1. FISIOPATOLOGIA DE LAS LEUCEMIAS:

Leucemias Agudas:

Las leucemias agudas (LA) son enfermedades clonales originadas en un precursor hematopoyético, de estirpe mieloide o linfoide, y caracterizadas por la infiltración de la médula ósea y la invasión de la sangre periférica y, en algunos casos, de otros órganos. La transformación neoplásica en las LA aúna una actividad proliferativa incontrolada con la pérdida de la capacidad de diferenciación propia de la célula hematopoyética en la que se ha originado. Todo ello conduce a una insuficiencia medular, que constituye la expresión clínica más destacada. La LA es, por otra parte, una enfermedad de curso habitualmente agudo, que requerirá una intervención médica rápida en la mayoría de los casos.

La causa de las LA es multifactorial e incluye factores genéticos y ambientales. Dentro de los factores genéticos se conocen determinadas enfermedades genéticas con una mayor predisposición a padecer una LA, por distintos mecanismos no suficientemente conocidos. Así, cromosomopatías como el síndrome de Down conllevan un mayor riesgo de desarrollar tanto una leucemia aguda linfoblástica (LAL) como leucemia mieloide aguda (LMA). Existe también un riesgo incrementado de desarrollo de LA en enfermos con síndromes hereditarios de insuficiencia medular como anemia de Fanconi, anemia de Diamond- Blackfan, síndrome de Shwachman-Diamond o neutropenias congénitas graves. Entre los factores ambientales cabe mencionar las radiaciones ionizantes, los fármacos y las sustancias mielotóxicas, y virus como posibles factores etiológicos de la LA.

En los últimos años se han efectuado grandes avances en el conocimiento de los mecanismos que producen la transformación maligna de las células progenitoras de la hematopoyesis. Lo que ha permitido identificar múltiples lesiones en la célula leucémica, como múltiples mutaciones genéticas, que dan lugar a la pérdida o ganancia de función de la proteína codificada, translocaciones cromosómicas que generan proteínas de fusión quiméricas, causantes de la alteración de la función de factores de transcripción o la sobreexpresión de genes con potencial oncogénico, o pérdidas de función de genes supresores de tumores por mutación, deleción o monosomías cromosómicas.

En la actualidad se entiende el proceso de leucemogénesis comoel resultado de múltiples eventos genéticos y epigenéticos (multistep process). En algunos casos de LAL infantil se ha constatado que la primera lesión genética ocurre in utero. Por otra parte, la población leucémica en la LA es heterogénea y conserva parcialmente la jerarquía hematopoyética, en la que existe una fracción minoritaria de células madre leucémicas (leukemia stem-cell), de modo análogo a otros tumores, particularmente resistentes al tratamiento y que serían responsables de la supervivencia leucémica al tratamiento.

Finalmente, debe contemplarse la interacción de la LA con el microambiente medular como una relación activa, que alberga diversas señales biológicas bidireccionales que contribuyen al mantenimiento de la LA. Así, el microambiente medular puede contribuir a la quimiorresistencia del progenitor leucémico mediante síntesis de citocinas y expresión de moléculas de adhesión originalmente destinadas a la protección del

La clasificación fundamental de la LA se basa en la estirpe hematopoyética donde ha ocurrido la transformación maligna: LA linfoblástica (LAL) o neoplasias de precursores linfoides, y leucemia mieloide aguda (LMA), en las que la transformación neoplásica tiene lugar en un progenitor mieloide. La LAL, a su vez, se subdivide en dos grandes grupos según su fenotipo: LAL de línea B, mayoritaria, y LAL-T. Dentro de cada una de estas categorías, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) distingue diversas entidades, definidas, cuando se conoce, por el trastorno molecular subyacente, o, en ausencia de marcador molecular

conocido, por otros criterios como la diferenciación celular predominante de la célula neoplásica, la existencia de rasgos comunes con SMD, o la exposición previa a agentes leucemógenos.

Leucemia Mieloide Crónica:

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa crónica clonal con origen en una célula madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas, si bien el cuadro clínico, biológico e histológico de la enfermedad se halla dominado por una intensa proliferación de la serie granulocítica en la médula ósea, la sangre periférica y otros órganos hematopoyéticos (sobre todo, el bazo). En casi todos los pacientes existe una anomalía cromosómica en los progenitores hematopoyéticos (el cromosoma Filadelfia o Ph) o una alteración molecular (el oncogén BCR/ABL), lo que confiere a la LMC una gran personalidad. La enfermedad sigue un curso bifásico, con un período inicial o fase crónica, fácil de controlar, que tiende a evolucionar a otro final o crisis blástica, similar a una leucemia aguda, pero de peor pronóstico. En algunos pacientes, entre ambos períodos se intercala la denominada fase de aceleración.

Tradicionalmente se distinguían dos formas de LMC: convencional (Ph-positiva) y Ph-negativa. La aplicación de criterios más precisos para el diagnóstico de los síndromes mielodisplásicos, así como la introducción de las técnicas de análisis molecular, ha hecho que se cuestione la existencia de la LMC Ph-negativa, pues muchos de estos pacientes presentan en realidad una mielodisplasia (por lo general, leucemia mielomonocítica crónica en su variante mieloproliferativa), mientras que en otros se detecta reordenamiento BCR-ABL. Por ello, pocos pacientes (menos del 3% del total) tienen una LMC Ph-negativa (también llamada LMC atípica) y presentan una evolución diferente (con menor frecuencia de crisis blástica) y un peor pronóstico. En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma adulta y la denominada forma juvenil. La primera afecta a niños mayores de 5 años, es Ph-positiva y resulta indistinguible de la LMC del adulto. La forma juvenil es en realidad una leucemia mielomonocítica subaguda o crónica de la infancia, con ciertos rasgos característicos, como la edad de los pacientes inferior a 5 años, la frecuente presencia de erupciones cutáneas (a veces en forma de xantomas), adenopatías u otras localizaciones leucémicas extramedulares, el menor grado de leucocitosis, la ausencia de basofilia, la monocitosis, la frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los antígenos eritrocitarios y aumento de la HbF, la resistencia al tratamiento y la corta supervivencia. La crisis blástica inicial de la LMC, en sus dos variantes de seudoleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de comentario. Se ha descrito una forma neutrofílica de la LMC, semejante a la leucemia neutrofílica crónica pero Ph-positiva y asociada por lo general al transcrito c3/a2 (e19/a2) del gen BCR-ABL, que codifica la proteína tirosín-cinasa p230.

Para el diagnostico, El dato más característico es la leucocitosis, por lo general entre 50 y 150 × 109/. Es típico observar todos los estadios madurativos de los granulocitos. La proporción de blastos en sangre periférica es habitualmente pequeña (0%-5%). La basofilia es constante y la eosinofilia más rara. A veces se observan eritroblastos circulantes. Suele existir anemia moderada. Las plaquetas son casi siempre normales o están elevadas (40% de los casos) y presentan alteraciones en su funcionalismo, lo que explica la tendencia a las hemorragias.

2. FISIOPATOLOGIA DE LOS LINFOMAS

Leucemia/linfoma linfoblástico de células B

Estas neoplasias surgen de células linfoides B inmaduras, probablemente localizadas en la médula ósea, y afectan fundamentalmente a niños o adultos jóvenes. Tienen un curso agresivo pero son potencialmente curables con quimioterapia adecuada. El 80% se presenta en forma de leucemia aguda y el resto aparece con afección predominante en tejidos en forma de linfomas linfoblásticos. Las células son de tamaño intermedio con morfología blástica y expresan marcadores de línea B iniciales (CD19, CD79a, PAX5) y la enzima TdT (transferasa terminal de dinucleótidos) presente en todas las células linfoides inmaduras.

Leucemia/linfoma linfoblástico de células B

Estas neoplasias surgen de células linfoides B inmaduras, probablemente localizadas en la médula ósea, y afectan fundamentalmente a niños o adultos jóvenes. Tienen un curso agresivo pero son potencialmente curables con quimioterapia adecuada. El 80% se presenta en forma de leucemia aguda y el resto aparece con afección predominante en tejidos en forma de linfomas linfoblásticos. Las células son de tamaño intermedio con morfología blástica y expresan marcadores de línea B iniciales (CD19, CD79a, PAX5) y la enzima TdT (transferasa terminal de dinucleótidos) presente en todas las células linfoides inmaduras.

Linfoma de Hodgkin

Anteriormente denominado enfermedad de Hodgkin, es un proceso linfoproliferativo maligno caracterizado por la expansión de células linfoides activadas con morfología y fenotipo peculiares, acompañadas de una celularidad de tipo inflamatorio reactivo. La clasificación de la OMS reconoce dos grandes formas de linfoma de Hodgkin (LH): la clásica, con cuatro subtipos (esclerosis nodular, rica en linfocitos, celularidad mixta y depleción linfocítica), y la de predominio linfocítico nodular o paragranuloma nodular. Aunque durante mucho tiempo la naturaleza de la célula neoplásica fue desconocida, el reconocimiento de esta célula como un linfocito B peculiar ha permitido caracterizar este proceso como un linfoma.

El diagnóstico de la forma clásica del LH se establece por el hallazgo de la célula de Reed-Sternberg (R-S) acompañada de células inflamatorias reactivas. La célula R-S es una célula gigante con un amplio citoplasma anfófilo y núcleos bilobulados con grandes nucléolos centrales. Estas células expresan los antígenos de activación CD30 y CD15, pero generalmente son negativas para el antígeno leucocitario común (CD45) y los antígenos de líneas B y T. En algunos casos, puede detectarse expresión de antígenos B como CD20 o CD79. Estudios moleculares han demostrado que las células R-S son linfocitos B con reordenamiento clonal del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas pero, por razones no muy bien conocidas, tienen una disminución en la expresión de genes del programa de diferenciación B. En muchos casos, las células tumorales están infectadas por EBV. Se reconocen cuatro subtipos de LH clásico atendiendo a la presencia de células de R-S o a alguna de sus variantes y la celularidad acompañante. La esclerosis nodular se presenta frecuentemente en el mediastino de mujeres jóvenes y se caracteriza por la presencia de una variante de la célula de R-S, denominada célula lacunar, que es mononucleada o multinucleada con un citoplasma claro que se retrae con facilidad para dejar un espacio claro alrededor del núcleo (laguna). El segundo aspecto morfológico característico de este subtipo es la presencia de fibrosis colágena que tiende a delimitar nódulos linfoides. La celularidad acompañante puede ser variable con predominio de células linfoides o una mezcla de células inflamatorias.

3. FISIOPATOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS:

El término «neoplasias mieloproliferativas crónicas» incluye un conjunto de hemopatías con origen en una célula madre (stem cell) pluripotencial de la hematopoyesis que comparten

características hematológicas, clínicas y evolutivas, fundamentalmente la leucemia mieloide crónica (LMC), la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria (MFP). Fue Dameshek quien acuñó en 1951 el término «síndromes mieloproliferativos crónicos» para integrar dichas entidades en una misma posición nosológica, idea que han confirmado los hallazgos de biología molecular.

Como se ha señalado, las citadas afecciones se originan en una célula madre pluripotencial de la hematopoyesis, que es común a las series granulocítica, eritroide, megacariocítica y, al menos, a algunos linfocitos. Ello explica que en todas exista una panmielosis, es decir, una proliferación excesiva de las tres series hematopoyéticas. Por otra parte, en todas puede observarse fibrosis de la médula ósea como fenómeno reactivo a la proliferación neoplásica. Esta última, debido al incremento del recambio celular que produce, determina la aparición frecuente de hiperuricemia y el aumento en los valores séricos de lactato deshidrogenasa (LDH). Son asimismo comunes el incremento en las concentraciones séricas de vitamina B12 y sus proteínas transportadoras, así como las alteraciones de la actividad de la FAG. Desde el punto de vista clínico, los individuos con neoplasia mieloproliferativas crónicas presentan a menudo esplenomegalia (debida a la metaplasia mieloide del bazo), trombosis o propensión a sufrir hemorragias (en relación con el funcionalismo anómalo de sus plaquetas). Además, no es raro observar la transformación de una entidad en otra. Tal ocurre con la transicion de la PV o la TE a mielofibrosis o de la TE a la PV. Por otra parte, estas entidades, en especial la LMC, tienden a evolucionar a leucemia aguda. Los estudios citogeneticos y de biología molecular permitieron diferenciar dentro de este grupo a la LMC de las neoplasias mieloproliferativas cronicas cromosoma Filadelfia negativas, las cuales en una elevada proporcion de los casos presentan la mutacion V617F del gen JAK2 en las celulas hematopoyeticas.

El origen clonal de las neoplasias mieloproliferativas cronicas sepudo demostrar gracias a los estudios del grupo de Fialkow sobre las variantes de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD). De esta enzima, ligada al cromosoma X, existen dos isoenzimas, A y B. De acuerdo con la hipotesis de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la G-6-PD se produciria, en una fase temprana del desarrollo embrionario, la inactivacion de uno de los cromosomas X de cada celula. De esta forma, una celula determinada y toda su descendencia serian capaces de sintetizar un unico tipo de isoenzima. Dicha inactivación ocurre al azar pero, como resultado de ella, cada tejido queda constituido por un 50% de celulas con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando una mujer heterocigota presenta una NMPC las celulas neoplásicas tienen una unica isoenzima (A o B), a diferencia del resto de tejidos, en los que la mitad de las celulas tiene la isoenzima A y la otra mitad la B, lo que permite deducir que la neoplasia se ha originado en una sola celula o, lo que es lo mismo, que es una proliferacion clonal.