la EA debeestar neuropatológicamente validado, tener una sensibili-dad > 80% para detectar casos de EA y una especificidad>80% para diferenciación con otras demencias, debe serreproducible, no traumático, fácil de realizar y barato (TheRonald & Nancy Reagan Research Institute, 1998).

El cerebelo en la EAEl cerebelo ha sido olvidado durante mucho tiempo por-que se creía que no se afectaba en esta enfermedad. Sinembargo gracias a estudios inmunohistoquímicos se pu-dieron identificar amplios depósitos de amiloide difuso,neuritas distróficas con aumento de microglía pero no sehan hallado DNF (Larner AJ, 1997).

Patología modular en la EA (Kuljis R, 1997)La EA es un proceso degenerativo corticocerebral, conáreas que son muy vulnerables al proceso patológico ycon otras que son más resistentes al mismo. Las alteracio-nes subcorticales halladas sólo son significativas para elfuncionamiento de la corteza cerebral. Así las lesiones delnúcleo basal de Meynert son importantes porque depri-van a la corteza de su inervación colinérgica, las lesionesen el pulvinar destruyen circuitos córtico-tálamo-cortica-les que sirven de conexión de este núcleo con las áreascorticales asociativas. De esta forma el poder analizar es-tos patrones de distribución topográfica de las lesiones enla EA agrega una nueva dimensión a la comprensión de lafisiopatología de esta enfermedad. No se puede dejar delado la organización tridimensional altamente complejadel cerebro.Las regiones con las más altas densidades de lesiones, PS,DNF, son las que se comprometen más temprano y lasque alcanzan el grado de atrofia más severo durante todoel proceso patológico. Aparte de este patrón topográfico,existe una predilección laminar cortical de las lesiones.Existe una mayor densidad de lesiones en las capas conneuronas de proyección córtico-corticales o córtico-sub-corticales comparadas con las capas que reciben proyec-

mangone.p65 6/25/99, 4:12 PM24

25

Etiopatogenia y fisiopatología de la E A

ciones subcorticales. Es decir la mayoría de los estudiosavalan una desconexión de los circuitos cortico-cortica-les tanto en la neocorteza como en la alocorteza (Hof etal, 1993, Hof & Morrison, 1994, Hyman et al, 1984).Estos patrones topográficos deben ser considerados a laluz de los cambios moleculares.La selectividad anatómica resulta ser cada vez más precisade lo que antes se sospechaba. Esta selectividad anatómi-ca ofrece claves muy importantes como la que indica queel proceso patológico selecciona neuronas o grupos deneuronas específicos mientras elementos adyacentes re-sultan ser resistentes al mismo proceso patobiológico. Laaclaración del sustrato biológico de esta vulnerabilidad vs.resistencia que desencadena esta patología es fundamen-tal para comprender el proceso de las PS y la DNF. Esto esmuy importante, junto a los conocimientos de los trastor-nos moleculares más conocidos de esta EA, para diseñartratamientos paliativos y/o preventivos más racionales.

Bibliografía

1. Blass JP, Li-Wen K,Wisnieski HM. Pathology of Alzhe-imer’s Disease. The Psychiatric Clinics of North America,14(2):397-420, 1991.

2. Borchelet DR. Metabolism of presenilin 1: influence of pre-senilin 1 on amyloid precursor protein processing. Neuro-biol-Aging. 19(suppl 1): 15-8, 1998.

3. Evans DA, Funkestein H, Albert MS, et al. Prevalence ofAlzheimer’s Disease in a community population of olderpersons. JAMA, 262:2551-2556, 1989.

4. Fratiglioni L, Grunt M, Forsell Y, et al. Prevalence of ADand other Dementias in an elderly population: Relation-ship with age, sex, and education. Neurology 41:1886-92,1991.

5. Freychting M, Pedersen NL, Svedberg P, Flodeurs B, GatzM. Dementia and occupational exposure to magnetic fields.Scand-J-Work-Environ-Health 24(1):46-53, 1998.

6. Gorelick PB, Hier DB, Mangone CA, et al. Status of alu-minium as a risk factor for dialysis encephalopathy andAlzheimer’s Disease. Int J of Art Organs 14(2):70-73, 1991.

7. Hayashi Y, Fukatsu R, Tsuzuki K, et al. Evidence for pres-enilin 1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzhe-imer-Disease affected brain. Brain Res, 13; 789(2):307-314,1998.

8. Henderson AS. Epidemiology of dementia disorders. AdvNeurol51:15-25, 1990.

9. Hock C, Drasch G, Golombowski S, et al. Increased bloodmercur levels in patients with Alzheimer’s Disease. J Neu-ral Transm. 105(1): 59-68, 1998.

10. Hof PR, Archin N, Osmand AP, et al. Posterior cortical at-rophy in AD: analysis of a new case and re-evaluation ofan historical report. Acta Neuropathol, 86:215-223, 1993.

11. Hof PR, Morrison JH. The cellular basis of cortical discon-

nection in AD and related dementig conditions. In Alzhe-imer’s Disease. Eds. Terry RD, Katzman R, Bick KL. NewYork Publ Raven Press. pp 197-229.

12. Hoffman A, Schullte W, Tanja TA, et al. History of demen-tia and Parkinson’s disease in 1st relatives of patients withAD. Neurology 39:1589-1592, 1989.

13. Hyman BT, Damasio AR, Van Hooesen GW et al. Alzhe-imer’s Disease: cell specific pathology isolates the hippoc-ampal formation. Science 225: 1168-1170, 1984.

14. Imahori K, Hoshi M, Ishiguru K, et al. Possible role of tauprotein kinases in pathogenesis of Alzheimer’s disease. Neu-robiol-Aging 19(suppl 1): 93-98, 1998.

15. Koo EH, Price DL. The Neurobiology of dementia. In: De-mentia. Whitehouse P (ed). FA Davis Publish. pp:55-72, 1993.

16. Kuljis RO. Patología corticocerebral modular en la enfer-medad de Alzheimer. En: Demencia Enfoque Multidisci-plinario. Mangone CA, Allegri RF, Arizaga RL, Ollari JA.Eds. Public Sagitario, pp 143-156, 1997.

17. Larner AJ. The cerebellum in Alzheimer’s Disease. Dement-Geriatr-Cogn-Disord 8(4): 203-209, 1997.

18. Mangone CA, Sanguinetti R. Enfermedad de Alzheimer.En: Demencia Enfoque Multidisciplinario. Mangone CA,Allegri RF, Arizaga RL, Ollari JA. Eds. Public Sagitariopp 119-131,1997.

19. Mangone CA. Demencias Corticales. En: Neurología en elanciano. Micheli F, Fernandez Pardal M Eds. Public Edito-rial Panamericana pp 17-38, 1996.

20. Morelli L, Castaño E. Avances bioquímicos y genéticos enenfermedad de Alzheimer. En: Demencia: Enfoque multi-disciplinario. Mangone CA, Allegri RF, Arizaga RL, OllariJA Eds. Public Sagitario pp 271-281, 1997.

21. Mortimer JA, van Duijn CM, Chandra V, et al. Head traumaas a risk factor for AD: a collaborative re-analysis of casecontrol studies. Int J Epidemiol 20 (suppl 2)28-35, 1991.

22. Rossner S. Cholinergic immunolesions by 192IgG-saporinusefull tool to simulate pathogenic aspects of AD. Int J revNeurisci. 15(7):835-850, 1997.

23. Saunders AM, Schmader K, Breitner JC et al. Apolipopro-tein E epsilon 4 allele destributivy in late onset AD and inother amyloid-forming diseases. Lancet 342(8873): 710-711, 1993.

24. Shankar SK. Pathobiology of Alzheimer’s Disease: A mor-phologist’s review. Current Scien 63(8): 430-439, 1992.

25. Solomon GS, Petrie WM, Hart JR, et al. Olfactory dysfunc-tion discriminates AD from major depression. J Neuropsy-chiatry Clin Neurosci. 10(1): 64-67, 1998.

26. Consensus report of the working group on “Molecular andbiochemical markers of AD” The Ronald and Nancy Re-agan Research Institute of the Alzheimer’s Association andthe National Institute on Aging Working Group. Neurobi-ol-Aging 19(2): 109-116, 1998.

27. Thome J, Baumer A, Kornhuber J, et al. Alpha-1-antichy-miotrypsin bi-allele polymorphism, apolipoprotein E tri-allele polymorphism and genetic risk of AD. J NeuralTransm Park Dis Dement Sect. 10(2-3):207-212, 1995.

mangone.p65 6/25/99, 4:12 PM25