Fisiopatologa de la malaria

La fisiopatologa de la malaria y las manifestaciones clnicas estn estrechamente ligadas a la especie de parsitos y su ciclo de vida y a la inmunidad del hospedero con malaria. Los sntomas clsicos de la malaria corresponden con la ruptura del gran nmero de esquizontes circulantes que liberan merozotos a la sangre, y despus de varios ciclos eritrocticos aumenta la concentracin del Factor de Necrosis Tumoral (TNF-).

Relacin entre las manifestaciones clnicas y las etapas en el ciclo de vida de Plasmodium. (A) Paroxismos malricos. Patrn cclico en la aparicin de sntomas causada por la liberacin masiva de merozotos al finalizar cada esquizogonia eritroctica. (B) Recrudescencia. Fenmeno visto principalmente con especies como P. falciparum (corto plazo) y P. malariae (largo plazo), que resulta despus de un tratamiento inadecuado, donde persiste el ciclo eritroctico con parasitemias inferiores al umbral pirognico y luego por alguna razn, usualmente disminucin en la inmunidad del paciente, se aumenta la parasitemia por encima del umbral pirognico, produciendo sntomas. Ntese que las formas hepticas slo se presentan al principio de la enfermedad y desaparecen luego de que se inicia la fase eritroctica del ciclo. (C) Recada. Fenmeno propio de especies con hipnozotos como P. vivax y P. ovale, que luego de una eliminacin efectiva de todas las formas sanguneas y resolucin de los sntomas, se produce una recada de la enfermedad por la reactivacin de las formas hepticas latentes, varios meses despus de la infeccin primaria.

Se ha encontrado que con la salida de los merozotos del esquizonte se liberan mltiples molculas con capacidad de activar macrfagos.La molcula del parsito con mayor potencial para estimular macrfagos, entre algunas otras poco comprendidas, son los fragmentos de glicosil-fosfatidil-inositol (GPI) del parsito [32].La estimulacin de los macrfagos por esta molcula induce la produccin de citoquinas proinflamatorias y altas concentraciones de TNF-, que generan un estado de inflamacin sistmica produciendo los sntomas clsicos de la malaria. P. falciparum es la especie de Plasmodium que ms produce secuestro de parsitos en la microcirculacin, debido a la expresin de molculas de adherencia en su membrana y a las alteraciones que causa en los eritrocitos que parasita [34]. El secuestro de P. falciparum lleva a la cada del aporte de oxgeno y glucosa, a acidosis y disfuncin celular, que son claves para explicar muchas de las manifestaciones y complicaciones de la infeccin [35]. El secuestro de P. falciparum evita que ste sea depurado por el bazo, favorece su multiplicacin en grandes cantidades [36], y aumenta su sobrevida en las vnulas poscapilares donde hay menor presin de oxgeno, y en consecuencia menor estrs oxidativo [37]. El secuestro de parsitos se puede explicar por los siguientes procesos: 1) citoadherencia del eritrocito infectado al endotelio activado [38]; 2) formacin de rosetas (unin de eritrocitos infectados y no infectados) [39]; 3) disminucin de la maleabilidad del eritrocito [40]; y, 4) en el caso de la malaria placentaria, coleccin de parsitos en la matriz de proteoglicanos en la superficie de la placenta [41]. El fenmeno de citoadherencia se produce a travs de puntos de unin llamados protuberancias o knobs, que corresponden a zonas en la membrana del eritrocito infectado con alta concentracin de la protena PfEMP-1 o protena de membrana eritrocitaria 1 de P. falciparum[38].

La PfEMP-1 es la protena involucrada en la patogenicidad de P. falciparum, es codificada por una familia de 60 genes var, responsables de la variacin antignica y de la citoadherencia de los eritrocitos parasitados a lasclulas endoteliales y a las clulasdel sincitiotrofoblasto de la placenta[42, 43]. Usualmente, una variante de PfEMP-1 se expresa mientras las otras permanecen silentes.Los parsitos que causan la malaria severa tienden a expresar un pequeo subconjunto de estas protenas, que difieren de lasexpresadas por los parsitos que causan infecciones no complicadas [44]. Las molculas dePfEMP-1 se adhieren principalmente a CD36, ICAM-1, trombospondina, PECAM/CD31 [45]y condroitn sulfato A (CSA) [4], en diferentes lechos vasculares, dependiendo de la afinidadde la PfEMP-1 por diferentes molculas de adhesin celular expresadas por el endotelio endiferentes rganos. La afinidad de la variante de PfEMP-1 por cada una de estas molculas deadhesin explica la variabilidad en las manifestaciones clnicas y el espectro de la severidadde la enfermedad. Por ejemplo, el desarrollo de malaria cerebral parece estar asociado conuna cepa de P. falciparum que expresa PfEMP-1 con alta afinidad al ICAM-1 en la vasculaturacerebral [6, 46]. En el caso de la malaria placentaria, la PfEMP-1 presenta gran afinidad por elCSA expresado en el sincitiotrofoblasto [41]. La PfEMP-1 tambin es un importante mediadoren la formacin de rosetas [47].Para las otras especies de Plasmodium, el fenmeno de citoadherencia no parece jugar unpapel tan importante. De hecho, hay estudios que sugieren que los eritrocitos infectados conparsitos de P. vivax presentan mayor maleabilidad que un eritrocito normal, lo cual le permiteevadir la destruccin por el bazo [48].

Diagnstico clnico de malariaLos casos de malaria no complicados suelen presentarse como cualquier sndrome febrilno diferenciado. Los sntomas ms frecuentes en cualquier tipo de malaria son fiebre con escalofros,diaforesis, cefalea y mialgias [49]. Despus que los esquizontes tisulares en el hgadomaduran, se rompen liberando merozotos que invadirn los eritrocitos en sangre perifrica.A partir de este momento y durante liberaciones masivas de merozotos en ciclos eritrocticossubsecuentes, se inician los sntomas de la malaria (ver figura 5) [31, 50-51]. Al periodocomprendico entre la picadura del vector con inoculacin de parsitos y la culminacin deuna o varias esquizogonias eritrociticas que lleva a la iniciacin de sntomas de la malaria sele denomina periodo de incubacin y vara para cada especie de Plasmodium (ver tabla 2).

El periodo de incubacin depende principalmente de la especie parasitaria, de la carga deparsitos que ingresa al hospedero y del estado de inmunidad del hospedero [37]. La concentracinde parsitos en sangre necesaria para producir sntomas se conoce como umbralpirognico [51]. El primer paroxismo malrico suele tener un menor umbral pirognico quelos subsecuentes episodios [51-52].

El periodo de incubacinpara P. falciparum es tpicamentede 8 a 25 das (1 a 4 semanas)[53], pero se puede prolongar siel paciente ha recibido medicacinquimioprofilctica con disminucinde la parasitemia pordebajo del umbral pirognico[54], o en pacientes con algngrado de inmunidad que requierenmayor parasitemia paraproducir sntomas [53]. Para lasdems especies, el periodo deincubacin suele ser ms prologadoy el diagnstico puede serdifcil y demorado, especialmentesi el paciente lleva varios meseso aos sin haber viajado a unazona endmica y no se sospechael diagnostico por esta razn. Enel caso de P. vivax y P. ovale, elfenmeno de latencia del hipnozoito,puede hacer que los periodosde incubacin tarden variosmeses o presentarse con recadasmeses despus de un tratamientoinicial [55]. Para P. vivax los periodosde incubacin cortos suelenser de 26 das (aproximadamenteun mes) y los periodos de incubacinlargos de 48,2 semanas(aproximadamente 1 ao) [56],pero en algunos casos puedenllegar a ser de ms de 5 aos deincubacin [53]. Para P. malariaeel periodo de incubacin puedellegar a ser de dcadas [57].Por esto, es de vital importanciainterrogar sobre viajes a zonaendmica para malaria en todopaciente con sndrome febril,y se debe considerar malaria siste ha viajado a zona endmicaen los ltimos 3 meses, e inclusoms tiempo para especies diferentesa P. falciparum. Tambinse debe considerar el fenmenoraro de malaria de aeropuerto,donde el hospedero es picadopor un mosquito proveniente dezona endmica en un aeropuertode zona no endmica [58].

Los paroxismos clsicos de la malaria se describen como la aparicin abrupta de fiebrecon escalofros, seguidos de sudoracin profusa, luego fatiga extrema y finalmente, somnolencia.La duracin de los periodos vara con la especie de Plasmodium infectante, como seobserva en la tabla 2 [59]. La presencia de varias subpoblaciones de parsitos puede generarpatrones de periodicidad variados e incluso continuos en el caso que hayan varias poblacionesde P. falciparum asincrnicas en un hospedero [53]. Aunque la presencia del patrn cclicocaracterstico de los paroxismos malricos y algunos hallazgos de laboratorio son sugestivosde la enfermedad [60], su ausencia no excluye la malaria. Un estudio sobre manifestacionesclnicas de P. vivax mostr que slo el 68,3% de los pacientes desarrollaron el patrn caractersticode fiebre terciana benigna [61]. Los sntomas reportados en orden de frecuencia enun grupo de pacientes con malaria importada, (no inmunes, 68% con infeccin por P. falciparum),que suelen tener manifestaciones ms floridas, se muestran en orden de frecuencia enla figura 6 [49]. Desde el punto de vista clnico, todo paciente con fiebre o malestar general,independiente de los sntomas, con historia de viaje a una zona endmica dentro de los tresmeses previos a la consulta, como mnimo debe ser evaluado para malaria con un mtodoparasitolgico de diagnstico.Las manifestaciones clnicas de la malaria son expresin de la carga de parsitos en lasangre y del estado de inmunidad del paciente, siendo el primero promotor y el segundomitigador de los sntomas o desencadenante de malaria grave [37]. El fenmeno de inmunidada la malaria es complejo e involucra inmunidad innata e inmunidad adaptativa, a travsde mecanismos humorales y celulares. Como mecanismo humoral, se produce IgG contravarios antgenos de Plasmodium, en tanto que la inmunidad celular est mediada por unainteraccin compleja entre clulas natural killer (NK), linfocitos CD4+ TH2y ms adelante enla infeccin, por linfocitos T CD8+. La inmunidad se ve afectada por la edad de hospedero,el fenmeno de variacin antignica de Plasmodium y el estadio en el ciclo en que se encuentreel parsito [62]. En humanos se considera que hay varios tipos de inmunidad adquirida,clnicamente relevante, contra la malaria y se han definido as: 1) inmunidad contra las manifestacionesclnicas de la malaria que altera la severidad de los sntomas; 2) inmunidad contralos parsitos, que altera la densidad de parsitos; y, 3) premonicin, que confiere proteccincontra nuevas infecciones al mantener una parasitemia asintomtica de bajo grado [62]. Lospacientes sin inmunidad previa tienen un umbral pirognico menor y suelen presentar mayornmero de sntomas y cuadros ms tpicos de la enfermedad, y ms del 80% presentan almenos un sntoma (ver figura 6) [49].

Un estudio en P. vivax mostr que al examen fsico se puede encontrar palidez, hepatoesplenomegalia,rara vez con ruptura de bazo [61]. Se encontr que el bazo y el hgado fueronpalpables en 42% y 15,8% de los pacientes, respectivamente, y el 8,9% refiri dolor en elcuadrante superior derecho del abdomen [61]. Tambin se report inyeccin conjuntival en4,0%, petequias en 3,0%, manifestaciones cutneas en 2,0% y reactivacin de herpes labialen 1,0% de los pacientes [61]. La retinopata asociada a malaria puede indicar malaria severa[63]. Las adenopatas no son caractersticas y su presencia puede alertar la presencia de otraenfermedad como linfoma [53]. Puede haber hallazgos pulmonares, pero la consolidacin noes una caracterstica y se debe pensar en neumona [53]. Hay adems una serie de hallazgosfsicos que junto con algunas caractersticas de laboratorio constituyen los signos de peligrode la malaria (ver tabla 3) y los pacientes con estos sntomas deben ser sometidos a vigilanciamdica ms estrecha por la posibilidad del desarrollo de malaria severa (ver tabla 4) [64].

La malaria causada por P. falciparum puede en algunas ocasiones llevar a malaria severa yse debe estar alerta a cualquier signo de peligro o manifestacin de severidad. La severidadde la malaria depende de la densidad parasitaria, del aumento en la tasa de multiplicacinparasitaria y aumento en la biomasa parasitaria, y del estado inmune del paciente [65-66].Las manifestaciones de la malaria severa son ms frecuentes en personas no inmunes comoviajeros, personas expuestas a malaria por temporadas (estacionales), y en nios y mujeresen embarazo. Los criterios para malaria severa han sido revisados y establecidos por la OMSy utilizan variables clnicas y de laboratorio (ver tabla 4) [67-68]. Los pacientes con malariasevera requieren un manejo especial intrahospitalario, con medicacin antimalrica intravenosa,y en ocasiones (por ejemplo con malaria cerebral o sndrome de dificultad respiratoriaagudo) pueden requerir manejo en una unidad de cuidado intensivos [68-69].P. falciparum puede infectar eritrocitos desde su etapa de reticulocitos hasta que son senescentes,lo cual puede hacer que esta especie genere una mayor carga parasitaria, a diferencia de P. vivax que es relativamente selectivo para reticulocitos [70]. Gran parte de lasmanifestaciones de la malaria severa se han explicado por el fenmeno de secuestro delparsito en circulacin perifrica; sin embargo, otros factores como la respuesta inmune y laliberacin de citoquinas proinflamatorias con alteraciones en la regulacin del endotelio, parecidoa lo sucedido en la sepsis, pueden explicar muchos de los hallazgos [53]. Adems, lasmanifestaciones de severidad se pueden encontrar tambin en la malaria por P. vivax dondeel secuestro de parsitos no es importante [71].La malaria por P. vivax y P. ovale se consideran similares desde el punto de vista clnicoy aunque no suelen causar malaria severa, los pacientes pueden desarrollar algunas complicacionescomo sndrome de dificultad respiratoria agudo [72] y ruptura esplnica [73]. Estaltima complicacin se puede presentar en pacientes infectados por cualquier especie dePlasmodium; sin embargo, es ms frecuente en infecciones por P. vivax que tienden a ser mascrnicas, permitiendo as el mayor crecimiento del bazo. La baja mortalidad producida porP. vivax puede ser explicada por la afinidad de estos parsitos a infectar predominantemente reticulocitos, siendo las parasitemias menores que en la infeccin por P. falciparum, y tambina que no manifiestan propiedades tan marcadas de citoadherencia y secuestro en microvasculaturacomo P. falciparum. Como parte del manejo es muy importante explicarle al pacienteel riesgo de ruptura esplnica e indicarle evitar cualquier tipo de actividad fsica de contacto,por lo menos durante varias semanas despus del tratamiento y hasta que se tenga seguridadde que no hay esplenomegalia.En la malaria por P. malariae, las manifestaciones clnicas suelen ser ms leves y la periodicidadde la fiebre es de 72 horas (cuartana). En nios que viven en zonas endmicas,la infeccin por P. malariae puede producir sndrome nefrtico [74] al parecer mediado porcomplejos inmunes, e histolgicamente la mayora muestran glomerulonefritis membranoproliferativay nefropata asociada a malaria cuartana [75].El juicio clnico gua la solicitud de exmenes que confirman o descartan la enfermedad.La sospecha clnica de malaria va a estar influenciada por la combinacin de sntomas, la presenciade paroxismos cclicos y por el antecedente de viaje a zona endmica. En zonas de altaendemia, es frecuente solicitar gota gruesa a todo paciente con malestar general o sndromefebril. Sin embargo, en zonas no endmicas el umbral para solicitar un examen parasitolgicoes mayor corriendo el riesgo de hacer diagnsticos tardos [76]. En zonas no endmicas eldiagnstico depender de la historia de viaje a zona endmica, de una historia clnica completay de la deteccin de alteraciones de laboratorio como anemia o trombocitopenia. Unaestrategia para la deteccin oportuna de pacientes evaluados en regiones no endmicas conmenor experiencia en el diagnstico, es la implementacin de alarmas para malaria en losautoanalizadores de hematologa, como se comentar ms adelante [77-78].

Diagnstico diferencialDado que la malaria se presenta como un sndrome febril no diferenciado, el diagnsticodiferencial incluye mltiples infecciones frecuentes en zonas endmicas para malariacomo: hepatitis viral, influenza, infecciones respiratorias, dengue, fiebre amarilla, leptospirosis,gastroenteritis, meningitis y encefalitis, entre otras; y enfermedades que pueden tenermanifestaciones similares como eclampsia, falla renal aguda y linfoma en el caso de presentarorganomegalia [53, 79].