Fisiología cerebral y efectos de los anestésicos

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Fisiología cerebral y efectos de los anestésicosPIYUSH M. PATEL • JOHN C. DRUMMOND • BRIAN P. LEMKUIL

• El cerebro posee una tasa metabólica alta y recibe en torno al 15% del gasto cardíaco. En circunstancias normales el flujo sanguíneo cerebral (FSC) es de unos 50 ml/100 g/min. La sustancia gris recibe el 80% y la sustancia blanca el 20% de este flujo.

• Aproximadamente el 60% del consumo energético cerebral mantiene la función electrofisiológica. El resto de la energía consumida por el cerebro se utiliza para las actividades homeostáticas celulares.

• El FSC está estrechamente ligado al metabolismo local cerebral. Cuando aumenta la actividad de una región concreta del cerebro, se produce un aumento correspondiente en el flujo sanguíneo de esa región. A la inversa, la supresión del metabolismo cerebral conduce a una reducción en el flujo sanguíneo.

• El FSC está autorregulado y se mantiene constante sobre un rango de presión arterial media (PAM) estimado entre 65 y 150 mmHg, dada una presión venosa normal. Existe una apreciable variabilidad interindividual. El FSC tiene una dependencia pasiva de la presión cuando la PAM está por debajo del límite inferior o bien por encima del límite superior de la autorregulación.

• El FSC se encuentra también bajo regulación química. Varía de forma directa con la presión arterial parcial de dióxido de carbono en el rango de una presión arterial de dióxido de carbono (Paco2) de 25 a 70 mmHg. Si se produce una reducción de la presión arterial parcial de oxígeno (Pao2) por debajo de 60 mmHg, el FSC aumenta de forma espectacular. Los descensos de la temperatura influyen en el FSC, sobre todo por la supresión del metabolismo cerebral.

• Los vasodilatadores sistémicos (nitroglicerina, nitroprusiato, hidralacina y antagonistas de los canales de calcio) producen vasodilatación de la circulación cerebral y pueden aumentar el FSC en función de la PAM. Los vasoconstrictores, como la adrenalina, noradrenalina, efedrina y dopamina, no tienen efectos directos sobre la circulación cerebral. Su efecto sobre el FSC depende de sus efectos sobre la presión arterial sistémica. Cuando la PAM está por debajo del límite inferior de la autorregulación, los vasopresores aumentan la PAM y, por tanto, aumentan el FSC. Si la PAM está dentro de los límites de la autorregulación, los incrementos en la presión sistémica inducidos por los vasopresores tienen un efecto escaso sobre el FSC.

• Todos los anestésicos volátiles suprimen la tasa metabólica cerebral (TMC) y, con la excepción del halotano, pueden producir un trazado electroencefalográfico de salvas-supresión. A ese nivel, la TMC se reduce en un 60% aproximadamente. Los anestésicos volátiles poseen efectos sobre el FSC que son dependientes de dosis. En dosis inferiores a la concentración alveolar mínima (CAM), el FSC se altera poco. En dosis superiores a 1 CAM, una vasodilatación cerebral directa se traduce en un incremento del FSC y del volumen sanguíneo cerebral.

• Los barbitúricos, el etomidato y el propofol disminuyen la TMC y pueden provocar un trazado de salvas-supresión en el electroencefalograma. A ese nivel, la TMC se reduce en un 60% aproximadamente. El acoplamiento del flujo y del metabolismo está preservado y, por consiguiente, el FSC está disminuido. Los opiáceos y las benzodiacepinas causan una disminución escasa del FSC y la TMC. Por el contrario, la ketamina puede aumentar significativamente la TMC (con un incremento correspondiente en el flujo sanguíneo).

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PARTE II: Fisiología anestésica388

En este capítulo se revisan los efectos que tienen los fár-macos y las técnicas anestésicas sobre la fisiología cerebral y, en particular, sobre el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y el metabolismo. En la sección final se comentan brevemente diferentes situaciones fisiopatológicas, entre las que se inclu-yen la isquemia cerebral y la protección cerebral. Se pone atención primordialmente a la importancia inmediata de las bases para el uso del tratamiento anestésico e intensivo de los pacientes con patología intracraneal. El capítulo 70 expone detalladamente el manejo clínico de estos pacientes. La monitorización neurológica, incluidos los efectos de los anestésicos sobre el electroencefalograma (EEG) y las res-puestas evocadas, se revisan en el capítulo 49.

ANATOMÍA DE LA CIRCULACIÓN CEREBRAL

La irrigación arterial del encéfalo está formada por las arterias carótidas internas pares, derecha e izquierda, que dan lugar a la circulación anterior, y por las arterias vertebrales pares, derecha e izquierda, que forman la circulación posterior. La unión de las dos arterias vertebrales constituye la arteria basi-lar. Las arterias carótidas internas y la arteria basilar se unen para formar un circuito vascular llamado polígono de Willis, que permite la circulación colateral entre las arterias derechas e izquierdas y las anteriores y posteriores. Las tres arterias pares que se originan en el polígono de Willis irrigan el encé-falo: arterias cerebrales anteriores, medias y posteriores. Las arterias comunicantes posteriores y la arteria comunicante anterior completan el circuito. La circulación anterior y la posterior contribuyen por igual al polígono de Willis.

En circunstancias normales, la sangre de la circulación anterior no se mezcla con la de la posterior porque la presión es igual en los dos sistemas. Igualmente, la mezcla de sangre de uno y otro lado a través del polígono es limitada. Los vasos que se originan en el polígono aportan flujo sanguíneo a regiones bien delimitadas del encéfalo. Sin embargo, en circunstancias patológicas durante las cuales se produce la oclusión de una rama arterial, el polígono de Willis puede actuar como derivación anteroposterior o de un lado a otro para aumentar el flujo sanguíneo colateral a la región cere-bral con perfusión reducida.

En la figura 17-1, A, se muestra el polígono de Willis completo. Sin embargo, en la anatomía del polígono de Willis existe una variabilidad considerable, y una proporción

significativa de individuos puede tener un circuito incom-pleto1. Las variaciones del polígono y su prevalencia se mues-tran en la figura 17-1, B.

Existen tres conjuntos de venas que drenan la sangre del encéfalo. Las venas corticales superficiales se encuentran en la piamadre, sobre la superficie cerebral. Las venas cor-ticales profundas drenan las estructuras más profundas del encéfalo. Estas venas drenan a los senos durales de los cuales los principales son los senos sagitales superior e inferior y el seno recto, transverso y sigmoide. Estos últimos drenan a las venas yugulares internas derecha e izquierda. En la figura 17-1, C, se muestra una representación esquemática de la circulación venosa cerebral.

REGULACIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO CEREBRALLos agentes anestésicos producen alteraciones reversibles, que son dependientes de la dosis, en bastantes aspectos de la fisiología cerebral, incluidos el FSC; el índice metabólico cerebral (IMC) y las funciones electrofisiológicas (EEG y respuestas evocadas). Los efectos de los fármacos y las técni-cas anestésicas utilizadas afectan de forma potencialmente adversa al cerebro enfermo, y por tanto tienen relevancia clínica en los enfermos con trastornos neurológicos. Por el contrario, los efectos de la anestesia general sobre el FSC y el IMC pueden manipularse para mejorar tanto el curso operatorio como la evolución clínica de pacientes con enfer-medades neurológicas.

El cerebro humano adulto pesa aproximadamente 1.350 g y por consiguiente representa alrededor del 2% del peso corporal total. Sin embargo, recibe entre el 12 y el 15% del gasto cardíaco. Esta tasa elevada de flujo es un reflejo de la alta actividad metabólica cerebral. En reposo, el cerebro consume oxígeno a una tasa media por minuto de unos 3,5 ml de oxígeno por 100 g de tejido cerebral. El consumo total de O2 (50 ml/min) representa aproximadamente el 20% de la utilización corporal total de oxígeno. En el cuadro 17-1 se aportan valores normales de FSC, de IMC y de otras varia-bles fisiológicas.

Aproximadamente el 60% de la energía que consume el cerebro mantiene la función electrofisiológica. La acti-vidad de despolarización-repolarización que se produce y que se refleja en el EEG requiere un gasto energético para que se puedan mantener y restaurar los gradientes iónicos, así como para la síntesis, transporte y recaptación

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• Los depósitos cerebrales de oxígeno y de sustratos son limitados y el cerebro tiene una sensibilidad muy alta a la disminución del FSC. La disminución grave (por debajo de 6-10 ml/100 g/min) conduce a una muerte neuronal rápida. El daño isquémico se caracteriza por una excitotoxicidad precoz y por una apoptosis diferida.

• Los barbitúricos, el propofol, la ketamina, los anestésicos volátiles y el xenón poseen eficacia neuroprotectora y pueden reducir el daño cerebral isquémico en modelos experimentales. Esta neuroprotección anestésica solo se mantiene cuando la intensidad de la lesión isquémica es leve; en lesiones moderadas a graves, no se consigue una neuroprotección a largo plazo. La eficacia neuroprotectora de los anestésicos en el ser humano es limitada. La administración de etomidato puede reducir el flujo sanguíneo regional, y esto puede exacerbar el daño isquémico cerebral.

Capítulo 17: Fisiología cerebral y efectos de los anestésicos 389©

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de neurotransmisores. El resto de la energía que consume el cerebro se emplea en el mantenimiento de actividades homeostáticas celulares. El FSC y el IMC local dentro de distintas partes del cerebro son muy heterogéneos y ambos son unas cuatro veces mayores en la sustancia gris que en la sustancia blanca. La población celular del cerebro también es heterogénea en sus necesidades de oxígeno. Las células gliales representan casi la mitad del volumen cerebral y requieren menos energía que las neuronas. Además de apor-tar una estructura de soporte al cerebro, las células de la glía

son importantes en la recaptación de neurotransmisores, en el aporte de sustratos metabólicos y eliminación de desechos, y en la función de barrera hematoencefálica (BHE).

Las sustanciales necesidades de sustratos que tiene el cerebro deben satisfacerse mediante una entrega adecuada de oxígeno y de glucosa. Sin embargo, las restricciones de espacio impuestas por la falta de distensibilidad del cráneo y de las meninges requieren que el flujo sanguíneo no sea excesivo. No es sorprendente que existan mecanismos elabo-rados para la regulación del FSC. Estos mecanismos, entre los

Figura 17-1. Anatomía vascular de la irrigación arterial y el drenaje venoso del encéfalo. A. Entradas arteriales del polígono de Willis completo. ACA, arteria cerebral anterior; ACAI, arteria cerebelosa anteroinferior; ACI, arteria carótida interna; ACM, arteria cerebral media; ACP, arteria cerebral posterior; ACPI, arteria cerebelosa posteroinferior; ACS, arteria cerebelosa superior; ComA, arteria comunicante anterior; ComP, arteria comunicante posterior. B. Variantes de la anatomía del polígono de Willis. En la figura se muestra la prevalencia de cada variante. C. Drenaje venoso del encéfalo.


que se incluyen factores químicos, miógenos y neurógenos, se enumeran en la tabla 17-1.

REGULACIÓN QUÍMICA DEL FLUJO SANGUÍNEO CEREBRALVarios factores, entre los que se encuentran cambios del IMC, presión arterial parcial de dióxido de carbono (Paco2) y presión arterial parcial de oxígeno (Pao2), causan cambios en el entorno bioquímico cerebral que provocan ajustes del FSC.

Índice metabólico cerebralLa actividad neuronal aumentada provoca un incremento local del metabolismo cerebral y esta elevación del IMC se asocia a un cambio proporcional del FSC que se conoce como acoplamiento flujo-metabolismo. La opinión tradicional es que este acoplamiento es un mecanismo de retroalimentación positiva en el cual dondequiera que aumenta la actividad neuronal se produce una demanda de energía, y esta deman-da se cubre mediante un incremento del FSC. Los últimos datos indican que el acoplamiento se basa en un mecanismo de anteroalimentación por el cual la actividad neuronal aumenta directamente el FSC, lo que incrementa el aporte de energía2. Aunque no se han definido los mecanismos exactos que median en el acoplamiento flujo-metabolismo, los datos disponibles señalan la implicación de productos del metabolismo intermediario (ión potasio [K+], ión hidrógeno [H+], lactato, adenosina y trifosfato de adenosina [ATP]). El aumento de actividad sináptica con la liberación concomi-tante de glutamato conduce a la generación en cascada de una serie de mediadores que influyen en el tono vascular (fig. 17-2). La liberación de glutamato con el incremento de la actividad neuronal produce la síntesis y liberación de óxido nítrico (NO), un potente vasodilatador cerebral que desempeña un papel importante en el acoplamiento flujo-metabolismo. La glía tiene una importante función en el acoplamiento flujo-metabolismo, y sus prolongaciones hacen contacto con las neuronas. Estas prolongaciones pue-den servir como conducto en el acoplamiento del aumento de actividad neuronal con el incremento del flujo sanguíneo. El glutamato activa los receptores de glutamato metabotró-picos (mGluR) de los astrocitos estimulando el metabolismo del ácido araquidónico (AA) y la consiguiente síntesis de prostaglandinas y ácidos epoxiecosatrienoicos (EET). Los productos derivados del metabolismo local (K+, H+, lactato, adenosina y ATP) también pueden modular directamente el tono vascular. El oxígeno modula la contribución relativa de estas vías, y en el seno de una tensión de oxígeno reducida a nivel tisular, la liberación de adenosina puede contribuir a dilatación vascular. Por ello, el resultado neto sobre el tono vascular está determinado por la contribución relativa de las señales de múltiples vías. Además, los nervios que inervan los vasos sanguíneos cerebrales liberan péptidos neurotransmisores, como el péptido intestinal vasoactivo (VIP), la sustancia P, la colecistocinina, la somatostatina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Estos neurotransmisores también pueden estar potencialmente involucrados en el acoplamiento neurovascular. El acopla-miento entre flujo y metabolismo dentro del cerebro es un proceso fisiológico complejo que no está regulado por un mecanismo único sino por una combinación de factores metabólicos, gliales, neuronales y vasculares.

El IMC está influido por varios fenómenos en el medio neuroquirúrgico, incluido el estado funcional del sistema nervioso, los fármacos anestésicos y la temperatura.

Estado funcional. El IMC disminuye durante el sueño y aumenta durante la estimulación sensorial, las tareas menta-les o la estimulación de cualquier causa. Durante la actividad epiléptica, los incrementos del IMC pueden ser extremos, mientras que hay disminuciones sustanciales regionales tras un daño cerebral y de forma global en el coma.

fármacos anEstésicos. El efecto que tienen los anestésicos individuales sobre el IMC se presenta de forma detallada en

TABLA 17-1 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL*

Factor Comentario

Químico, metabólico, humoralIMC Anestésicos Temperatura Despertar, convulsiones

En la influencia del IMC se asume un acoplamiento flujometabolismo, cuyo mecanismo no está completamente aclarado.

Paco2

Pao2

Fármacos vasoactivos Anestésicos Vasodilatadores VasopresoresMiogénicoAutorregulación, PAM El mecanismo de autorregulación

es frágil, y en muchas situaciones patológicas el FSC es regionalmente pasivo a la presión.

ReológicoViscosidad sanguíneaNeurógenoVías extracraneales simpática

y parasimpáticaContribución y significado clínico

mal definido.Vías intraaxiales

IMC, índice metabólico cerebral; FSC, flujo sanguíneo cerebral; Paco2, presión arterial parcial de dióxido de carbono; PAM, presión arterial media; Pao2, presión arterial parcial de oxígeno.

CUADRO 17-1 Valores fisiológicos cerebrales normales

FSC Global 4555 ml/100 g/min Cortical (sobre todo sustancia gris) 75-80 ml/100 g/min Subcortical (sobre todo sustancia

blanca)≈ 20 ml/100 g/min

CMRO2 33,5 ml/100 g/minRVC 1,52,1 mmHg/100

g/min/mlPo2 venosa cerebral 3244 mmHgSo2 venosa cerebral 55-70%SyVo2 ≈ 65%PIC (supino) 812 mmHg

*Véase comentario en el texto.

CMRO2, índice metabólico cerebral de oxígeno; FSC, flujo sanguíneo cerebral; PIC, presión intracraneal; Po2, presión parcial de oxígeno; RVC, resistencia vascular cerebral; So2, saturación de oxígeno; SyVo2, saturación de oxígeno venosa yugular.


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la segunda sección de este capítulo. En general, los anes-tésicos suprimen el IMC, con excepción de la ketamina y el óxido nitroso (N2O). El componente del IMC sobre el que actúan es la función electrofisiológica. Con varios anestési-cos, entre los que se incluyen los barbitúricos, el isoflurano, el sevoflurano, el desflurano, el propofol y el etomidato, los incrementos en las concentraciones plasmáticas producen una supresión progresiva de la actividad EEG y una reduc-ción concomitante del IMC. Sin embargo, el incremento en la concentración plasmática, más allá del que es necesario para conseguir una supresión inicial de la actividad EEG, no produce una depresión mayor del IMC. El componente del IMC necesario para el mantenimiento de la integridad celu-lar, el componente «homeostático», no se ve aparentemente alterado por los fármacos anestésicos (fig. 17-3).

Cuando se consigue la supresión EEG completa, el con-sumo metabólico cerebral de oxígeno (CMRO2) es similar independientemente del anestésico utilizado. Pero la supre-sión EEG inducida por anestésicos no es un simple estado fisiológico, sino que está influenciada por el fármaco que se utiliza para inducir dicha supresión. Cuando se adminis-tran barbitúricos hasta el punto de la supresión del EEG se produce una depresión del FSC y del IMC uniforme y global en todo el cerebro. Si esa supresión se produce durante la administración de isoflurano y sevoflurano, la reducción relativa del FSC y del IMC es más intensa en el neocórtex que en otras partes del cerebro. La sensibilidad electrofisiológica también varía. Las respuestas evocadas corticales somatosen-sitivos a la estimulación del nervio mediano pueden regis-trarse con facilidad con dosis de tiopental muy superiores a las que se requieren para conseguir una supresión completa

del EEG, pero son difíciles de obtener con concentraciones de isoflurano que provocan un patrón de salvas-supresión (∼ 1,5 CAM) (fig. 17-4)3,4. Además, las características EEG del patrón de salvas-supresión que se producen justo antes de la

Figura 17-2. Acoplamiento flujometabolismo cerebral. La actividad sináptica produce liberación de glutamato, activación de los receptores glutamatérgicos y entrada de calcio en las neuronas. Esto da lugar a la liberación de ácido araquidónico (AA), prostaglandinas (PG) y óxido nítrico (NO). La actividad metabólica genera adenosina y lactato. Todos estos factores conducen a dilatación vascular. El glutamato también activa los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) de los astrocitos y causa la entrada de calcio, la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2), y la liberación de AA y ácido epoxiecosatrienoico (EET) y prostaglandina E2 (PGE2). Estos dos últimos metabolitos del AA contribuyen a la dilatación. Por otra parte, el AA también puede metabolizarse hasta ácido 20-hidroxieicosatetranoico (20-HETE) en el músculo liso vascular. El 20-HETE es un potente vasoconstrictor. eNOS, sintasa de óxido nítrico endotelial; GMPc, monofosfato de guanosina cíclico; NMDAR, receptor de Nmetild-aspartato glutamato; nNOS, sintasa de óxido nítrico neuronal. (Modificado de Attwell D, Buchan AM, Charpak S, et al: Glial and neuronal control of brain blood flow, Nature 468(7321):232-243, 2010.)

Figura 17-3. Interdependencia de la función electrofisiológica y el índice metabólico cerebral (IMC). La administración de varios anestésicos, incluidos barbitúricos, produce una reducción relacionada con la dosis del IMC de O2 (CMRO2) y del flujo sanguíneo cerebral (FSC). La reducción máxima se produce con la dosis que provoca un silencio electrofisiológico. Llegado a ese punto, la utilización de energía asociada a la actividad electrofisiológica se ha reducido hasta cero, aunque el uso de energía para la homeostasis celular persiste sin cambios. Una dosis adicional de barbitúricos no provoca disminuciones posteriores en el FSC ni en el CMRO2. EEG, electroencefalograma.


supresión completa varían entre fármacos anestésicos. Estas diferencias pueden tener alguna relevancia en la cuestión de las diferencias del potencial efecto neuroprotector de aquellos fármacos capaces de provocar supresión del EEG.

tEmpEratura. Se han revisado con todo detalle los efectos que tiene la hipotermia en el cerebro5 (v. también capítu-lo 54). El IMC disminuye entre un 6 y un 7% por cada grado centígrado de descenso de la temperatura. Junto con algu-nos anestésicos, la hipotermia también puede producir una supresión completa del EEG (a temperaturas aproximadas de 18 a 20 °C). Sin embargo, al contrario de lo que ocurre con los anestésicos, la reducción de la temperatura más allá de la que comienza a producir una supresión del EEG sí provoca disminuciones progresivas del IMC (fig. 17-5). Esta reducción se debe a que los anestésicos solo reducen el componente del IMC asociado a la función neuronal, mientras que la hipotermia causa disminuciones en la tasa de utilización de energía vinculada tanto a la función elec-trofisiológica como al componente basal que está relacionado con el mantenimiento de la integridad celular. La hipotermia leve suprime de forma preferente el componente basal del IMC. El CMRO2 a 18 °C es menor que el 10% de los valores

control normotérmicos, lo que puede explicar la tolerancia del cerebro a períodos moderados de parada circulatoria a estas y a menores temperaturas.

La hipertermia tiene una influencia opuesta sobre la función fisiológica cerebral. Entre los 37 y los 42 °C, el FSC y el IMC aumentan. Sin embargo, por encima de los 42 °C se produce una reducción drástica del consumo cerebral de oxígeno, una señal del umbral de un efecto tóxico de la hipertermia que puede ocurrir como resultado de la degra-dación proteica (enzimática).

paco2. El FSC varía directamente con la Paco2 (fig. 17-6), especialmente dentro del rango de variación fisiológica de la Paco2. El FSC se altera de 1-2 ml/100 g/min por cada mmHg de cambio de la Paco2 dentro de los valores normales. Esta respuesta se ve atenuada a Paco2 inferiores a 25 mmHg. En circunstancias normales, la sensibilidad del FSC a los cambios en la Paco2 (∆FSC/∆Paco2) tiene una correlación directamente positiva con los valores basales de FSC. Según esto, los fárma-cos anestésicos que alteran el FSC basal producen cambios en la respuesta de la circulación cerebral al dióxido de carbono (CO2). El grado de reducción del FSC por la hipocapnia es mayor cuando el FSC basal es elevado (lo que puede ocurrir durante la anestesia con anestésicos volátiles). Por el contrario, cuando el FSC basal es bajo, disminuye el grado de reducción del FSC inducido por la hipocapnia. Sin embargo, durante la anestesia se ha observado una respuesta normal del cerebro al CO2 con todos los agentes anestésicos que se han estudiado.

Los cambios del FSC que están provocados por la Paco2 dependen de las alteraciones del pH en el fluido extracelular cerebral. El NO, sobre todo el NO de origen neuronal, es un importante mediador de la vasodilatación inducida por el CO2, aunque no es el único6. La respuesta vasodilatadora a

Figura 17-4. Potenciales evocados somatosensitivos corticales a la estimulación en el nervio mediano en seres humanos antes de la inducción y durante la anestesia con tiopental-óxido nitroso (N2O) e isoflurano-N2O. A pesar de un grado de reducción del índice metabólico cerebral equivalente o mayor con tiopental, las respuestas corticales evocadas están mejor conservadas3 que durante la anestesia con isoflurano4, lo que sugiere que no hay que dar por hecho que la supresión electroencefalográfica lograda con diferentes agentes anestésicos es equivalente a los estados electrofisiológicos. En la figura se indican las dosis acumulativas de tiopental y las concentraciones espiradas de isoflurano y N2O.

Figura 17-5. Efecto de la reducción de la temperatura sobre el índice metabólico cerebral de oxígeno (CMRO2) en la corteza. La hipotermia reduce ambos componentes de la actividad metabólica cerebral identificados en la figura 17-3: el asociado a la actividad neuronal electrofisiológica (función) y el asociado al mantenimiento de la homeostasis (integridad). Este efecto contrasta con los anestésicos que solo alteran el componente funcional. En el gráfico se muestra la proporción Q10: el índice metabólico cerebral (IMC) a 37 °C en relación con el IMC a 27 °C. Obsérvese que el CMRO2 en la corteza (sustancia gris) es mayor que el CMRO2 global, considerando el menor índice metabólico en la sustancia blanca. (Modificado de Michenfelder JD: Anesthesia and the brain: clinical, functional, metabolic, and vascular correlates. New York, 1988, Churchill Livingstone.)


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la hipercapnia también está, en parte, mediada por las pros-taglandinas. Los cambios en el pH extracelular y en el FSC se producen con rapidez tras los ajustes de la Paco2 porque el CO2 difunde libremente a través del endotelio vascular cerebral. Al contrario de lo que ocurre en la acidosis respira-toria, la acidosis metabólica aguda sistémica tiene un efecto inmediato escaso sobre el FSC porque la BHE excluye al hidrogenión (H+) desde el espacio perivascular. Los cambios en el FSC como respuesta a las alteraciones de la Paco2 se producen rápidamente, pero no son mantenidos. A pesar del mantenimiento de un pH arterial aumentado, el FSC regresa al valor normal en un período de 6 a 8 h porque el pH del líquido cefalorraquídeo (LCR) vuelve de forma gradual a valores normales debido a la extracción de bicarbonato (v. fig. 70-6). Por tanto, un paciente que ha estado durante un período sostenido en hiperventilación o en hipoventilación merece una consideración especial. El resultado de la res-tauración aguda de la Paco2 será una acidosis significativa del LCR (tras la hipocapnia) o una alcalosis (tras la hipercapnia). En el primer caso se puede producir un aumento del FSC con el consiguiente incremento de la presión intracraneal (PIC) que dependerá de la distensibilidad intracraneal prevalente. En el segundo caso, se produce un riesgo teórico de isquemia.

pao2. Los cambios en la Pao2 desde 60 a más de 300 mmHg tienen poca influencia en el FSC. Por debajo de una Pao2 de 60 mmHg, el FSC aumenta rápidamente (v. fig. 17-6). Los mecanismos que median en la vasodilatación cerebral durante la hipoxia pueden incluir efectos neurógenos ini-ciados por quimiorreceptores periféricos o del neuroeje, así como influencias humorales locales. Al menos una parte de la respuesta hiperémica a la hipoxia está mediada por NO de origen neuronal. La apertura de los canales de K+ ATP-dependientes del músculo liso vascular inducida por la hipoxia también lleva a hiperpolarización y vasodilatación. El bulbo rostral ventrolateral (BRV) actúa como un sensor de oxígeno dentro del cerebro. La estimulación del BRV por la hipoxia produce un aumento del FSC (pero no del IMC) y las lesiones del BRV suprimen la magnitud de la respuesta del FSC a la hipoxia. La respuesta a la hipoxia es sinérgica con la hiperemia que producen la hipercapnia y la acidosis.

Con valores elevados de Pao2, el FSC disminuye de forma modesta. A 1 atmósfera de oxígeno, el FSC se reduce un 12%.

REGULACIÓN MIOGÉNICA (AUTORREGULACIÓN) DEL FLUJO SANGUÍNEO CEREBRALPor autorregulación se entiende la capacidad de la circula-ción cerebral de ajustar su resistencia, de modo que pueda mantener el FSC constante en un amplio rango de valores de presión arterial media (PAM). En el ser humano normal, los límites de autorregulación se producen con unos valores de PAM comprendidos entre 70 y 150 mmHg (v. fig. 17-6). El límite inferior de autorregulación (LIA) puede ser una PAM de 50 mmHg. Este valor deriva de estudios en animales, y el LIA es probablemente más alto en el ser humano7. Las unidades que se utilizan en el eje de abscisas de las «curvas de autorregulación» influirán sobre los puntos de inflexión correctos de la curva. Cuando el eje x representa la PAM, el LIA medio normal no es menor de 70 mmHg (con variacio-nes interindividuales considerables). Dado que la PIC no se suele medir en sujetos normales, la presión de perfusión cerebral (PPC) (PAM-PIC) rara vez está disponible. Si se asu-me una PIC normal de 5 a 10 mmHg en un individuo en decúbito supino, un LIA de 65 expresado como PAM corres-ponde a un LIA de 55 a 60 mmHg expresado como PPC.

Por encima y por debajo de la meseta de autorregulación, el FSC es dependiente de la presión (presión-pasivo) y varía de forma lineal con la PPC. La autorregulación está influida por varios procesos patológicos, así como por el período de tiempo en el que se producen los cambios en la PPC. Incluso dentro del rango en el que habitualmente tiene lugar la auto-rregulación, un cambio rápido de la presión arterial puede provocar una alteración transitoria (p. ej., 3-4 min) del FSC.

Los límites de la autorregulación son conceptos abstractos para el propósito del análisis. No representan respuestas fisio-lógicas de «todo o nada». Probablemente existe un continuo de la respuesta vascular del límite tanto inferior como del superior, puesto que la capacidad del lecho arteriolar para dilatarse o constreñirse está exhausta. Es más, la morfología de la autorregulación está estrechamente influida por el nivel basal de vasodilatación o de vasoconstricción (p. ej., Paco2 o condiciones anestésicas).

No se conoce todavía el mecanismo exacto por el cual se consigue la autorregulación y su solapamiento con el aco-plamiento flujo-metabolismo. De acuerdo con la hipótesis miogénica, los cambios en la PPC conllevan modificaciones directas en el tono de la musculatura lisa vascular; un proce-so que parece ser pasivo. El NO puede participar en la vasodi-latación asociada a la hipotensión (v. también capítulo 104). La inervación autónoma de los vasos sanguíneos cerebrales también es capaz de contribuir a la autorregulación del flujo sanguíneo (como se comenta en la siguiente sección).

REGULACIÓN NEURÓGENA DEL FLUJO SANGUÍNEO CEREBRALEl árbol vascular cerebral está extensamente inervado8. La densidad de la inervación disminuye con el tamaño del vaso y parece que las influencias neurógenas mayores se ejercen sobre las arterias cerebrales mayores. Esta inervación incluye sistemas de origen extraaxial e intraaxial de tipo colinérgico (parasimpático y no parasimpático), adrenérgico (simpático y no simpático), serotoninérgico y VIPérgico. Está demos-trado que en los animales existe una influencia simpática extracraneal a través del ganglio cervical superior, así como

Figura 17-6. Cambios en el flujo sanguíneo cerebral (FSC) producidos por alteraciones independientes en la presión arterial de dióxido de carbono (Paco2), la presión arterial parcial de oxígeno (Pao2) y la presión arterial media (PAM).


por vía parasimpática a través del ganglio esfenopalatino. Las vías intraaxiales probablemente resulten de la inervación proveniente de varios núcleos en los animales, incluidos el locus caeruleus, el núcleo fastigial, el núcleo dorsal del rafe y el núcleo basal magnocelular de Meynert. La evidencia del significado funcional de las influencias neurógenas proviene de estudios sobre autorregulación del FSC y daño isquémico. El shock hemorrágico, una situación con un tono simpático elevado, provoca un menor FSC a una PAM determinada que el que se produce cuando la hipotensión está provocada por fármacos simpaticolíticos, porque durante el shock un efecto vasoconstrictor mediado por vía simpática desplaza el límite inferior de la meseta autorregulatoria hacia la derecha. No se sabe con precisión cuáles son las contribuciones relativas de los mecanismos humoral y neural en este fenómeno; sin embargo, debe de haber ciertamente un componente neu-rógeno porque la desnervación simpática incrementa el FSC durante el shock hemorrágico. Por otra parte, la desnervación simpática producida por un bloqueo del ganglio estrellado puede aumentar FSC en el ser humano9. La activación de la inervación simpática cerebral también desplaza el límite superior de la autorregulación hacia la derecha y ofrece alguna protección contra la rotura hipertensiva de la BHE9. Las inter-venciones experimentales que alteran estas vías neurógenas de control influyen en el pronóstico tras daños isquémicos estandarizados, probablemente a través de influencias sobre el tono vascular, y por consiguiente del FSC. A día de hoy, aún no se conoce la naturaleza ni la influencia de estas vías en el ser humano y su manipulación con fines de manejo clínico todavía tiene que ser investigada de forma sistemática.

EFECTOS DE LA VISCOSIDAD SANGUÍNEA SOBRE EL FLUJO SANGUÍNEO CEREBRALLa viscosidad sanguínea puede influir en el FSC. El hemato-crito es el factor determinante más importante de la vis-cosidad sanguínea10. En el caso de personas sanas, las varia-ciones del hematocrito dentro del rango normal (33-45%) probablemente solo provocan variaciones mínimas del FSC. Más allá de este rango, los cambios son más sustanciales. En estados de anemia, la resistencia vascular cerebral disminuye y el FSC aumenta. Sin embargo, esto puede deberse no solo a una reducción de la viscosidad sino también a la respues-ta compensatoria al transporte reducido de oxígeno11. El efecto de una reducción de la viscosidad sobre el FSC es más importante en la isquemia cerebral focal, una condición en la que la vasodilatación como respuesta a la alteración en el suministro de oxígeno ya es probablemente máxima. En este contexto, la reducción de la viscosidad que se consigue mediante hemodilución provoca un incremento del FSC del territorio isquémico. En el contexto de una isquemia cerebral focal, el mejor suministro de oxígeno se producirá con un hematocrito del 30-34%. Sin embargo, la intervención sobre la viscosidad en pacientes que han sufrido un infarto isqué-mico agudo no ha demostrado tener beneficio alguno para la reducción en la extensión del daño cerebral12. De ahí que la viscosidad no sea un objetivo a manipular en pacientes de riesgo tras padecer isquemia cerebral, con la posible excepción de aquellos en quienes el valor del hematocrito supere el 55%.

FÁRMACOS VASOACTIVOSEn la práctica clínica anestésica contemporánea se utiliza un gran número de fármacos que tienen efectos vasculares

intrínsecos, como los anestésicos y numerosos fármacos vasoactivos que se utilizan de forma específica para la mani-pulación hemodinámica. En esta sección se abordan estos últimos. La acción de los anestésicos se analiza en el apartado «Efectos de los anestésicos sobre el flujo sanguíneo cerebral y el índice metabólico cerebral».

Vasodilatadores sistémicosLa mayoría de los fármacos que se emplean para producir hipotensión, incluidos el nitroprusiato sódico, la nitrogli-cerina, la hidralacina, la adenosina y los bloqueantes de los canales de calcio, provocan también vasodilatación cerebral. Como resultado, el FSC puede aumentar o mantenerse en niveles previos a la hipotensión. Además, cuando la hipo-tensión se induce con un vasodilatador cerebral, el FSC se mantiene a unos niveles de PAM menores más que cuando se induce mediante hemorragia, o con un vasodilatador no cerebral. Como contraste a los vasodilatadores directos, el enalapril, un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), no tiene ningún impacto significativo sobre el FSC13. Los anestésicos que vasodilatan de forma simultánea la circulación cerebral pueden incrementar el volumen sanguíneo cerebral (VSC), con el efecto potencial de aumentar la PIC. Los efectos que sobre la PIC tienen estos fármacos son menos llamativos cuando la hipotensión se induce lentamente; lo que refleja probablemente una interrelación más eficaz de los mecanismos compensadores (p. ej., cambios en el LCR y la sangre venosa) cuando los cambios se producen más despacio.

Agonistas y antagonistas de las catecolaminasEn la práctica común se usan numerosos fármacos que tie-nen actividad agonista y antagonista sobre los receptores de las catecolaminas (a1, a2, b1, b2 y dopamina). Los efectos de estas sustancias sobre la fisiología cerebral dependen de la presión arterial basal, de la magnitud de los cambios en la presión arterial producidos por fármacos, del estado del mecanismo de autorregulación, y del estado de la BHE. Un fármaco puede tener efectos directos sobre la musculatu-ra lisa vascular cerebral, o indirectos mediados por la res-puesta cerebral autorreguladora a los cambios de la presión sanguínea sistémica (o ambos tipos de efectos). Cuando está preservada la autorregulación, el aumento de presión sistémica aumentaría el FSC si la presión arterial basal estu-viera por encima de los límites de autorregulación. Cuando la presión basal se encuentra dentro del rango normal de autorregulación, un aumento de la presión sistémica no afecta significativamente al FSC porque la respuesta auto-rreguladora normal al incremento de la PAM conlleva una vasoconstricción cerebral (una elevación de la resistencia vascular cerebral) con el fin de mantener el FSC constante. Cuando la autorregulación está alterada, el FSC variará en relación directa con la presión arterial. La información en las siguientes secciones y en la tabla 17-2 enfatiza los datos obtenidos a partir de investigaciones de agentes vasopresores en preparaciones intactas y destaca los resultados obtenidos en seres humanos y en primates superiores.

a1-agonistas. ¿La administración de a1-agonistas (fenilefrina, noradrenalina) reducirá el FSC?

Los estudios en el ser humano y en primates no confirman esta preocupación. La infusión intracarotídea de noradrena-lina en dosis que aumentan la PAM no provoca cambios del FSC. La administración de fenilefrina a pacientes sometidos a circulación extracorpórea no produce una disminución del


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FSC14. Sin embargo, hay algunas diferencias entre especies en cuanto a la respuesta del FSC a los a-agonistas. Los agonis-tas a1 tampoco causan vasoconstricción cerebral en ratas, aunque sí producen descensos modestos del FSC en perros y en cabras; esta reducción del FSC puede bloquearse mediante a1-antagonistas (v. también capítulo 16).

La noradrenalina puede incrementar el FSC. Los incre-mentos pueden producirse si los mecanismos de autorre-gulación son defectuosos o si se exceden sus límites. En algunos casos los incrementos pueden ser consecuencia de alteraciones de la BHE. Los fármacos b-miméticos (la nora-drenalina posee actividad b1) pueden provocar una activa-ción del metabolismo cerebral15 con un aumento paralelo acoplado del FSC. Este efecto es más aparente cuando estas sustancias acceden al parénquima cerebral a través de una BHE defectuosa (v. tabla 17-2).

La opinión tradicional de que el FSC puede mantener-se mediante la administración de a1-agonistas sin efectos adversos sobre la oxigenación cerebral ha sido cuestiona-da. La administración de fenilefrina en bolo en pacientes anestesiados16-18 redujo moderadamente la saturación cere-bral de oxígeno (Sco2) determinada por espectroscopia cer-cana al infrarrojo. La efedrina, aunque aumentaba la presión arterial de forma similar a la fenilefrina, no reducía la Sco2, posiblemente debido a su capacidad para mantener el gasto cardíaco. En voluntarios humanos, el aumento de presión arterial inducido por noradrenalina reducía ligeramente la velocidad del flujo y la Sco2 en la arteria cerebral media (ACM) y la saturación de oxígeno venoso yugular (SyVo2)19. Por el contrario, aunque la fenilefrina disminuía la Sco2, la velocidad del flujo en la ACM aumentó y la SyVo2 no se modificó20. ¿La administración de fenilefrina y noradre-nalina tiene efecto negativo sobre la oxigenación cerebral? Hay varios factores en contra de esta posibilidad. El primer problema es la metodología. La espectroscopia cercana al infrarrojo (ECI) mide la sangre oxigenada y desoxigenada en una región definida del cerebro, y está formada por sangre arterial, capilar y venosa. Los vasopresores influyen tanto

en el tono arterial como en el venoso. Un cambio incluso mínimo en el volumen arterial y venoso en esa región del cerebro puede afectar a la determinación de la Sco2. Además, la contaminación extracraneal es un componente significa-tivo de los valores de Sco2 que comunican los monitores de ECI21. Esta contaminación es más importante que la ligera reducción de Sco2 observada en estas investigaciones. En ausencia de una medida directa de la oxigenación tisular cerebral, una reducción moderada de la Sco2 en el seno de un aumento de presión arterial no puede considerarse una prueba de deterioro de la oxigenación cerebral. Además, la fenilefrina no disminuyó la SyVo2, una medida más global de la oxigenación cerebral. Aunque la noradrenalina disminuía la SyVo2 aproximadamente en un 3% (como mucho una reducción leve), previamente se ha demostrado que su admi-nistración aumenta el CMRO2. Finalmente, la reducción leve de Sco2 producida por fenilefrina ya no es evidente cuando hay un aumento simultáneo del CMRO2. Aparentemente, la fenilefrina no evita el aumento del FSC cuando este está justificado por un incremento del metabolismo cerebral.

Estos estudios se realizaron en pacientes con un sistema nervioso central (SNC) normal. Aunque es improbable, el problema sería que los a1-agonistas podrían reducir la per-fusión cerebral en el encéfalo lesionado. Por ejemplo, en pacientes con una lesión cerebral, la administración de feni-lefrina aumentaba la PPC y no reducía el FSC regional22. En respuesta a un bolo de fenilefrina pueden aparecer cambios transitorios en el FSC y la Sco2 (en cerca de 2 a 5 min); sin embargo, los a1-agonistas en perfusión continua tienen poca influencia directa sobre el FSC y la oxigenación cerebral en el ser humano23. Por tanto, el mantenimiento de la PPC con estos vasopresores no tiene efectos adversos sobre el cerebro.

a2-agonistas. Los a2-agonistas tienen efectos analgésicos y sedantes. En esta clase se incluyen la dexmedetomidina y la clonidina, esta última un agonista a2 mucho menos específico y menos potente. Dos investigaciones llevadas a cabo en voluntarios humanos han demostrado la capacidad de la dexmedetomidina para disminuir el FSC. La dexmede-tomidina redujo la velocidad del flujo en la ACM de forma dependiente de la dosis, y la reducción máxima fue del 25%, aproximadamente24. La dexmedetomidina (1 mg/kg en bolo e infusión a 0,2 o a 0,6 mg/kg/h) disminuyó el FSC en alrededor de un 30%25 en voluntarios humanos sanos. En ninguna de estas dos investigaciones se midió el IMC y no se aclaró si la reducción del FSC se debía a una acción vasoconstrictora directa de la dexmedetomidina o a una supresión del IMC con una reducción correspondiente del FSC. En un estudio más reciente de la dexmedetomidina en seres humanos sanos en el que se midieron tanto la velocidad del flujo de la ACM como el IMC, la dexmedetomidina redujo la velocidad del flujo de la ACM de forma paralela a la reducción del IMC26. Los efectos de la dexmedetomidina sobre el FSC estaban mediados sobre todo por su capacidad para suprimir el IMC. Los efectos bien conocidos de la dexmedetomidina para dis-minuir la presión arterial merecen una consideración cuida-dosa si se emplea en pacientes que tienen una dependencia crítica de una presión de perfusión colateral, sobre todo durante la fase de recuperación de un anestésico.

b-agonistas. Los agonistas de receptores b a pequeñas dosis tienen poco efecto sobre los vasos cerebrales. En dosis ma-yores y asociados con estrés fisiológico pueden causar un aumento del IMC y un incremento acompañante del FSC27. El mediador de estos efectos probablemente es el receptor b1.

TABLA 17-2 MEJORES ESTIMACIONES SOBRE LA INFLUENCIA DE LOS AGONISTAS PUROS DE LOS RECEPTORES DE CATECOLAMINAS Y DE SUSTANCIAS HIPERTENSORAS ESPECÍFICAS SOBRE EL FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL Y EL ÍNDICE METABÓLICO CEREBRAL*

Agonista

Flujo sanguíneo cerebral

Índice metabólico cerebral

Puroa1 0/– 0a2 – –b + +b (BHE abierta) +++ +++Dopamina ++ 0Dopamina (dosis elevadas) – ¿0?Fenoldopam – ¿0?MixtoNoradrenalina 0/– 0/+Noradrenalina (BHE abierta) + +Adrenalina + +Adrenalina (BHE abierta) +++ +++

+, incremento; –, disminución; 0, sin efecto; BHE, barrera hematoencefálica.

*Cuando existen diferencias entre especies, se ha dado preferencia a los datos de primates. Véase el texto para una información más completa.

El número de símbolos indica la magnitud del efecto.


En dosis que no producen cambios importantes de la PAM, la adrenalina intracarotídea no cambia el FSC en el ser humano no anestesiado. Sin embargo, con dosis mayores que llevan a un aumento de la PAM, puede incrementar tanto el FSC como el CMRO2 en aproximadamente un 20%.

Hay pruebas que indican que los defectos la BHE intensi-fican el efecto de los b-agonistas28. La noradrenalina intra-carotídea, que normalmente no influye en el FSC ni el IMC, aumenta el FSC y el IMC cuando la permeabilidad de la BHE está aumentada por fármacos hipertónicos. La adrenalina causaba una elevación del CMRO2, pero solo cuando la BHE se hacía permeable28. Estas observaciones permiten concluir que los b-agonistas aumentarán el FSC y el IMC solo cuando la BHE está lesionada. Sin embargo, cuando la adrenalina se administraba en dosis que no aumentaban significativamen-te la PAM, el FSC y el IMC aumentaban29. En consecuencia, una lesión de la BHE puede exagerar el aumento del FSC y el IMC mediado por b-agonistas, pero no es una condición necesaria para su aparición en el ser humano.

b-bloquEantEs. Los bloqueantes b-adrenérgicos reducen el FSC y el IMC o bien no tienen efecto sobre ellos. En dos investigaciones en el ser humano, 5 mg i.v. de propranolol30 y 0,75 mg/kg i.v. de labetalol31 no tenían efectos sobre el FSC ni sobre la velocidad del flujo sanguíneo cerebral (VFSC), respectivamente. Después de la administración urgente de labetalol a pacientes sometidos a craneotomía que presenta-ron hipertensión por la anestesia, se produjo una reducción moderada del FSC. Esmolol acorta las convulsiones inducidas por un tratamiento electroconvulsivo (TEC), lo que indica que esmolol cruza la BHE normal. Los niveles de catecolami-nas en el momento de la administración del b-bloqueante, o el estado de la BHE (o ambos) pueden influir en el efecto de estos fármacos. Es poco probable que los bloqueantes b-adrenérgicos tengan efectos adversos en los pacientes con anomalías patológicas intracraneales, aparte de los efectos secundarios a cambios de la presión de perfusión.

dopamina. La dopamina es un posible tratamiento de la disfunción hemodinámica. También mejora la función del sistema cardiovascular normal cuando se desea un aumento de la PAM como adyuvante en el tratamiento de la isquemia cerebral focal, especialmente en el seno del vasoespasmo. No obstante, sus efectos sobre el FSC y el IMC no se han definido con certeza. El efecto probablemente predominante de la dopamina sobre los vasos cerebrales normales cuando se administra en pequeñas dosis es una vasodilatación leve con un cambio mínimo del IMC32. Puede producirse un aumen-to del IMC en regiones delimitadas del encéfalo, como el plexo coroideo y los ganglios basales. Sin embargo, el flujo sanguíneo cortical global no se modifica33. No se observó vasoconstricción de la circulación cerebral ni siquiera aun-que se administrara dopamina en dosis de hasta 100 mg/kg/min. En esa misma investigación, la dobutamina aumentaba el FSC y el IMC en un 20 y un 30%, respectivamente32. Fenoldopam es un agonista dopaminérgico con actividad en el receptor DA1 y el receptor a2. La administración de fenol-dopam produce vasodilatación sistémica y disminución de la presión arterial. En el ser humano, fenoldopam disminuía la presión arterial sistémica hasta un nivel superior al LIA; sin embargo, se registró una reducción moderada (≈ 15%) del FSC que no aumentaba hasta los niveles normales cuando se mantenía la presión arterial sistémica34. Esta reducción del FSC se atribuyó a la actividad a2 del fenoldopam; no se conoce su efecto sobre el cerebro lesionado.

inhibidorEs dE la Enzima convErsora dE angiotEnsina y antagonistas dEl rEcEptor dE angiotEnsina. Tanto los inhi-bidores de la ECA como los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) se usan frecuentemente para tratar la hipertensión. En el ámbito quirúrgico y de la unidad de cuidados neurocríticos, estos fármacos se administran para controlar la presión arterial de forma aguda. Los inhibidores de la ECA y los ARA reducen la presión arterial cuando existe hipertensión. Sin embargo, no alteran el FSC en reposo y se mantiene la autorregulación35. En pacientes con ictus en fase aguda, los inhibidores de la ECA y los ARA reducen la presión arterial, pero no influyen de forma aguda en el FSC36-38. Aparentemente, estos fármacos no reducen el FSC cuando disminuye moderadamente la presión arterial (v. también capítulo 16).

EDADLa pérdida neuronal es progresiva con el envejecimiento normal del encéfalo desde el adulto joven hasta la edad avanzada. Los estudios iniciales mostraron una reducción de la densidad neuronal de hasta un 60%39. Investigaciones más recientes revelan que la pérdida neuronal es aproxi-madamente de un 10%40. La pérdida de fibras mielinizadas produce una reducción de volumen de la sustancia blanca41. En cambio, la pérdida de sinapsis en el encéfalo envejecido es considerablemente mayor. La mayoría de las sinapsis excitadoras del encéfalo están en las espinas dendríticas. La ramificación dendrítica y el volumen disminuyen pro-gresivamente, y el número de espinas dendríticas se redu-ce aproximadamente en un 25-35%41. Paralelamente a la pérdida del neurópilo, el FSC y el CMRO2 disminuyen en cerca de un 15 a 20% hacia la edad de 80 años42 (v. también capítulos 80 y 93).

EFECTOS DE LOS ANESTÉSICOS SOBRE EL FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL Y EL ÍNDICE METABÓLICO CEREBRAL

Esta sección analiza el efecto de los fármacos anestésicos sobre el FSC y el IMC. Incluye una breve mención a las influencias sobre la autorregulación, la respuesta al CO2 y al VSC. Los efectos sobre la dinámica del LCR, la BHE y la epileptogenia se tratan en el apartado «Epileptogenia».

En neuroanestesia se ha puesto mucho énfasis en el modo en que los fármacos anestésicos y las técnicas influyen sobre el FSC. Este interés responde a dos cuestiones. En primer lugar, el suministro de sustratos energéticos depende del FSC y, en el contexto de una isquemia, alteraciones modestas del FSC pueden influir de forma sustancial sobre la viabi-lidad neuronal. En segundo lugar, el control y la manipu-lación del FSC son vitales en el manejo de la PIC, puesto que así como el FSC varía como respuesta a las influencias vasoconstrictoras-vasodilatadoras, el VSC varía de forma acorde43. Con respecto a la PIC, el VSC es la variable más crítica. En el cerebro normal, el VSC es de aproximadamen-te 5 ml/100 g de tejido44 y, sobre un rango de Paco2 com-prendido entre 25 y 70 mmHg, el VSC cambia alrededor de 0,049 ml/100 g por cada 1 mmHg de variación de la Paco2. En un cerebro adulto que pese aproximadamente 1.400 g esto puede representar un cambio de 20 ml del total de VSC para un rango de Paco2 comprendido entre 25 y 55 mmHg. Existen pocos datos, especialmente en el ser humano, dado que el VSC es más difícil de medir que el FSC.


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Aunque las variaciones del FSC y del VSC se producen por lo general en paralelo, la proporción de cambio del VSC es menor que la magnitud de la variación del FSC (fig. 17-7). Además, bajo determinadas circunstancias, el VSC y el FSC varían de forma independiente. Por ejemplo, durante la isquemia cerebral, el VSC aumenta mientras que el FSC se reduce de forma significativa45. La autorregulación sirve nor-malmente para prevenir los aumentos del VSC relacionados con la PAM. De hecho, conforme la circulación cerebral se constriñe con el fin de mantener un FSC constante ante una subida de la PAM, el VSC disminuye realmente46. Cuando la autorregulación está alterada o se excede su límite superior (≈ 150 mmHg), el FSC y el VSC aumentan de forma paralela a los incrementos de la presión arterial (v. fig. 17-5). Una PAM descendente eleva progresivamente el VSC en la medida en que la circulación cerebral se dilata para mantener el flujo constante, y los aumentos exagerados del VSC se producen cuando la PAM cae por debajo del LIA46. En personas sanas, los incrementos iniciales del FSC no producen una elevación de la PIC, puesto que existe una laxitud para ajus-tes compensatorios por parte de otros compartimentos intra-craneales (p. ej., un trasvase de la sangre venosa y del LCR hacia vasos extracerebrales y hacia el espacio subaracnoideo espinal, respectivamente). Cuando la distensibilidad* intra-craneal está reducida, un aumento del VSC puede producir una herniación cerebral o reducir suficientemente la PPC como para provocar isquemia.

FÁRMACOS ANESTÉSICOS INTRAVENOSOSLa acción de la mayoría de los anestésicos intravenosos produce alteraciones paralelas del VSC y del FSC. La keta-mina, que provoca un aumento del IMC y del FSC, es la

excepción. En la figura 17-825,47-59 se comparan los efectos que sobre el FSC humano tienen los anestésicos intravenosos seleccionados (v. también capítulo 30).

Los cambios en el FSC inducidos por anestésicos intrave-nosos son en gran parte el resultado de los efectos sobre el IMC que se producen en paralelo (acoplados) a las variacio-nes en el FSC. Si esta fuera toda la explicación, la proporción FSC/IMC debería ser la misma para todos los anestésicos, pero esto no es así. También existen efectos directos sobre el músculo liso de los vasos cerebrales (p. ej., vasocons-tricción, vasodilatación y alteración de la función auto-rreguladora) que contribuyen al efecto neto. Por ejemplo, los barbitúricos son vasoconstrictores cerebrales; algunos agentes barbitúricos provocan en realidad una relajación de la musculatura lisa de los vasos cerebrales en preparaciones aisladas de dichos vasos60. Sin embargo, in vivo se produce una reducción sustancial del IMC, y el efecto neto en el momento de la supresión del EEG es una vasoconstricción y una reducción sustancial del FSC61. En general, la auto-rregulación y la respuesta al CO2 están mantenidas durante la administración de fármacos anestésicos intravenosos.

BarbitúricosCon los barbitúricos se produce una reducción dependiente de la dosis del FSC y del IMC. Al inicio de la anestesia, el FSC

Figura 17-7. Relación entre el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y el volumen sanguíneo cerebral (VSC). Aunque existe una relación lineal entre el FSC y el VSC, la magnitud del cambio en el VSC para un cambio determinado del FSC es considerablemente menor. Un incremento del FSC del 50% produce un cambio del VSC de solo el 20%.

Figura 17-8. Cambios en el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y en el índice metabólico cerebral (IMC) de oxígeno (CMRO2) producidos por agentes anestésicos intravenosos. Los datos se han extraído de investigaciones en seres humanos y se presentan en forma de porcentaje de cambio a partir de valores control no anestesiados. Los valores de IMC de dexmedetomidina fueron determinados sobre una situación basal de anestesia con isoflurano al 0,5%. No hay datos disponibles en seres humanos acerca de los efectos del midazolam sobre el CMRO2. (Datos tomados de las referencias bibliográficas 25, 47-59.)

*Obsérvese aquí un uso incorrecto de la terminología que está bien arrai-gado206. La curva de «distensibilidad» que habitualmente se traza para describir la relación PIC-volumen (v. fig. 70-3), representa, en realidad, la relación ∆P/∆V (elastancia) y no la relación ∆V/∆P (distensibilidad). Lo que aquí se menciona como «distensibilidad reducida» se describe de forma más correcta como «elastancia incrementada». No obs-tante, puesto que la literatura científica existente utiliza de forma más habitual el término «distensibilidad», los autores han mantenido aquí el uso incorrecto, sin corregirlo.


y el CMRO2 se reducen aproximadamente un 30%62. Cuan-do se produce una supresión completa del EEG mediante dosis elevadas de tiopental, el FSC y el IMC se ven reducidos alrededor de un 50%61,63. Aumentos posteriores en la dosis del barbitúrico no tienen efectos adicionales sobre el IMC61. Estas observaciones sugieren que el efecto principal de dosis no tóxicas de anestésicos depresores es una reducción del componente del metabolismo cerebral que está ligado a la actividad eléctrica de la función cerebral (p. ej., la actividad neurofisiológica), con una disminución mínima del segundo componente, el que está relacionado con la homeostasis celular (v. fig. 17-3).

La tolerancia del FSC y del IMC a los efectos de los bar-bitúricos se puede desarrollar rápidamente64. En pacientes con traumatismos craneales graves mantenidos en coma barbitúrico durante 72 h, la concentración sanguínea de tiamilal necesaria para mantener un patrón EEG de salvas-supresión fue progresivamente mayor al final de las primeras 24 h y siguió incrementándose en el transcurso de las 48 h siguientes65. Durante la anestesia profunda con pentobar-bital, la autorregulación es mantenida a presiones arteriales de apenas 60 mmHg. También persiste la respuesta al CO2.

PropofolLos efectos del propofol (2,6-diisopropilfenol) sobre el FSC y el IMC son similares a los de los barbitúricos. El FSC y el IMC disminuyen tras la administración de propofol en huma-nos66. En voluntarios sanos, los niveles quirúrgicos de pro-pofol redujeron el FSC entre el 53 y el 79% en comparación con el estado de vigilia67,68. Alkire et al.69 valoraron el meta-bolismo cerebral de glucosa en voluntarios mediante tomo-grafía por emisión de positrones (PET) antes de la infusión de propofol y durante la misma hasta llegar a la arreactividad. El índice metabólico cerebral global se redujo entre un 48 y un 58%, y se observó una heterogeneidad regional limitada. Al compararla con la anestesia mediante isoflurano-fentanilo o sevoflurano-fentanilo, una combinación de propofol y fentanilo mostró que reducía la presión subdural en pacien-tes con tumores intracraneales y disminuía el gradiente de saturación arteriovenoso de oxígeno (GAVO2)70. Todas estas investigaciones llevadas a cabo en seres humanos indican que el propofol causa una reducción en el IMC, y reduce el FSC, el VSC y la PIC de manera secundaria.

Tanto la respuesta al CO2 como la autorregulación están preservadas durante la administración de propofol en los seres humanos71,72, incluso cuando se suministra en dosis que producen un patrón EEG de salvas-supresión73. La mag-nitud en la reducción del FSC durante la hipocapnia está disminuida durante la administración de propofol. Proba-blemente este efecto se deba a la vasoconstricción cerebral inducida por la supresión del IMC, que limita una posterior vasoconstricción mediada por hipocapnia.

EtomidatoLos efectos del etomidato sobre el FSC y el IMC también son similares a los de los barbitúricos. En el ser humano se producen reducciones más o menos equivalentes del FSC y del IMC47,74 y, en general, se acompañan de una supresión progre-siva del EEG. La inducción de la anestesia, tanto con tiopental como con etomidato, produjo una reducción similar de la velocidad del flujo en la ACM de aproximadamente un 27%75. Los cambios en el FSC y el IMC son sustanciales. Renou et al.47 administraron aproximadamente 0,2 mg/kg de etomidato a adultos y observaron unas reducciones medias en el FSC y en el IMC del 34 y 45%, respectivamente. Como ocurre con los

barbitúricos, no existen disminuciones posteriores del IMC cuando se suministra una dosis adicional del fármaco des-pués de haber administrado una dosis suficiente como para producir una supresión del EEG. Este último fenómeno no se ha demostrado en el ser humano. Sin embargo, Bingham et al.76 observaron que el etomidato disminuyó la PIC cuando se administraba a pacientes con traumatismo craneal grave en los que la actividad EEG estaba bien preservada, pero el fármaco era ineficaz cuando había una supresión sustancial previa del EEG. La supresión global del IMC conseguida con el etomidato es ligeramente menos profunda que la que se consigue con isoflurano y barbitúricos. Estos datos son con-gruentes con la observación según la cual, al contrario de lo que ocurre con los barbitúricos, que provocan una supresión del IMC a través de todo el cerebro, la supresión producida por el etomidato varía regionalmente y se produce de forma mayoritaria en las estructuras del prosencéfalo.

Se ha demostrado que el etomidato es efectivo en la reducción de la PIC sin producir una disminución de la PPC en pacientes con tumores intracraneales77 y en personas con traumatismos craneales78. Sin embargo, se ha constatado que la administración de etomidato exacerba la hipoxia tisular cerebral y la acidosis en pacientes a los que se les había ocluido temporalmente la ACM durante la cirugía79. Preocupaciones adicionales con respecto a la aparición de la supresión de la función corticosuprarrenal, causada por la inhibición enzimática, y de daño renal, causado por el excipiente de propilenglicol80, determinen probablemente que su uso sea más bien puntual.

En los seres humanos, la reactividad al CO2 está pre-servada durante la administración de etomidato43,74. No se ha evaluado la autorregulación. La epileptogenia y las mioclonías se comentan en el apartado «Epileptogenia».

OpioidesA pesar de las inconsistencias en la información disponible, es probable que los opioides tengan un efecto relativamente escaso sobre el FSC y el IMC en el sistema nervioso normal no estimulado. Cuando se producen cambios, el patrón general es el de reducciones modestas tanto del FSC como del IMC. Las inconsistencias en la bibliografía probablemente surgen en gran parte porque en bastantes estudios los estados control implican parálisis y sedación nominal, a menudo con N2O solo. En esos estudios, en los que a menudo se observa-ron reducciones sustanciales del FSC y del IMC, el efecto de los opioides fue probablemente una combinación del efecto inherente del fármaco más un componente sustancial atri-buible a una reducción del estado de vigilia. Pueden aparecer efectos comparables relacionados con una disminución del nivel de consciencia y ser clínicamente relevantes. No obs-tante, deben ser interpretados como efectos inespecíficos de la sedación, del control del dolor o de ambas cosas, más que como propiedades específicas de los opioides. El siguiente análisis se centra en las investigaciones en las que es poco probable que los valores control hayan sido modificados de forma notable por factores dependientes del nivel de vigilia.

morfina. Cuando se administraba morfina (∼ 1 mg/kg) como único fármaco a seres humanos, Moyer et al.81 observaron que no se producía ningún efecto sobre el FSC global y sí un 41% de disminución del CMRO2. Este porcentaje es una reducción sustancial, y la ausencia de ajustes simultáneos del FSC es sorprendente. No se han llevado a cabo otras inves-tigaciones del uso de la morfina aislada en el ser humano. Jobes et al.48 administraron morfina (1 y 3 mg/kg) junto a


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N2O al 70% a pacientes y no percibieron cambios significa-tivos del FSC ni del IMC. Se esperaba que el N2O utilizado hubiera producido una tendencia hacia un incremento del FSC o del IMC. La ausencia relativa de cambios netos en estas variables sugiere, a esta dosis elevada, un efecto depresor de la morfina sobre el FSC y el IMC entre leve y moderado. No obstante, la morfina puede provocar una liberación sus-tancial de histamina en pacientes concretos. La histamina es un vasodilatador cerebral que provocará un aumento en el VSC y un efecto sobre el FSC que estará en función de la respuesta de la presión arterial sistémica.

En voluntarios sanos anestesiados con morfina, 2 mg/kg, y N2O al 70%, se observó que la capacidad de autorregula-ción permanecía intacta para valores de PAM comprendidos entre 60 y 120 mmHg82.

fEntanilo. El número de datos disponibles sobre el uso del fentanilo en seres humanos es limitado. Vernhiet et al.49 midieron el FSC y el CMRO2 antes de la anestesia y durante la misma con 12 a 30 (media, 16) mg/kg de fentanilo más N2O al 50% en pacientes que iban a ser sometidos a una angiografía cerebral. Las otras dos únicas sustancias que se administraron fueron atropina y pancuronio. Ni el FSC ni el CMRO2 cambiaron significativamente con respecto a los valores control de personas despiertas en un grupo de seis individuos. Sin embargo, uno de los pacientes (con epilepsia y resultados normales en una tomografía computarizada [TC]) tuvo incrementos espectaculares e inexplicados tanto en el FSC como en el CMRO2. En las cinco personas res-tantes, el FSC y el CMRO2 disminuyeron un 21 y un 26%, respectivamente (p < 0,05). Los datos sobre fentanilo/N2O que se pueden ver en la figura 17-8 derivan de estos cinco pacientes que recibieron una dosis promedio de 17 mg/kg de fentanilo. Murkin et al.83 midieron el FSC antes y después de la inducción anestésica con dosis elevadas de fentanilo, 100 mg/kg, y diacepam, 0,4 mg/kg. El FSC se redujo en un 25%, aunque parte de este efecto bien puede haber sido resultado de la benzodiacepina (v. más adelante «Benzodia-cepinas») más que del fentanilo. Firestone et al.84, mediante el uso de PET, observaron una respuesta heterogénea del FSC a una dosis de 1,5 mg/kg de fentanilo cuando se administró en voluntarios sanos. Los incrementos se produjeron simul-táneamente en áreas frontales, temporales y cerebelosas, con disminuciones en áreas discretas relacionadas con el procesamiento nociceptivo. La respuesta al CO2 y la auto-rregulación no estaban afectadas, y la respuesta hiperémica del FSC a la hipoxia también permaneció intacta.

En conclusión, el fentanilo producirá una reducción global moderada del FSC y del IMC en el cerebro normal en reposo y, al igual que la morfina, provocará reducciones mayores cuando se administre en estado de vigilia.

alfEntanilo. McPherson et al.85 administraron 320 mg/kg de alfentanilo a perros anestesiados con pentobarbital. No observaron cambios en el FSC, en el IMC, en la respuesta al CO2, en la autorregulación ni en la respuesta del FSC a la hipoxia. En los seres humanos no se han llevado a cabo estudios sobre los efectos del alfentanilo en el IMC. Schregel et al.86 administraron entre 25 y 50 mg/kg de alfentanilo a pacientes que recibían N2O al 60% tras la inducción anes-tésica con tiopental. El VFSC disminuyó de manera tran-sitoria. La medición simultánea del diámetro de la ACM mediante Doppler no mostró cambios, lo que sugiere que la reducción del VFSC es indicativa de una disminución del FSC. Mayberg et al.87 tampoco observaron cambios en

el VFSC como respuesta a la administración de 25 a 50 mg/kg de alfentanilo durante el mantenimiento de la anestesia con isoflurano-N2O.

Aunque existen pocos datos, el patrón general es simi-lar y las conclusiones deberían ser las mismas que para el sufentanilo (ver el apartado siguiente)88-92. El alfentanilo fue incluido, junto con el fentanilo y el sufentanilo, en dos de las investigaciones de las condiciones en el campo quirúrgico que se han mencionado en relación con el sufentanilo93,94. No se notificaron efectos adversos.

sufEntanilo. La investigaciones, tanto en animales95,96 como en seres humanos, indican que el sufentanilo causa, dependiendo de la dosis, o bien ningún cambio o bien reduc-ciones del FSC y del IMC. Stephan et al.50 midieron el FSC y el CMRO2 en pacientes antes y después de la inducción anestésica con 10 mg/kg de sufentanilo. Observaron una reducción del 29% en el FSC y del 22% en el CMRO2. Murkin et al.97, en un estudio en el que se empleó la misma dosis de sufentanilo y un diseño similar, llegaron a conclusiones prácticamente idénticas. Mayer et al.98 administraron 0,5 mg/kg de sufentanilo a voluntarios y no percibieron cambios en el FSC. Weinstabl et al.99 registraron reducciones en el VFSC cuando se administraba 1 y 2 mg/kg de sufentanilo a pacientes con aumento de la PIC en la unidad de cuidados intensivos (UCI)99. Ni Weinstabl et al.99 ni Mayer et al.98, que suministraron sufentanilo a voluntarios sanos, observaron cambios en la velocidad del FSC tras una dosis de 0,5 mg/kg de sufentanilo.

Una conclusión lógica es que la administración de sufen-tanilo o alfentanilo no produce cambios en la PIC ni la disminuye99-104. Sin embargo, en algunas investigaciones en el ser humano, el sufentanilo se asoció con un incre-mento moderado de la PIC. El aumento de PIC asociado a sufentanilo probablemente sea consecuencia, en parte, de una respuesta de autorregulación normal a la disminución súbita de la PAM que puede aparecer como consecuencia de la administración de sufentanilo105. Por ello, sufenta-nilo y fentanilo102 deben administrarse de forma que no produzcan una reducción súbita de la PAM. Esta reducción brusca disminuye la PPC y puede aumentar la PIC, lo que en ambos casos, si es lo suficientemente extremo, puede resultar perjudicial. Sin embargo, el aumento de PIC atribuido a sufentanilo es leve. Además, cuatro investigaciones93,94,106,107 que compararon las condiciones en el campo quirúrgico, entre ellas la presión bajo los retractores cerebrales93, no identificaron influencias adversas atribuibles a sufentanilo. Por tanto, el sufentanilo no debe considerarse en ningún modo contraindicado, aunque debe controlarse estrecha-mente su efecto sobre la PAM.

rEmifEntanilo. Las investigaciones sobre la administración a pacientes de dosis moderadas de remifentanilo han mos-trado que ocurren cambios similares a los producidos por otros opioides sintéticos (con la excepción de su duración de acción, sustancialmente más corta). En pacientes someti-dos a craneotomías por lesiones supratentoriales ocupantes de espacio, 1 mg/kg de remifentanilo no provocó ningún cambio en la PIC108. En una segunda investigación sobre pacientes sometidos a craneotomías, aproximadamente 0,35 mg/kg/min de remifentanilo dieron lugar a unos valores de FSC comparables a los observados con una anestesia moderadamente profunda, tanto con isoflurano-N2O como con fentanilo-N2O109, y la respuesta al CO2 estaba preserva-da. Dosis mayores de remifentanilo pueden tener efectos más


sustanciales. El VFSC en la ACM disminuyó un 30% como respuesta a la administración de 5 mg/kg seguidos de 3 mg/kg/min de remifentanilo a una PAM constante en pacientes que iban a ser anestesiados para cirugía de revascularización51. Sin embargo, una dosis menor de 2 mg/kg seguida de una infusión de 3 mg/kg/min no afectó al VFSC. Se realizaron observaciones cuantitativamente similares después de admi-nistrar una dosis alta de sufentanilo en pacientes que iban a someterse a anestesia para cirugía cardíaca (v. anteriormente el apartado «Sufentanilo»)50.

El remifentanilo fue administrado junto con otros fárma-cos que pueden haber influido en la hemodinámica cerebral. Los estudios más recientes llevados a cabo en voluntarios humanos han demostrado que la infusión de dosis bajas (sedantes) de remifentanilo puede incrementar el FSC. Un estudio con PET en personas a las que se les administraba 0,05 y 0,15 mg/kg/min de remifentanilo mostró incremen-tos del FSC en la corteza prefrontal, parietal inferior y área motora suplementaria; se observaron reducciones del FSC en el cerebelo, en el lóbulo temporal superior y en la sustancia gris mesencefálica108. El incremento relativo del FSC fue mayor con la administración de dosis más elevadas de remi-fentanilo. Lorenz et al.110, quienes utilizaron imágenes de resonancia magnética (RM) para la determinación del FSC, obtuvieron datos similares. En un estudio mediante PET en voluntarios humanos, Kofke et al.111 observaron aumentos regionales del FSC dentro del sistema límbico inducidos por el remifentanilo. Aunque no se conocen con exactitud los mecanismos subyacentes implicados en el incremento del FSC, puede haber contribuido la desinhibición producida por una infusión de remifentanilo en dosis bajas, o quizá la sensación de los efectos adversos (p. ej., calor, sofoco y prurito)110. Al combinarse con N2O, el FSC y la reactividad al CO2 son similares en pacientes a los que se administra remifentanilo o fentanilo109. En conclusión, el remifentanilo administrado como fármaco único en dosis sedantes puede causar un mínimo incremento del FSC. En dosis mayores, o con el suministro concomitante de adyuvantes anestésicos, el FSC no se altera o bien se reduce de forma modesta.

BenzodiacepinasLas benzodiacepinas causan reducciones paralelas del FSC y del IMC en los seres humanos. El FSC y el CMRO2 dis-minuyeron un 25% cuando se administraron 15 mg de diacepam a pacientes con traumatismos craneales52. En los seres humanos también se ha estudiado el efecto del midazolam sobre el FSC (pero no sobre el IMC). Forster et al.53,112 observaron una reducción del FSC de entre el 30 y el 34% tras la administración de 0,15 mg/kg de midazolam para despertar a voluntarios humanos sanos. Veselis et al.113, mediante el uso de la PET, pudieron ver una reducción global del FSC del 12% tras una dosis similar y señalaron que las disminuciones se producían preferentemente en las regiones cerebrales asociadas con la vigilia, la atención y la memoria. La respuesta al CO2 estaba preservada114.

En conclusión, en el ser humano las benzodiacepinas causan una reducción moderada del FSC que puede estar acoplada con el metabolismo. El grado de disminución máxima de la reducción del FSC y del IMC producido por las benzodiacepinas es probablemente intermedio entre las disminuciones producidas por los opioides (modestas) y los barbitúricos (sustanciales). La administración de benzodia-cepinas en pacientes con hipertensión intracraneal parece ser segura, siempre que no se produzca una depresión res-piratoria ni un incremento asociado de la Paco2.

FlumaceniloEl flumacenilo es un antagonista competitivo de los recep-tores de las benzodiacepinas, altamente específico. En los casos en los que fue administrado a voluntarios humanos no anestesiados no tuvo ningún efecto sobre el FSC112,115. Sin embargo, el flumacenilo revierte los efectos del midazolam sobre la disminución del FSC, del IMC y de la PIC. Aunque Knudsen et al.116 no observaron cambios en el FSC ni el IMC cuando los pacientes eran despertados con flumacenilo tras la anestesia con midazolam al final de una craneotomía para la resección de un tumor cerebral, Chiolero et al.117 documentaron elevaciones graves de la PIC cuando se administraba flumacenilo a pacientes con traumatismos craneoencefálicos (TCE) graves que habían sido sedados con midazolam y en los que la PIC estaba mal contro-lada antes de la administración del flumacenilo. Estas últimas observaciones coinciden con dos investigaciones realizadas en animales en las que el flumacenilo no solo revirtió los efectos del midazolam sobre el FSC y el IMC, sino que también produjo una elevación sustancial, aunque de corta duración, tanto del FSC (entre el 44 y el 56%) como de la PIC (entre el 180 y el 217%) con relación a los valores previos a la administración del midazolam. El IMC no se elevó por encima de los valores control, lo que indica que el incremento del FSC no estaba acoplado metabólicamente. El efecto de la sobreelevación del FSC no está aclarado, pero puede ser un fenómeno del despertar mediado por vía neu-rógena. El flumacenilo debe utilizarse con mucha precaución para revertir la sedación por benzodiacepinas en pacientes que tienen una distensibilidad intracraneal alterada.

DroperidolNo se han realizado investigaciones en seres humanos acerca de los efectos aislados del droperidol sobre el FSC y el IMC. Sin embargo, el conjunto de la información disponible a partir de la investigación animal y de la administración de una combinación de fármacos en seres humanos118,119 sugiere que el droperidol no es un vasodilatador cerebral y que probablemente tenga poco efecto sobre el FSC y el IMC en los seres humanos. Los incrementos ocasionales de la PIC que se han observado118 parecen reflejar la vasodilatación normal mediada por mecanismos de autorregulación como respuesta a una caída brusca de la PAM.

KetaminaEntre los anestésicos intravenosos, la ketamina es única en su capacidad para producir incrementos tanto del FSC como del IMC120. Los estudios en animales indican que los cambios del IMC varían en las distintas regiones cerebrales. En ratas, se producen aumentos sustanciales en las estructuras del sistema límbico, con cambios modestos o leves descensos en estructuras corticales121. Los estudios mediante PET realizados en humanos han demostrado que dosis subanes-tésicas de ketamina (0,2-0,3 mg/kg) pueden incrementar el FSC global en torno a un 25%122. Los aumentos mayores del IMC se produjeron en la corteza frontal y en el cíngulo anterior. También se observó una reducción relativa del IMC en el cerebelo. Las formulaciones de ketamina disponibles en el mercado contienen tanto enantiómeros S como R. El enantiómero (S)-ketamina incrementa sustancialmente el IMC, mientras que el enantiómero (R)-ketamina tiende a dis-minuir el IMC, en especial en la corteza temporomedial y en el cerebelo123. Estos cambios en el IMC se acompañan de los cambios correspondientes en el FSC124. En seres humanos,


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tras la administración del enantiómero (S)-ketamina, se ha observado un aumento del FSC, tanto global como regio-nal, que no se acompañaba de un incremento similar del CMRO2. Las dosis subanestésicas y anestésicas de ketamina aumentaban el FSC global de forma aproximada en un 14 y un 36%, respectivamente, sin alterar el CMRO2 global. Como era de esperar, el índice de extracción de oxígeno disminuía, considerando el aumento de FSC sin cambio del IMC. El VSC aumentaba aproximadamente en un 50%59. La mayor parte de las investigaciones indican que durante la anestesia con ketamina se mantiene la autorregulación125 y se preserva la respuesta al CO2.

Se ha confirmado que en los seres humanos se produce la correlación anticipada de la PIC al aumento del FSC y del IMC. Sin embargo, los anestésicos (p. ej., diacepam, midazolam, isoflurano-N2O y propofol) atenúan o eliminan los incrementos del FSC o de la PIC asociados a la ketami-na120,126,127. De hecho, hay descensos de la PIC cuando se administran dosis relativamente grandes de ketamina (1,5 a 5 mg/kg) administradas a pacientes con traumatismos craneoencefálicos sedados con propofol128. Según esto, aun-que es probablemente mejor evitar la ketamina como único agente anestésico en pacientes con una distensibilidad intra-craneal alterada, se puede utilizar con cautela en personas que estén recibiendo simultáneamente los otros fármacos antes señalados (p. ej., propofol, opioides).

LidocaínaEn animales de experimentación, la lidocaína produce una reducción dependiente de dosis del CMRO2 129. En perros, 3 mg/kg disminuyeron el CMRO2 en un 10%, en tanto que 15 mg/kg lo hicieron en un 27%. Cuando se administraron dosis muy elevadas (160 mg/kg) a perros en situación de circulación extracorpórea, la reducción del CMRO2 fue aparentemente mayor que la que se observó con dosis elevadas de barbitúricos130. Además, es posible que el efecto estabilizador de membrana reduzca las necesidades energéticas para mantener la integridad de la membrana. Lam et al.131 observaron, en voluntarios no anestesiados, disminuciones del FSC y del IMC del 24 y del 20%, res-pectivamente, después de la administración de 5 mg/kg de lidocaína durante un período de 30 min, seguida de una infusión de 45 mg/kg/min.

Bedford et al.132 compararon la eficacia de una dosis bolo de tiopental, 3 mg/kg, y de lidocaína, 1,5 mg/kg, para controlar el aumento agudo de la PIC producido tras la aplicación de una sujeción cefálica (fijadores cefálicos) o tras una incisión cutánea en pacientes sometidos a una craneotomía. Las dos pautas fueron igual de efectivas para reducir la PIC. Sin embargo, la disminución de la PAM fue mayor con tiopental. Según esto, una dosis bolo de lidocaína es una medida adyuvante razonable para prevenir o tratar la elevación aguda de la PIC y puede prevenir las elevaciones de la PIC asociadas al aspirado endotraqueal. Aunque dosis elevadas de lidocaína pueden provocar crisis epilépticas en seres humanos y en algunos animales de experimentación, no se han descrito crisis inducidas por lidocaína en personas anestesiadas. A pesar de todo, las dosis de lidocaína se deben ajustar a cantidades suficientes como para alcanzar unos niveles séricos menores que el umbral para la producción de crisis (> 5 a 10 mg/ml) en personas despiertas. Después de un bolo de 2 mg/kg de lidocaína, las concentraciones séricas pico de 6,6 a 8,5 mg/ml están por debajo del umbral epileptógeno. Por tanto, parecen apropiadas unas dosis bolo de 1,5 a 2 mg/kg.

ANESTÉSICOS INHALADOS

Anestésicos volátilesEl espectro de efectos de los anestésicos volátiles sobre la fisiología cerebral es muy diferente del que se observa con los agentes intravenosos, los cuales suelen producir reducciones paralelas del IMC y del FSC. Todos los anestésicos volátiles, al igual que los agentes intravenosos hipnótico-sedantes, suprimen el metabolismo cerebral de una forma dependiente de dosis133-136. Los anestésicos volátiles también poseen actividad vasodilatadora debido a sus efectos directos sobre el músculo liso vascular. Por tanto, el efecto neto de los anestésicos volátiles sobre el FSC es un equilibrio entre una reducción del FSC causada por una supresión del IMC y un aumento del FSC como resultado de una vasodilatación cere-bral directa. Cuando se administran a una dosis de 0,5 CAM predomina la reducción del FSC inducida por la supresión del IMC, y el FSC neto disminuye en comparación con el estado de vigilia. En dosis de 1 CAM, el FSC no varía; a esta dosis la supresión del IMC y los efectos vasodilatadores se equilibran. Por encima de 1,0 CAM predomina la actividad vasodilatadora y el FSC aumenta significativamente, incluso si se reduce el IMC de manera sustancial (fig. 17-9137). Con dosis crecientes de fármacos volátiles, la vasodilatación lleva a una disminución de la autorregulación cerebral. Con dosis mayores, la autorregulación queda abolida y la perfusión cerebral se hace pasiva por presión (fig. 17-10).

El aumento del FSC producido por los anestésicos volátiles en dosis superiores a 1 CAM podría reflejar un desacoplamiento del flujo y el metabolismo. Sin embargo,

Figura 17-9. Relación entre las variaciones en el índice metabólico cerebral para la glucosa (IMCg) y el flujo sanguíneo cerebral (FSC) en la corteza sensitivomotora de ratas durante la anestesia con isoflurano. La mayor parte de la supresión del IMC por el isoflurano se produjo por concentraciones alveolares mínimas (CAM) de 1; a este rango de concentración el FSC no se incrementó. Por tanto, dosis adicionales de isoflurano provocan escasas reducciones del IMC y se produce una vasodilatación cerebral. Estos datos (± desviación estándar [DE]), de Maekawa et al.137, sugieren la importancia del acoplamiento metabólico para determinar los efectos del isoflurano en el FSC. PAM, presión arterial media.


el acoplamiento (ajustes del FSC paralelos a los cambios del IMC) persiste durante la anestesia con anestésicos volátiles138-141. En consecuencia, la conclusión sería que los anestésicos volátiles alteran (aumentan) el cociente FSC/IMC. Esta alteración está relacionada con la dosis y, en el estado estacionario, al aumentar las dosis de fármacos voláti-les se produce un mayor cociente FSC/CMRO2

134,142; es decir, los niveles de CAM más altos producen más perfusión de lujo.

Las consecuencias clínicas relevantes de la administración de anestésicos volátiles se derivan de los aumentos que pue-den producirse en el FSC y en el VSC y, por consiguiente, en la PIC. De los anestésicos volátiles que más se utilizan, el orden de potencia vasodilatadora es aproximadamente halo-tano >> enflurano > desflurano ≈ isoflurano > sevoflurano.

EfEctos sobrE El flujo sanguínEo cErEbral. Los anestésicos volátiles poseen actividad vasodilatadora intrínseca y no solo modifican la autorregulación cerebral sino que también producen reducciones de la presión arterial dependientes de la dosis. De ahí que sus efectos sobre el FSC y sobre el IMC se evalúen mejor cuando la presión arterial se mantiene al mismo nivel. Además, los efectos cerebrovasculares de los anestésicos volátiles son modulados mediante la adminis-tración simultánea de otros fármacos activos sobre el SNC. Por tanto, es importante comprender el estado de control (despierto, sedado o anestesiado) con el que se comparan los efectos que tienen los anestésicos volátiles sobre el FSC y el IMC. La mejor información sobre los efectos de los anestésicos volátiles se obtiene de los estudios en los que se utiliza un grupo control no anestesiado.

Se dispone de limitados datos acerca de los efectos cere-brovasculares del halotano y del enflurano. Los estudios ini-ciales en seres humanos demostraron que la administración de 1 CAM de halotano incrementaba significativamente el

FSC en comparación con los valores de FSC preanestésicos, incluso cuando la presión arterial sistémica estaba reducida de forma sustancial143. Los mismos investigadores demos-traron más tarde que en seres humanos, cuando la PAM se mantiene a 80 mmHg, 1,1 CAM de halotano incrementa el FSC hasta un 191% y disminuye el IMC alrededor del 10% (fig. 17-11)143,144,146,148. Cuando se comparaba con valores en vigilia, 1,2 CAM de enflurano también aumentaba el FSC y disminuía el IMC un 45 y un 15%, respectivamente145. Estos incrementos llamativos del FSC con reducciones modestas simultáneas del IMC muestran las propiedades vasodilatado-ras cerebrales del halotano y del enflurano. Por el contrario, el isoflurano no incrementa el FSC tanto como lo hacen el halotano y enflurano. En dosis de 1,1 CAM, el isoflurano incrementa el FSC un 19% aproximadamente cuando la presión arterial se mantiene dentro de un rango normal. El IMC se reduce alrededor de un 45%141.

Tanto el sevoflurano como el desflurano pueden reducir significativamente el FSC en los seres humanos, en compa-ración con valores de FSC de pacientes despiertos no anes-tesiados. A concentraciones de 1 CAM, el sevoflurano147 y el desflurano145 disminuyeron el FSC en un 38 y un 22%, y el IMC en un 39 y un 35%, respectivamente. Estos resultados,

Figura 17-10. Representación esquemática del efecto del aumento en las concentraciones de un anestésico volátil típico sobre la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. La vasodilatación cerebral dependiente de dosis da lugar a una atenuación de la capacidad autorreguladora. Tanto el umbral superior como el inferior están desplazados hacia la izquierda. PAM, presión arterial media.

Figura 17-11. Estimación de los cambios en el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y en el índice metabólico cerebral (IMC) de oxígeno (CMRO2) causados por los anestésicos volátiles. Los datos para el halotano, el enflurano y el isoflurano se obtuvieron durante la anestesia con 1,1 de la concentración alveolar mínima (CAM) (con soporte de presión arterial) en seres humanos144 y están expresados como porcentaje de variación de los valores control en vigilia. Los datos de CMRO2 para el halotano, el enflurano y el isoflurano se obtuvieron de gatos134,146 y se expresan como porcentaje de variación de valores control sedados con N2O. Los datos para el sevoflurano se obtuvieron durante la anestesia con 1,1 CAM en conejos y se expresan como porcentaje de variación sobre un control anestesiado con morfina-N2O136. Los valores del FSC se obtuvieron de pacientes que recibieron anestesia con un 1 CAM de sevoflurano147. Los datos sobre el desflurano se obtuvieron de pacientes a los que se les había administrado 1 CAM de desflurano148.


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que sugieren que la vasodilatación cerebral producida por el isoflurano es mayor que la generada por el sevoflurano y el desflurano, fueron obtenidos con mediciones del FSC mediante la técnica del gas inerte. Esta técnica mide sobre todo el FSC dentro de la corteza, y por tanto puede subes-timar sustancialmente el FSC global. Los estudios mediante PET realizados en voluntarios humanos sanos han mostrado que el sevoflurano suprime, dependiendo de la dosis, el CMRO2 y el FSC a niveles de 1 CAM; la reducción del FSC y del CMRO2 es de aproximadamente el 50% y del 50 al 60%, respectivamente67,68. Aunque el FSC disminuya sig-nificativamente, la administración de sevoflurano no causa reducción del VSC. Además, otras investigaciones llevadas a cabo en seres humanos, que en su mayoría utilizaron la medida de la velocidad de flujo de la ACM mediante Doppler transcraneal, indican que las diferencias en los efectos del isoflurano, el desflurano (fig. 17-12, A) y el sevoflurano son modestas, en el mejor de los casos149-151. Hay que resaltar que no es posible hacer una comparación cuantitativa estricta entre estos anestésicos volátiles, dadas las variaciones en la presión sanguínea dentro del grupo de estudio de pacientes. Además, existe alguna discrepancia entre los estudios en la literatura con relación a la magnitud de los efectos que los anestésicos volátiles tienen sobre el FSC. La mayoría de estas inconsistencias pueden producirse debido a la inter-acción de métodos de FSC selectivos regionalmente con la heterogeneidad dentro del cerebro de los efectos sobre el FSC por parte de los anestésicos volátiles. Véase el apartado «Distribución de los cambios en el flujo sanguíneo cerebral y el índice metabólico cerebral» más adelante.

Las propiedades anestésicas del xenón fueron reconocidas hace varias décadas, pero solo ahora es cuando se está eva-luando su uso potencial en pacientes. Se ha estimado que la CAM del xenón es del 63 al 71%, con unos valores bastante menores en mujeres (51%)152. El xenón ejerce su efecto anestésico principalmente por vía de un antagonismo no competitivo del receptor del N-metil-d-aspartato153, aunque

también es posible que la activación del canal TREK de K+ de dos poros desempeñe un papel154. La administración de 1 CAM de xenón en voluntarios humanos sanos provocó una reducción aproximada del FSC del 15% en la corteza y del 35% en el cerebelo; curiosamente, el FSC en la sustancia blanca aumentó en un 22%155. A esta reducción del FSC le acompaña una reducción paralela del 26% en el IMC de glucosa (IMCg)156. La autorregulación cerebral y la reacti-vidad hacia el CO2 están preservadas durante la anestesia me-diante xenón en animales157. Bajo un estado de anestesia con pentobarbital en un modelo experimental de aumento de la PIC, la administración de xenón no incrementó la PIC, y se mantuvo la respuesta tanto a la hipocapnia como a la hipercapnia158. Se produce una difusión del xenón al interior de cavidades que contienen aire, como puede ser el intestino, aunque la magnitud de la expansión aérea es considerablemente menor que con el N2O159. A tenor de esto, hay que ser precavidos cuando se utiliza xenón en pacientes con aire intracraneal. Estos datos sugieren que presenta un perfil favorable en la neuroanestesia.

EfEctos sobrE El índicE mEtabólico cErEbral. Todos los anestésicos volátiles provocan una reducción del IMC. El grado de reducción del CMRO2 que se produce a un nivel de CAM determinada es menor con el halotano que con los otros cuatro agentes. El efecto del sevoflurano sobre el CMRO2 es muy similar al del isoflurano. La información dis-ponible, que se ha obtenido de estudios separados, sugiere que el desflurano causa menos supresión del CMRO2 que el isoflurano, especialmente a concentraciones superiores a 1 CAM135. Aunque en seres humanos no se ha realizado una comparación directa de los efectos sobre el CMRO2 de los anestésicos volátiles, en dosis de 1 CAM, el isoflurano, el sevoflurano y el desflurano reducen el CMRO2 (gradiente de O2AV en muestras en sangre arterial y venosa a nivel del bulbo yugular) en un 25%160, un 38%148 y un 22%161, respectivamente. En estudios mediante PET, el halotano

Figura 17-12. Efecto de los anestésicos volátiles sobre el flujo sanguíneo cerebral (FSC) (A) y el índice metabólico cerebral de oxígeno (CMRO2) (B) en seres humanos en vigilia. Los resultados son una composición de los valores de FSC y CMRO2 obtenidos a partir de varias investigaciones separadas54,96,134,135,139151. En estos estudios, la presión arterial parcial de dióxido de carbono (Paco2) se mantuvo dentro del rango de normocapnia (de ~ 35 a 40 mmHg) y la presión arterial media recibió soporte. En la mayoría de las investigaciones se midió el FSC mediante la técnica del gas inerte. Este método mide principalmente el FSC cortical y, como tal, puede subestimar el FSC global.


(0,9 CAM) y el isoflurano (0,5 CAM) pueden disminuir el índice metabólico cerebral de glucosa (IMCg) en un 40 y un 46%, respectivamente69,162. La reducción del CMRO2 está relacionada con la dosis. Con el isoflurano (y casi con toda certeza también con el desflurano y el sevoflurano), la mayor disminución se obtiene simultáneamente con la supresión del EEG135. Esta reducción se produce en seres humanos a concentraciones clínicamente relevantes, como 1,5-2 CAM. La administración adicional de isoflurano hasta un 6% más del volumen residual no produce reducciones posteriores del IMC y no hay datos de toxicidad metabólica. El comportamiento del halotano contrasta con este patrón. En animales, se requieren concentraciones de halotano por encima de 4 CAM para conseguir la supresión EEG y dosis adicionales de halotano provocan una reducción pos-terior del CMRO2 en relación con alteraciones en la carga de energía. Estos cambios, que son reversibles, sugieren que se produce una interferencia con la fosforilación oxidativa. Estos datos indican que, al contrario que el isoflurano, el halotano puede producir una toxicidad reversible cuando se administra a concentraciones muy elevadas.

Existe cierta no linealidad en las relaciones dosis-respuesta del FSC y del IMC para los anestésicos volátiles. La apariencia inicial de un patrón EEG asociado al comienzo de la anestesia con halotano, enflurano e isoflurano, va acompañada de un descenso brusco del CMRO2

135. Después de esto, el CMRO2 disminuye de una manera más gradual, dependiendo de la dosis. También se ha demostrado que se produce un efecto similar con el sevoflurano. En un estudio de escalada de dosis en seres humanos, se observó la reducción máxima de la entropía (una medida de la profundidad anestésica) median-te la anestesia con sevoflurano a 1 CAM, siendo menores las reducciones a concentraciones progresivamente mayores163. En otros estudios realizados durante la inducción anestésica con halotano se observaron aumentos marcados del FSC antes de cualquier alteración del IMC. Este hallazgo sugiere que el efecto directo del anestésico volátil sobre el músculo liso puede desarrollarse más rápidamente que las influencias relacionadas con la depresión del IMC.

distribución dE los cambios En El flujo sanguínEo cErEbral y El índicE mEtabólico cErEbral. La distribución regional de los cambios que inducen los anestésicos en el FSC y en el IMC difiere mucho entre el halotano y el isoflurano. El halotano produce cambios relativamente homogéneos en todo el cerebro. El FSC se incrementa globalmente y el IMC disminuye de forma global. Los cambios provocados por el isoflurano son más heterogéneos. Los aumentos del FSC son mayores en las estructuras del paleocórtex que en las del neocórtex140,164,165. Los cambios en el IMC, por el contrario, presentan una mayor reducción en el neocórtex que en las estructuras subcorticales137. En seres humanos, 1 CAM de sevoflurano (fig. 17-13) produce una reducción en el FSC dentro de la corteza y el cerebelo. Al aumentar la dosis de sevoflurano, el FSC en la corteza disminuye más. Por el contrario, el flujo en el cerebelo aumenta con dosis mayores de 1,5 CAM67. Estos efectos del sevoflurano son similares a los que produce el isoflurano67,165. No se han sometido a estudios similares los efectos que tiene el des-flurano sobre el FSC local. Sin embargo, dadas las similitudes de sus efectos sobre el EEG (que sugieren efectos corticales similares sobre el FSC y el IMC), parece razonable asumir de manera preliminar que hay una heterogeneidad parecida en la distribución del FSC. Estas diferencias en la distribución pueden explicar algunas contradicciones aparentes en los

efectos que provoca el isoflurano sobre el FSC descritas en la literatura. Métodos que valoran los efectos hemodinámicos en su conjunto revelan incrementos mayores en el FSC que los que enfatizan el compartimento cortical. Por ejemplo, Eintrei et al.166 no documentaron ningún incremento en el FSC mediante lavado de superficie con xenón cuando se administraba isoflurano a pacientes que iban a someterse a una craneotomía; sin embargo, otros autores167-169 comu-nicaron que la administración de isoflurano a pacientes normocápnicos con patología intracraneal podía producir un aumento en la presión del LCR.

dEpEndEncia tEmporal dE los EfEctos sobrE El flujo sanguí-nEo cErEbral. Se ha constatado en investigaciones animales

Figura 17-13. Redistribución del flujo sanguíneo cerebral (FSC) dependiente de dosis en seres humanos. Los escáneres mediante tomografía por emisión de positrones (PET) muestran una reducción del FSC dependiente de dosis en pacientes anestesiados tanto con sevoflurano (izquierda) como con propofol (derecha). Durante la anestesia con sevoflurano, un aumento en la concentración alveolar mínima (CAM) de 1,5 a 2 CAM conlleva un incremento del FSC subcortical, particularmente en el cerebelo. Se observó una reducción gradual en la presión arterial media (PAM) con el aumento en las concentraciones de sevoflurano, y la PAM no recibió soporte. Los valores del FSC hubieran sido considerablemente mayores si se hubiera mantenido la presión arterial dentro del rango normal. Por consiguiente, los valores del FSC representados en la figura probablemente subestimen el verdadero FSC durante la anestesia con sevoflurano. En pacientes anestesiados con propofol, el FSC decreció uniformemente y no se observó una redistribución del FSC. CE50, concentración semimáxima efectiva. (Tomado de Kaisti K, Metsähonkala L, Teräs M, et al: Effects of surgical levels of propofol and sevoflurane anes-thesia on cerebral blood flow in healthy subjects studied with positron emission tomography, Anesthesiology 96:1358-1370, 2002.)


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que el efecto de los anestésicos volátiles sobre el FSC depende del tiempo. Después de un incremento inicial, el FSC cae sustancialmente, y se alcanza una situación de equilibrio cercana a la que había antes de la exposición a los anestésicos volátiles entre 2,5 y 5 h tras la exposición164,170,171. Se des-conoce el mecanismo de este efecto y el fenómeno no se ha observado en seres humanos que fueron estudiados durante una exposición de 3 o 6 h al halotano, isoflurano, desflurano o sevoflurano151,172.

volumEn sanguínEo cErEbral. Las numerosas investigacio-nes llevadas a cabo sobre la influencia de los anestésicos volátiles en el FSC se han basado fundamentalmente en la preocupación de que la vasodilatación cerebral producida por los anestésicos volátiles pudiera incrementar la PIC. Sin embargo, es el VSC, y no el FSC per se, el que influye sobre la PIC. El mayor volumen de sangre intracraneal está dentro de la circulación venosa y, aunque hay una corre-lación razonable entre los incrementos del FSC inducidos por vasodilatación y el VSC, la magnitud de los cambios del FSC es considerablemente mayor que los cambios en el VSC (v. fig. 17-7). De ahí que los cambios en el FSC no predigan de forma fiable cambios en el VSC y, por extensión, en la PIC. No obstante, los datos disponibles indican que el VSC es considerablemente mayor durante la anestesia con isoflura-no que durante la anestesia con propofol o pentobarbital43. En voluntarios humanos, sevoflurano a 1 CAM reducía el FSC regional, pero no el VSC regional; en cambio, el propo-fol disminuía tanto el FSC regional como el VSC regional (fig. 17-14)68. Además, el VSC responde a los cambios en la Paco2 mediante una reducción en el VSC con la hipocapnia y mediante un aumento en el VSC con la hipercapnia. No obstante, la magnitud del cambio en el VSC es menor que la del cambio en el FSC. En conjunto, aunque el efecto de los anestésicos y de las intervenciones sobre el FSC puede ser paralelo a los efectos sobre el VSC, pueden existir diferencias cuantitativas y cualitativas sustanciales.

rEspuEsta al dióxido dE carbono y autorrEgulación. La res-puesta al CO2 está bien mantenida durante la anestesia con todos los anestésicos volátiles173-175. Al igual que sucede con todos los vasodilatadores, el FSC se mantiene hasta valores menores de PAM durante la administración de anestésicos volátiles, sin que haya evidencia de diferencias entre los dis-tintos anestésicos. No se dispone de comparaciones directas del FSC en anestesia con isoflurano, desflurano y sevoflurano durante una hipotensión. Por el contrario, se altera la auto-rregulación del FSC como respuesta a una presión arterial en aumento, la cual es más evidente con anestésicos que causan la mayor vasodilatación cerebral y está relacionada con la dosis. El sevoflurano produce menos alteraciones en la autorregulación que otros anestésicos volátiles. Sorpren-dentemente, estudios recientes no han registrado cambios en el VFSC como respuesta al incremento de la PAM indu-cido por fenilefrina durante la anestesia con 1,2-1,5 CAM de sevoflurano176,177 o en el FSC durante una hipotensión hemorrágica178. La respuesta autorreguladora a un aumento de la presión arterial puede ser adecuada durante episodios agudos de hipertensión, como pueden ser la laringoscopia o desajustes de la estimulación quirúrgica con la profundidad anestésica. Puede tener alguna relevancia en los estados hiper-émicos después de una endoarterectomía carotídea o en la resección de malformaciones arteriovenosas (v. capítulo 70).

vasodilatación cErEbral por anEstésicos: implicacionEs clí-nicas. Isoflurano, desflurano y sevoflurano pueden tener un efecto vasodilatador cerebral moderado en la corteza cerebral humana cuando se administran en dosis de 1 CAM o menos. En efecto, la administración de anestésicos volátiles puede tener un efecto neto de reducción del FSC (v. fig. 17-12, A). Sin embargo, estos datos deberían interpretarse con precau-ción, porque la variable de interés crítico en el ámbito clínico es el VSC. Como se comentó anteriormente, aunque existe una correlación directa entre el FSC y el VSC, la relación no es estrictamente de 1:1. La magnitud de los cambios en

Figura 17-14. Efecto de los anestésicos sobre el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y sobre el volumen sanguíneo cerebral (VSC). A. Cuando se compararon con isoflurano, propofol y pentobarbital produjeron reducciones sustanciales en el FSC. Sin embargo, las reducciones en el VSC fueron más modestas156. B. Aunque el sevoflurano produjo una reducción significativa del FSC regional (FSCr), el VSC regional (VSCr) no se modificó; si la presión sanguínea se hubiera mantenido en niveles normales, el VSCr podría haber sido mayor que en el estado de vigilia. Por el contrario, el propofol provocó una reducción significativa tanto del FSCr como del VSCr. Estos datos indican que la magnitud del efecto de los agentes anestésicos sobre el FSCr es sustancialmente mayor que el efecto sobre el VSCr. De ahí que una reducción en el FSCr pueda no llevar asociadas reducciones equivalentes en el VSCr. N2O, óxido nitroso; PAM, presión arterial media.


el VSC es significativamente menor que en el FSC, y una reducción moderada del FSC puede no acompañarse nece-sariamente de disminución del VSC. Son ejemplos de este hallazgo las investigaciones clínicas en las que se observó un aumento significativo de la PIC (y por extensión, del VSC) en pacientes a quienes se administró isoflurano en dosis que deberían reducir el FSC167,169. Aunque la inducción de hipocapnia atenuaba el aumento de PIC, la hiperventilación puede no ser eficaz en el incremento franco de PIC inducido por isoflurano en pacientes con tumores intracraneales168. En investigaciones experimentales de lesión cerebral, los anestésicos volátiles aumentaban significativamente la PIC, lo que no se atenuaba con la hipocapnia179. En conjunto, estos datos indican que los anestésicos inhalados tienen efec-tos mínimos sobre la hemodinámica cerebral en pacientes con distensibilidad intracraneal normal. Sin embargo, en pacientes con distensibilidad intracraneal alterada, existe la posibilidad de que los anestésicos volátiles induzcan un aumento del VSC y la PIC. Por tanto, deberían utilizarse con precaución en el seno de grandes lesiones con efecto de masa o rápidamente expansivas, PIC inestable u otros desequilibrios fisiológicos cerebrales significativos en que la respuesta al CO2 y el acoplamiento flujo-metabolismo pueda estar alterado. Cuando existen estos (p. ej., un paciente som-noliento con vómitos y edema de papila, una masa grande, compresión de cisternas basales), el consejo para el clínico es que use predominantemente una técnica intravenosa hasta el momento de abrir el cráneo y la duramadre y poder valorar directamente el efecto anestésico. Estas circunstancias serán relativamente infrecuentes en neurocirugía.

Las situaciones en las que el IMC ha disminuido por la administración de fármacos o procesos patológicos también justificarían la precaución con el uso de anestésicos voláti-les. Si un anestésico inhalado tiene un efecto vasodilatador directo considerable sobre los vasos cerebrales, que normal-mente se compensa por una influencia vasoconstrictora opuesta mediada metabólicamente, entonces puede haberse producido una reducción del IMC cercana a la máxima; un anestésico volátil tendrá un efecto predominantemente vasodilatador73,139. Estos datos indican que el isoflurano es un vasodilatador cerebral significativo cuando se administra en situaciones durante las cuales el componente del IMC asociado con la función electrofisiológica ya se ha suprimido mediante otros fármacos73,139 o procesos patológicos, como una lesión cerebral traumática.

Los efectos vasodilatadores netos de concentraciones equi-CAM de isoflurano, desflurano y sevoflurano son meno-res en el ser humano que los del halotano, y los primeros, probablemente, sean preferibles si se utiliza un anestésico volátil en el seno de alteración de la distensibilidad intra-craneal. El incremento de la PIC que puede producirse en un paciente por lo demás normocápnico, con mala dis-tensibilidad intracraneal puede prevenirse o aminorarse mucho si se instituye hipocapnia antes de la introducción del halotano. No obstante, isoflurano, desflurano o sevo-flurano son preferibles porque probablemente el margen de error sea más amplio que con halotano.

Óxido nitrosoEl N2O puede provocar aumentos en el FSC, en el IMC y en la PIC. Al menos una parte de los incrementos del FSC y del IMC pueden ser el resultado de un efecto estimulante simpaticosuprarrenal del N2O. La magnitud del efecto varía considerablemente en función de la presencia o ausencia de otros anestésicos (fig. 17-15180-182). Cuando se administra

únicamente N2O pueden producirse importantes aumentos del FSC y de la PIC. Por el contrario, cuando se suministra N2O combinado con fármacos intravenosos, incluidos bar-bitúricos, benzodiacepinas, opioides y propofol, su efecto vasodilatador cerebral se atenúa o incluso se inhibe por com-pleto. La adición de N2O a la anestesia inducida mediante un anestésico volátil producirá un incremento moderado del FSC.

óxido nitroso administrado solo. Los aumentos más dramá-ticos de la PIC o del FSC registrados en seres humanos183 y en animales de experimentación184 se han producido cuando se administró N2O solo o con una anestesia superficial de fondo. Por ejemplo, Henriksen y Jorgensen183 controlaron la PIC de pacientes con tumores intracraneales antes y durante la respiración espontánea con N2O al 66%. La PIC media se elevó de 13 hasta 40 mmHg. Los incrementos del FSC que se han observado en seres humanos son más modestos que los que se producen en animales, pero siguen siendo sus-tanciales180. Se desconoce si estos incrementos representan los efectos del N2O per se o si reflejan los efectos inespecíficos de un fenómeno de despertar de segundo nivel.

óxido nitroso administrado con anEstésicos intravEnosos. Cuando se administra N2O junto con determinados anes-tésicos intravenosos, su efecto sobre el FSC puede estar con-siderablemente reducido. Phirman y Shapiro185 observaron que un incremento reproducible de la PIC desencadenado como respuesta a la administración de N2O al 70% en un paciente en coma podía prevenirse con una combinación previa de pentotal y diacepam, a pesar de que no cambiara la PIC basal. En un estudio de pacientes con tumores intra-craneales y una distensibilidad intracraneal reducida (PIC media preinducción de 27 mmHg)186, la introducción de N2O al 50% durante la anestesia barbitúrica y tras la inducción de hipocapnia tuvo un efecto insignificante sobre la PIC. Jung et al.187 compararon la presión del LCR lumbar en pacientes con tumores cerebrales durante la administración de iso-flurano al 0,7% o N2O al 70% tras la inducción anestésica con un barbitúrico. La presión lumbar del LCR era modesta aunque significativamente mayor con N2O. El hecho de que el aumento fuera menos dramático que el citado anterior-mente por el N2O solo puede reflejar la presencia residual de barbitúrico. Las benzodiacepinas administradas solas amortiguan la respuesta del FSC al N2O tanto en animales

Figura 17-15. Incremento porcentual medio de la velocidad del flujo sanguíneo cerebral (VFSC) en la arteria cerebral media de pacientes normocápnicos expuestos a óxido nitroso (N2O) al 60% tras el control del registro en tres condiciones: vigilia180; concentración alveolar mínima (CAM) de 1,1 de isoflurano181, y propofol, 150 mg/kg/min182.


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como en seres humanos110. Los opioides parecen tener un efecto similar. Jobes et al.48 comunicaron que la anestesia con 1 mg/kg de morfina más N2O al 70% no provocó cambios en el FSC. Dado el mínimo efecto que tiene la morfina sobre el FSC, estos datos sugieren que el N2O no produjo una vasodi-latación cerebral sustancial. A pesar de que la adición de N2O a la anestesia con propofol en niños aumentó la velocidad de flujo de la ACM188, dichos aumentos no han sido demos-trados por otros investigadores182 (v. también capítulo 93).

óxido nitroso administrado con anEstésicos volátilEs. En la mayoría de las investigaciones, incluidas varias en seres humanos, en las que se había añadido N2O a un anestésico a 1 CAM o superiores, se registraron incrementos sustanciales del FSC181,189-192. Algotsson et al.193 examinaron los efectos de una CAM aproximada equivalente de N2O sustituida por isoflurano. Compararon el FSC en pacientes anestesiados con 1,5 CAM de isoflurano, y 0,75 CAM de isoflurano más N2O al 65%. Observaron un FSC 43% mayor con este último fármaco, observación de nuevo congruente con un efecto vasodilatador sustancial del N2O en presencia de un anestési-co volátil. Lam et al.181 y Strebel et al.192 realizaron observa-ciones similares. Varias investigaciones confirman que el FSC es menor con 1 CAM de isoflurano que con una combinación de 1 CAM obtenida con N2O al 50-65% e isoflurano181,193,194.

Este efecto vasodilatador del N2O puede correlacionarse de forma positiva con la concentración del anestésico inha-lado192 y sugiere que, en general, el incremento del FSC producido por el N2O está exagerado a concentraciones supe-riores tanto de halotano como de isoflurano. Sin embargo es importante la observación de Reinstrup et al.195, que demos-traron que la administración de N2O al 50% en voluntarios sanos no alteró significativamente el VSC. Como apoyo de esta observación, Kaisti et al.68 no observaron ningún efecto del N2O sobre el VSC cuando lo añadieron a una situación basal de anestesia con sevoflurano a 1 CAM. Aunque el N2O puede aumentar el FSC, estos datos indican que su efecto sobre el VSC es, en el mejor de los casos, modesto.

EfEctos dEl óxido nitroso sobrE El índicE mEtabólico cErE-bral. No se ha llegado a ningún acuerdo en relación con el efecto del N2O sobre el IMC. Se han comunicado cambios paralelos del FSC y del IMC184, incrementos del FSC sin alteraciones del IMC196 y alteraciones del IMC sin cambios del FSC143. Esta variabilidad es, sin duda, producto de las diferencias entre las especies, en los métodos, la profundidad de la anestesia asociada, y las interacciones con fármacos administrados simultáneamente. En una investigación reciente en seres humanos, la administración de N2O al 70% en el contexto de anestesia, con sevoflurano o con propofol, provocó un incremento modesto del CMRO2, lo que indica que el N2O aumenta realmente el metabolismo cerebral68.

La respuesta del FSC al CO2 está preservada durante la administración de N2O197.

implicacionEs clínicas. A pesar de las inconsistencias eviden-tes, la acción vasodilatadora del N2O puede ser clínicamente significativa en pacientes neuroquirúrgicos que tienen una distensibilidad intracraneal reducida. Sin embargo, la vaso-dilatación cerebral inducida por N2O puede ser amortiguada considerablemente mediante la administración simultánea de anestésicos intravenosos. Por el contrario, la adición de N2O a una anestesia basada en agentes volátiles puede aumentar de forma modesta el metabolismo cerebral y el flujo sanguí-neo. El N2O se ha utilizado ampliamente en neurocirugía y

desterrarlo es incongruente con la experiencia acumulada. No obstante, en circunstancias en las que la PIC está elevada de forma persistente o el campo quirúrgico está permanentemen-te a tensión, debe tenerse en cuenta el N2O como un posible factor contribuyente. Puesto que el N2O entra rápidamente en un espacio gaseoso cerrado, debe evitarse u omitirse cuando pueda existir un espacio cerrado de gas intracraneal, o cuan-do la presencia de aire intravascular sea una preocupación.

RELAJANTES MUSCULARES

Relajantes no despolarizantesEl único efecto reconocido de los relajantes no despolari-zantes sobre la vascularización cerebral ocurre a través de la liberación de histamina (v. también capítulos 34 y 53). La histamina puede producir una reducción de la PPC debido a un incremento simultáneo de la PIC (causado por vasodila-tación cerebral), y disminuir la PAM198. Cuando la BHE está intacta, no se sabe con certeza si la histamina causa directa-mente vasodilatación cerebral o si se trata de una respues-ta secundaria (autorregulatoria) a la reducción en la PAM. De los relajantes musculares disponibles, la d-tubocurarina es el liberador de histamina más potente. La metocurina, el atracurio y el mivacurio también liberan histamina en menor cuantía. Probablemente, este efecto es clínicamente irrelevante, a menos que se administren estos agentes en las dosis elevadas necesarias para conseguir rápidamente con-diciones de intubación endotraqueal adecuadas. Dentro de este grupo de fármacos, el cisatracurio es el que tiene menos efecto liberador de histamina. No se observó evidencia de liberación de histamina tras la administración de 0,15 mg/kg de cisatracurio (tres veces la dosis eficaz en el 95% [ED95] para abolir la respuesta a la estimulación) en pacientes neuro-quirúrgicos en la UCI199. Sin embargo, el inicio de acción lento de cisatracurio hace que no sea útil para la inducción anes-tésica de secuencia rápida.

El vecuronio, en dosis relativamente elevadas, de 0,1 a 0,14 mg/kg, no tuvo un efecto significativo sobre la fisiología cerebral en pacientes con tumores cerebrales200. Los otros aminoesteroides, pipecuronio y rocuronio, tampoco deberían tener efecto directo, y no se han comunicado efectos adversos.

Las acciones indirectas de los relajantes también pue-den tener efectos sobre la fisiología cerebral. El pancuronio administrado en una dosis bolo elevada puede producir un aumento brusco de la presión arterial. Esta presión arterial alta podría aumentar la PIC en el contexto de una alteración de la distensibilidad intracraneal y una autorregulación defec-tuosa; sin embargo, hasta la fecha no se ha comunicado nin-gún efecto clínico significativo. La relajación muscular puede reducir la PIC porque se previene la tos y la defecación, y esto disminuye la presión venosa central, con una reducción concomitante en la impedancia del drenaje venoso cerebral.

Un metabolito del atracurio, la laudanosina, puede ser epi-leptógeno. Sin embargo, aunque dosis altas de atracurio han dado lugar a patrones EEG de vigilia en perros, no se alteraron el FSC, el IMC ni la PIC201. En conejos, la administración de laudanosina no incrementó la intensidad de la actividad epiléptica causada por la aplicación directa de cefalosporinas en la superficie cortical202. Parece muy improbable que el atracurio pueda provocar epileptogenia en seres humanos203.

En resumen, el vecuronio, el pipecuronio, el rocuronio, el atracurio, el mivacurio, el cisatracurio, la metocurina y el pancuronio (si se previene la elevación aguda de la PAM con el último) son todos relajantes musculares razonables que


pueden utilizarse en pacientes con o en riesgo de hiperten-sión intracraneal. Las dosis de metocurina, atracurio y miva-curio deben limitarse a rangos no asociados a hipotensión.

Rocuronio probablemente se utilice cada vez más para la inducción de la anestesia, así como para la relajación intrao-peratoria. Es el que tiene el inicio más rápido de todos los relajantes musculares no despolarizantes. Con sugammadex puede revertirse rápidamente incluso un bloqueo neuromus-cular profundo (v. capítulos 34 y 35).

SuccinilcolinaLa succinilcolina puede producir aumentos modestos (∼ 5 mmHg) de la PIC en personas anestesiadas superficial-mente. Parece que este efecto es el resultado de una activación cerebral (que se manifiesta por cambios EEG e incrementos del FSC) causada por la actividad aferente de los husos mus-culares204. Sin embargo, la correlación entre la aparición de fasciculaciones musculares visibles y un aumento de la PIC es escasa. Como se podría esperar con lo que parece ser un fenómeno del despertar, la anestesia profunda en perros ha mostrado que previene el incremento de la PIC inducido por succinilcolina. En el ser humano, el aumento de la PIC se blo-quea también mediante la parálisis con vecuronio y por defas-ciculación con metocurina, 0,03 mg/kg200. No se ha investigado en seres humanos la eficacia de otros agentes defasciculantes.

Aunque la succinilcolina puede producir aumento de la PIC, puede usarse para la inducción anestésica de secuencia rápida. Kovarik et al.205 no observaron ningún cambio en la PIC después de administrar 1 mg/kg de succinilcolina a 10 pacientes neuroquirúrgicos ventilados no paralizados que se encontraban en la UCI; entre ellos, 6 habían sufrido un traumatismo craneal significativo. Sus observaciones son muy relevantes porque es precisamente en este grupo de pacientes donde con mayor frecuencia se plantea el uso de la succinilcolina. Dado que el efecto de la succinilcolina sobre la PIC puede ser un fenómeno de despertar causado por un aumento de los estímulos desde el aparato intrafusal mus-cular204, parece razonable asumir que las enfermedades que depriman sustancialmente el nivel de consciencia puedan, de forma similar, deprimir esta respuesta. Como sucede con otras muchas sustancias, la preocupación no debería ser si se usa sino cómo se usa. Si se administra prestando la debida atención al control de la presión de CO2, a la presión arterial y a la profundidad de la anestesia, y después de la defasciculación, debería de haber poco riesgo en su empleo.

OTROS EFECTOS DE LOS ANESTÉSICOS SOBRE LA FISIOLOGÍA CEREBRAL

DINÁMICA DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEOEl ser humano adulto posee aproximadamente 150 ml de LCR, la mitad en el interior del cráneo y la mitad en

el espacio subaracnoideo raquídeo. El LCR, que se forma en los plexos coroideos y, en menor medida, por difusión transependimaria desde el intersticio cerebral hacia el sistema ventricular, se renueva alrededor de tres a cuatro veces al día. Funciona como un amortiguador para el SNC y como un sistema excretor. Se ha demostrado que los anestésicos influyen tanto en la tasa de formación como en la tasa de reabsorción del LCR. La tabla 17-3 aporta información no cuantitativa sobre el tipo de influencias de los anestésicos habituales. Toda la información ha sido obtenida de animales207-213 y estos procesos no han sido revisados en el ser humano. De los anestésicos volátiles, el halotano disminuye la secreción de LCR; el isoflurano no tiene efecto, y el enflurano y el desflurano aumentan la secreción. Aunque probablemente su relevancia en la práctica clínica es mínima, puede ser teóricamente pro-blemático en el contexto de un procedimiento intracraneal cerrado prolongado en un paciente con una distensibilidad intracraneal deficiente. La potencial combinación de efec-tos más perjudicial en un paciente con una distensibilidad intracraneal alterada es el aumento de la producción de LCR y la disminución de su reabsorción. Este patrón se produce con el enflurano en el perro, lo que quizá es otra razón (además de su potencial epileptógeno en presencia de daño cerebral e hipocapnia) para evitar el uso de enflu-rano en esta circunstancia.

BARRERA HEMATOENCEFÁLICAEn la mayoría de los lechos capilares corporales se encuen-tran fenestraciones de alrededor de 65 Å de diámetro entre las células endoteliales. En el cerebro, a excepción de los plexos coroideos, la hipófisis y el área postrema, las uniones estrechas reducen el tamaño de este poro a 8 Å aproxima-damente. Esto impide que las macromoléculas y la mayoría de los iones penetren en el intersticio cerebral (BHE). Se ha realizado un número limitado de estudios sobre los efectos de los anestésicos en la BHE. En animales de experimen-tación, el isoflurano al 1% conduce a extravasación de la albúmina en el tálamo, lo que indica cierto compromiso de la integridad de la BHE. En dosis mayores, el isoflurano (3%) aumenta significativamente la extravasación de proteínas, no solo en el tálamo, sino también en la corteza214. Esta alteración de la BHE es similar cuantitativamente a la que se consigue con manitol. En modelos experimentales de lesión cerebral, se ha comunicado que el isoflurano puede tanto exacerbar215 como aminorar216 la formación de edema en el cerebro lesionado. No se sabe si estos efectos son resultado de la acción del isoflurano en la BHE en sí o de alteraciones hemodinámicas secundarias a la anestesia. La relevancia clínica de la potencial modulación de la BHE por los anes-tésicos no está clara. Hasta donde sabemos, ninguna inves-tigación revisada por expertos ha intentado comparar los efectos anestésicos sobre la función de la BHE durante la anestesia en seres humanos normotensos.

TABLA 17-3 EFECTOS DE LOS FÁRMACOS ANESTÉSICOS SOBRE LA VELOCIDAD DE SECRECIÓN Y ABSORCIÓN DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO

Halotano Enflurano Isoflurano Desflurano Fentanilo Etomidato

Secreción ↓ ↑ ↑ ↓Absorción ↓ ↓ ↑ ↑ ↑

Las flechas hacia arriba indican un aumento de la velocidad de absorción o secreción del líquido cefalorraquídeo (LCR), y las flechas hacia abajo, su disminución. La información se presenta de forma no cuantitativa, y los efectos pueden variar con la dosis.


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EPILEPTOGENIAExiste una revisión extensa de los efectos convulsivos y anticonvulsivos de los anestésicos y adyuvantes217,218. Varios anestésicos que se utilizan con frecuencia tienen algún potencial epileptógeno, en especial en personas predis-puestas. Existe la preocupación de que la actividad epiléptica pueda pasar desapercibida en un paciente anestesiado y paralizado y que ello pueda provocar un daño neuronal si la demanda de sustrato (IMC) excede al aporte durante un período prolongado219. Otra preocupación que también existe es que el efecto epileptógeno persista en el período postanestésico y que las crisis se produzcan en circunstancias menos controladas que las que tienen lugar en el quirófano. En la práctica, parece que las crisis espontáneas durante o después de la anestesia han sido acontecimientos extre-madamente raros. No obstante, en pacientes con procesos que puedan predisponer a las crisis, se debe evitar el uso de fármacos potencialmente epileptógenos en situaciones en las que existen alternativas razonables.

Anestésicos volátilesEl enflurano es potencialmente epileptógeno en el contexto clínico. En neuroanestesia, tiene especial relevancia la obser-vación de que la hipocapnia potencia las descargas de tipo epileptiforme durante la anestesia con enflurano220. Se ha observado una disminución del 50% del CMRO2 en volunta-rios humanos anestesiados con enflurano al 3%, aunque con el inicio de la actividad epiléptica el CMRO2 volvió a valores normales221, lo que indica que se mantiene el acoplamiento flujo-metabolismo. No hay ninguna evidencia de que este tipo de actividad EEG sea deletérea cuando el suministro de oxígeno se mantiene durante el episodio. Sin embargo, puesto que la actividad epiléptica puede aumentar el meta-bolismo cerebral hasta el 400%, probablemente debería evitarse el uso de enflurano, sobre todo en dosis elevadas y con hipocapnia, en pacientes predispuestos a sufrir crisis o que presentan una enfermedad vascular cerebral oclusiva.

Se ha utilizado intraoperatoriamente la propiedad que tiene el enflurano sobre el EEG para activar e identificar focos epilépticos que iban a someterse a una resección quirúrgica y, en esta situación, se ha observado la persistencia tras la ciru-gía de actividad de puntas epileptógenas que estaba ausente antes de la misma222. Además, dos trabajos han descrito crisis en el período postoperatorio inmediato después de la anes-tesia con enflurano, en pacientes con predisposición223 y sin predisposición224. Al parecer no se han producido secuelas permanentes tras estos episodios y, de hecho, esta asociación no está probada de forma rigurosa. En el peor de los casos este tipo de suceso es extraordinariamente infrecuente.

El isoflurano puede producir descargas en el EEG y mio-clonías, pero en el contexto experimental esto no se ha asociado a una actividad epileptiforme franca como la inducida por el enflurano. La experiencia clínica con el isoflurano es muy amplia y solo se ha registrado actividad de tipo epileptiforme en dos pacientes. Un incidente tuvo lugar intraoperatoriamente225 y el otro en el postoperatorio inmediato226. Por consiguiente, parece que la epileptogenia no es una preocupación clínica con el isoflurano. De hecho, el isoflurano se ha utilizado con éxito para controlar la activi-dad epileptiforme EEG en el estatus epiléptico refractario227.

Se han comunicado casos de crisis en niños durante la inducción anestésica con concentraciones elevadas de sevoflurano, incluidos pacientes sin trastornos epilépticos conocidos228. En dos personas sanas, el patrón EEG de

salvas-supresión con 2 CAM de sevoflurano se acompañó de descargas epileptiformes que se observaron durante la monitorización EEG229. Estas descargas se asociaron a un incremento significativo en el FSC, lo que demuestra que el acoplamiento flujo-metabolismo estaba preservado. En pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, la adminis-tración de 1,5 CAM de sevoflurano causó una actividad paroxística generalizada en el EEG. Se destacó la observación de que la actividad paroxística no estaba restringida al foco ictal y que la administración de sevoflurano no suponía ningún tipo de ayuda para localizar la región cerebral epilep-tógena230. También se comunicó la aparición de movimien-tos tónico-clónicos indicativos de actividad epiléptica en pacientes, por otra parte sanos, durante la anestesia urgente con sevoflurano231,232. No se han documentado secuelas des-favorables en ninguno de los casos registrados de actividad epiléptica asociados a la anestesia con sevoflurano. Estos informes subrayan la capacidad del sevoflurano, ciertamente escasa, para provocar actividad epileptiforme; en consecuen-cia, cuando se usa sevoflurano en pacientes con epilepsia deben tomarse las precauciones apropiadas.

MetohexitalAlguna vez se observa actividad mioclónica con el meto-hexital y este anestésico se ha utilizado para activar focos epileptógenos durante el mapeo cortical229,233. En pacientes neuroquirúrgicos a los que recibieron dosis mayores de meto-hexital con el fin de provocar un patrón de salva-supresión en el EEG, se produjeron crisis refractarias234. Según esto, parece que los pacientes con crisis cuyo origen es el lóbulo temporal, normalmente de la variedad psicomotora, o aquellos a los que se les ha administrado dosis elevadas, son los que están en riesgo de activación de crisis por la administración de metohe-xital. Sin embargo, no se ha comunicado actividad epiléptica prolongada después de la administración de una dosis única de metohexital en pacientes que van a ser sometidos a TEC.

KetaminaLa ketamina puede inducir crisis en pacientes que tienen predisposición epiléptica235. Los registros con electrodos profundos en pacientes epilépticos han revelado la existencia de actividad epiléptica subcortical aislada, originada en áreas límbicas y talámicas durante la anestesia con ketamina, y han mostrado que esta activación subcortical puede no refle-jarse en los registros EEG de superficie236. Se han comunicado casos de aparición de crisis tras la anestesia con ketamina en pacientes neurológicamente normales únicamente en dos ocasiones237,238; en uno de estos casos el umbral epileptóge-no podía haberse disminuido con aminofilina.

EtomidatoEl etomidato produce con frecuencia mioclonías, aunque no se asocia a actividad epileptiforme en el EEG239. Se ha comu-nicado un único caso de mioclonías graves y prolongadas inmediatamente después de la anestesia mediante infusión de etomidato240. También se ha observado que el etomidato precipita actividad epiléptica generalizada en el EEG en pacientes epilépticos241, por lo que hay que evitar su uso en este grupo de personas. Sin embargo, el etomidato se ha utilizado de forma electiva en dosis bajas para activar focos epileptógenos con el fin de alcanzar una localización EEG intraoperatoria242. Según nuestra experiencia (no publicada), puede lograrse la activación selectiva de un foco quiescente con 0,1 mg/kg d etomidato. Es probable que dosis mayores conlleven una activación generalizada.


Se ha señalado también que el etomidato se asocia a crisis más prolongadas como respuesta a la TEC que las que aparecen tras la administración de metohexital o propofol. Por lo general, el etomidato, en dosis en el intervalo de 0,15 a 0,3 mg/kg, no provoca inhibición epileptógena relaciona-da con la dosis en la TEC, como se ha demostrado claramen-te con metohexital o propofol.

La información precedente no se sustenta en trabajos convincentes que hayan señalado epileptogenia en perso-nas neurológicamente normales, por lo que no se debe res-tringir el uso de etomidato sobre esta premisa. De hecho, el etomidato se ha utilizado para controlar estatus epilépticos refractarios.

PropofolSe han comunicado casos de crisis y opistótonos después de la anestesia con propofol. No obstante, los estudios sistemá-ticos tanto en seres humanos243 como en animales244, a pesar de la ocasional identificación de movimientos distónicos y coreiformes, no han podido confirmar que el propofol es proconvulsivo. De hecho, parece ser que el propofol es anti-convulsivo en ratones244. Es más, las crisis por TEC fueron más cortas tras la inducción con propofol que después de la inducción con metohexital245, lo cual es más compatible con un efecto anticonvulsivo. Además, se ha utilizado mucho la sedación con propofol durante la exéresis en paciente des-pierto de focos epilépticos y de otras lesiones intracraneales. Aunque en el EEG se ha observado actividad b pronunciada de amplitud elevada246, no se ha observado una incidencia inesperada de crisis epilépticas.

OpioidesLas crisis o el hipermetabolismo límbico (o ambos) pueden activarse fácilmente con opioides en algunas especies anima-les. Aunque en algunos voluntarios humanos84 se ha obser-vado un aumento del FSC en estructuras cerebrales profundas asociadas al procesamiento del dolor, los seres humanos no presentan una correlación clínica manifiesta del efecto hiper-metabólico, que sí aparece en los animales. Varios informes anecdóticos, a los que no acompañaban trazados EEG, sos-tienen que han aparecido crisis tónico-clónicas en pacientes que recibían fentanilo en dosis tanto elevadas como bajas. Sin embargo, la investigación sistemática de los cambios EEG durante la administración de dosis relativamente elevadas de fentanilo, sufentanilo y alfentanilo en seres humanos no ha documentado actividad neuroexcitadora247-249, y las «crisis» pueden haber sido un fenómeno de rigidez exagera-da. Existen excepciones. Tempelhoff et al.250 comunicaron crisis complejas parciales con la inducción anestésica con fentanilo para craniectomías secundarias y lobulectomía temporal anterior. De un total de nueve pacientes, ocho mostraron actividad epiléptica eléctrica a un rango de dosis de fentanilo clínicamente relevante (media, 26 mg/kg)250. Otro estudio reveló que el alfentanilo, 50 mg/kg, aumentó la actividad de puntas en el lóbulo temporal en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal251. La rigidez no tratada puede por sí misma tener consecuencias importantes sobre el SNC. Puede producirse una elevación de la PIC durante la rigidez inducida por opioides, probablemente como consecuencia de una congestión venosa cerebral.

NEUROTOXICIDAD EN ANESTESIA NEONATALEste tema se aborda con detalle en el capítulo 93.

FISIOLOGÍA CEREBRAL EN SITUACIONES PATOLÓGICAS

ISQUEMIA CEREBRAL: CONSIDERACIONES FISIOPATOLÓGICAS

Umbrales críticos del flujo sanguíneo cerebralEl cerebro tiene una tasa de utilización de energía elevada y una capacidad de almacenamiento de la misma muy limitada. Por consiguiente, el cerebro es extremadamente vulnerable en el supuesto de una interrupción del suministro de sustratos (p. ej., oxígeno y glucosa). En circunstancias normales, el FSC se mantiene a 50 ml/100 g/min aproximadamente. Ante una disminución de CBF y, por tanto, del suministro de oxígeno, la función neuronal se deteriora progresivamente, más que en forma todo o nada (fig. 17-16256,257). El cerebro tiene una reserva sustancial por debajo de los niveles normales de FSC y hasta que el FSC no haya disminuido aproximadamente hasta 20 ml/100 g/min no comienzan a aparecer evidencias de isquemia en el EEG. A un nivel de FSC aproximado de 15 ml/100 g/min, el EEG cortical es isoeléctrico. Sin embar-go, solo cuando el FSC se reduce aproximadamente hasta 6 ml/100 g/min hay indicaciones de fallos de membrana potencialmente irreversibles que son evidentes de forma rápida (elevación del potasio extracelular252 y pérdida de la respuesta cortical directa). Conforme el FSC desciende en un rango de flujo de entre 15 y 10 ml/100 g/min se produce un deterioro progresivo del suministro de energía que con-duce finalmente, en una evolución en el tiempo que puede durar horas más que minutos, al fallo de membrana y a la muerte neuronal. Las regiones cerebrales que caen dentro de este rango de FSC (6-15 ml/100 g/min) se sitúan en el tejido cerebral en el que la disfunción neuronal es reversible temporalmente, pero dentro del cual se producirá la muerte cerebral si no se restaura el flujo; estas regiones cerebrales se denominan áreas de penumbra isquémica252,253. Los estudios

Figura 17-16. Relaciones entre la perfusión cerebral, el flujo sanguíneo cerebral (FSC), el electroencefalograma (EEG) y el estado funcional/viabilidad de las neuronas. Obsérvese que en el rango aproximado de FSC entre 6 y 12 ml/kg/min el aporte de energía es insuficiente para mantener la actividad electrofisiológica (es decir, EEG plano), pero puede prevenir el fallo completo de membrana y la muerte neuronal durante períodos prolongados. Estas áreas se conocen como penumbra isquémica252. Los datos proceden de estudios en la corteza cerebral de mandriles anestesiados con barbitúricos252,256 y de monos no anestesiados257. Los umbrales del FSC y de la presión arterial media pueden variar con el anestésico y la especie254.


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que definen la progresión del infarto cerebral dentro del área de penumbra se han realizado principalmente en la corteza cerebral de primates, y los valores reales del FSC en los que se producen varios descensos de la función pueden variar tanto con el anestésico254 como con la especie. Sin embargo, en personas anestesiadas con halotano y N2O, el umbral de FSC para los cambios EEG iniciales255 es similar al observado en investigaciones animales.

Modelos de isquemia cerebral¿Hay muchas diferencias entre la isquemia cerebral global, que se produce durante una parada cardíaca, y la isquemia cerebral incompleta, que puede ocurrir durante la oclusión de un vaso sanguíneo principal o la hipotensión grave? Desde la perspectiva del clínico, la diferencia importante es que el flujo sanguíneo residual (p. ej., colateral) duran-te la isquemia incompleta puede producir un suministro de oxígeno suficiente como para permitir alguna generación de ATP y, por ende, interrumpir el fallo de membrana catas-trófico e irreversible que se produce en cuestión de minutos durante la isquemia cerebral completa normotérmica. Esta diferencia en la tasa de fracaso del aporte energético258,259 (fig. 17-17) puede dar lugar a una tolerancia manifiesta para la isquemia cerebral focal o incompleta mayor que para la isquemia global completa (p. ej., una parada cardíaca).

Fallo energético y excitotoxicidadEl fallo energético es el acontecimiento central que se produce durante la isquemia cerebral260. Se requiere ATP para el mantenimiento de un gradiente iónico de mem-brana normal, y al fallo energético le sigue rápidamente una despolarización de la membrana y entrada de sodio (Na+) y calcio (Ca2+) dentro de la neurona. A continuación, se activan canales de calcio dependientes de voltaje y el calcio consigue entrar en el citosol. La despolarización de las terminales presinápticas también provoca la liberación de cantidades masivas de neurotransmisores excitadores,

en particular de glutamato, en el interior de la hendidura sináptica. La activación de receptores glutamatérgicos, los NMDAR y los receptores del ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazol-propiónico (AMPAR) se añade al influjo de Na+ y Ca2+ (fig. 17-18). El inicio de la señalización celular

Figura 17-17. Comparación de las tasas de fallo en el aporte energético (trifosfato de adenosina [ATP]) en la isquemia global completa (producida por decapitación en perros259) y en la isquemia focal incompleta (oclusión de la arteria cerebral media [ACM] en monos258). En presencia de FSC residual, el fallo en el suministro de energía se demora sustancialmente.

Figura 17-18. Durante la isquemia, la depleción de trifosfato de adenosina conlleva una despolarización neuronal y la consiguiente liberación de cantidades anómalamente elevadas de neurotransmisores, en especial de glutamato. La estimulación excesiva de canales dependientes de ligandos y la apertura simultánea de canales de calcio (Ca2+) dependientes del voltaje permiten la entrada rápida de Ca2+ al interior de las neuronas. La estimulación de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) genera inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), que provoca la liberación de Ca2+ desde el retículo endoplásmico (RE) y las mitocondrias. La activación del subconjunto de receptores de glutamato ligados al ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazopropiónico (AMPAR) también permite la entrada excesiva de sodio (Na+). El exceso de Ca2+ libre produce la activación de numerosas enzimas: la activación de proteasas causa la rotura del citoesqueleto neuronal; las lipasas dañan los lípidos de la membrana plasmática y liberan ácido araquidónico (AA), que es metabolizado por la ciclooxigenasa y por lipooxigenasas para producir radicales libres y otros mediadores del daño celular; la activación de la sintasa de óxido nítrico (NOS) provoca la liberación de óxido nítrico (NO) y, como consecuencia, la generación de peroxinitrito (ONOO), un radical libre altamente reactivo; y las endonucleasas activadas dañan el ADN, por lo que hacen que las neuronas sean susceptibles a la apoptosis. El daño mitocondrial conlleva un fallo energético, la generación de radicales libres y la liberación de citocromo c (cit c) desde la mitocondria; lo último es uno de los medios por los cuales se inicia la apoptosis neuronal. CCDV, canales de calcio dependientes del voltaje; ERO, especie reactiva de oxígeno; NAD+, nicotinamida adenina dinucleótido oxidada; NMDAR, receptor de Nmetild-aspartato; PARP, poli-ADP-ribosa polimerasa.


mediante la activación de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) lleva a la liberación del Ca2+ almace-nado desde el retículo endoplásmico (RE) a través de los receptores del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). Al influjo iónico le acompaña la entrada de agua, por lo que se produce rápi-damente un edema neuronal después de la despolarización de la membrana. La lesión que se inicia por la actividad excesiva del receptor metabotrópico de glutamato se deno-mina excitotoxicidad.

El Ca2+ es un segundo mensajero ubicuo en las células y constituye un cofactor necesario para la activación de una serie de sistemas enzimáticos. El incremento rápido e incontrolado de los niveles citosólicos de Ca2+ activa varios procesos celulares que contribuyen al daño. Las proteínas citoesqueléticas, como la actina, son degradadas por las proteasas activadas. Estas enzimas también degradan una cantidad de constituyentes proteicos de la membrana. Las lipasas atacan a los lípidos celulares y producen daño de membrana. Una lipasa importante, la fosfolipasa A2, libera ácidos grasos de las membranas, como el ácido araquidónico (AA). El metabolismo del AA en prostaglandinas y leuco-trienos por la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa se acompaña de la generación de radicales libres como el superóxido. Este, combinado con otros radicales libres generados como res-puesta al daño mitocondrial, puede llevar a la peroxidación lipídica y al daño de membrana. Las prostaglandinas y los leucotrienos evocan también una respuesta inflamatoria y son potentes agentes quimiotácticos. La activación plaque-taria dentro de la microvascularización cerebral, así como la entrada de leucocitos a las áreas dañadas, agravan el daño isquémico por oclusión de la vascularización.

La lesión del ADN es también un episodio importante en el daño neuronal isquémico. La generación de radicales libres desde el metabolismo del AA, desde las mitocondrias lesionadas y desde la producción de peroxinitrito a partir del NO conduce a una lesión oxidativa del ADN. La activación de endonucleasas produce también la ruptura de las cade-nas de ADN. En circunstancias normales, el daño sobre el ADN provoca la activación de la poli-ADP-ribosa-polimerasa (PARP), una enzima que participa en la reparación del ADN. Si hay un daño excesivo del ADN, la actividad de la PARP se incrementa drásticamente y esta actividad aumentada puede conducir a la depleción de nicotinamida adenina dinu-cleótido (NAD+), un sustrato de la PARP. La NAD+ también es una coenzima importante en el metabolismo energético y su depleción exacerba aún más el fallo energético.

La formación de lactato es un elemento adicional del pro-ceso fisiopatológico. El ácido láctico se forma como resultado de la glucólisis anaerobia que se lleva a cabo después del fallo en el suministro de oxígeno. El descenso asociado del pH contribuye al deterioro del medioambiente intracelular. Un aumento de los niveles séricos de glucosa previos a la isquemia puede acelerar este proceso al proveer sustrato adicional para la glucólisis anaerobia.

El NO, que ha surgido como un probable mediador de los cambios en el FSC en muchas situaciones fisiológicas nor-males (v. el apartado anterior, «Índice metabólico cerebral»), tiene también relevancia en la fisiopatología de la isquemia. De hecho, el NO es un radical libre débil que puede llevar a la generación de especies más reactivas (peroxinitrito) y es una sustancia asesina empleada por los macrófagos. En la isquemia cerebral, el NO es probablemente tanto amigo como enemigo. Es posible que durante un período de isque-mia focal, el efecto vasodilatador del NO (probablemente NO elaborado en el endotelio) sirva para aumentar el FSC

colateral. Sin embargo, en la fase postisquémica el NO (pro-bablemente NO inducido de origen neuronal) contribuye al daño neuronal.

De forma colectiva, la activación simultánea y no regu-lada de una serie de vías celulares sobrepasa los procesos reparativos y restauradores en el interior de la neurona, y finalmente conduce a la muerte neuronal.

Naturaleza de la muerte neuronalLa muerte neuronal que se produce como respuesta a estos procesos ha sido clasificada como de naturaleza necrótica o apoptósica. La muerte neuronal necrótica, mediada por excitotoxicidad, se caracteriza por un edema celular rápido, condensación y picnosis del núcleo, así como edema de las mitocondrias y del RE. Una peculiaridad de estas neuronas necróticas es la presencia de un citoplasma acidófilo261. La muerte neuronal necrótica provoca una infiltración cerebral local de células inflamatorias. Una consecuencia de esta inflamación es una cantidad considerable de daño colateral.

En una serie de modelos de isquemia cerebral también se ha observado la presencia de apoptosis neuronal, una forma de suicidio celular. La apoptosis se caracteriza por conden-sación de la cromatina, involución de la membrana celular, inflamación de las mitocondrias y desestructuración celular. En las últimas fases del proceso apoptósico, las neuronas se fragmentan en varios cuerpos apoptósicos que son luego eliminados del parénquima cerebral261. La ausencia de una respuesta inflamatoria sustancial a la muerte apoptósica limi-ta la lesión a las neuronas adyacentes que han sobrevivido a la lesión isquémica inicial.

Se han descrito una serie de vías bioquímicas que conducen a la apoptosis. La apoptosis iniciada por la liberación de citocromo c desde las mitocondrias dañadas ha sido la más estudiada (fig. 17-19). El citocromo c está restringido del cito-plasma por la membrana mitocondrial externa262. Cuando se dañan las mitocondrias, los poros contenidos en la membra-na mitocondrial externa permiten la liberación de citocromo c en el citoplasma, donde interactúa con la procaspasa-9 y el factor activador de la apoptosis (APAF) para producir un apoptosoma. La procaspasa-9 sufre una activación mediante escisión proteolítica. La caspasa-9 activada es responsable de la activación posterior de la caspasa-3. Esta última sirve como ejecutor de la apoptosis al fragmentar un número de sustratos proteicos que son esenciales en la reparación del ADN (como la PARP). La activación de la caspasa-3 también puede producirse mediante señalización inflamatoria a tra-vés de la activación del factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y caspasa-8263. Hay que señalar que el daño neuronal produ-cido como respuesta a la isquemia no puede ser fácilmente catalogado como isquémico o apoptósico. La naturaleza de la muerte neuronal probablemente recorra un espectro en el que algunas neuronas sufren necrosis o apoptosis mientras que en otras la muerte celular tiene características de ambas, necrosis y apoptosis.

Cronología de la muerte neuronalEl concepto tradicional de daño isquémico era que la muerte neuronal se restringía al período de isquemia y al período de reperfusión precoz. Sin embargo, datos más recientes indican que el daño neuronal postisquémico es un proceso dinámico en el que las neuronas siguen muriendo durante un largo período después de la lesión isquémica inicial (fig. 17-20)264. Esta muerte neuronal diferida, que se demostró primero en modelos de isquemia cerebral global, ha sido demos-trada también durante la isquemia focal. La extensión de


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la muerte neuronal diferida depende de la gravedad de la lesión isquémica. En una isquemia grave, la mayoría de las neuronas mueren rápidamente. Con lesiones isquémicas más moderadas, las neuronas que sobreviven a la lesión inicial pueden morir de forma diferida. Esta pérdida neuronal pro-gresiva contribuye a la expansión gradual del infarto cerebral después de la isquemia focal. En estudios experimentales, se ha demostrado la evidencia de inflamación cerebral, que puede teóricamente contribuir a daños posteriores, incluso 6-8 meses después de la isquemia inicial.

El hecho de que se produzca una muerte neuronal diferida tiene importantes implicaciones para la evaluación de estu-dios en los que se investigan estrategias neuroprotectoras. Una gran cantidad de medidas han mostrado tener eficacia neuroprotectora en estudios en los que la extensión del daño se ha evaluado a los 3-4 días posteriores a la isquemia. Sin embargo, esta eficacia neuroprotectora puede no ser sosteni-da. Datos recientes indican que el infarto cerebral sufre una expansión gradual y que una reducción del daño atribuible a una intervención terapéutica determinada ya no es aparente cuando la lesión se evalúa después de un prolongado período de recuperación postisquémica264. Por tanto, es importante

hacer una evaluación de la eficacia a largo plazo (> 1 mes) después de una determinada intervención.

Gran parte de la literatura sobre los procesos fisiopatoló-gicos de la isquemia cerebral se ha centrado principalmente en la lesión neuronal. Sin embargo, los últimos trabajos han subrayado la importancia de la contribución al ictus de los astrocitos, la microglía, las células vasculares (p. ej., endotelio, células musculares lisas, pericitos), las membranas basales y la matriz extracelular. Estos componentes indivi-duales forman en conjunto la unidad neurovascular. El cono-cimiento detallado de la contribución de cada componente de la unidad neurovascular es un requisito previo, no solo para la protección del encéfalo contra la isquemia y la lesión traumática, sino también para los abordajes terapéuticos para la regeneración del SNC.

PROTECCIÓN CEREBRALLa literatura científica sobre isquemia cerebral y protección cerebral es amplia y un abordaje detallado de este tema sobrepasa los objetivos de este trabajo. Existen muchas excelentes revisiones actualizadas sobre estos temas265-273.

Consideraciones relevantes en la isquemia global completa (parada cardíaca)Mantener una presión de perfusión adecuada después de sufrir una parada cardíaca es de máxima importancia. La hipotensión que tiene lugar después de una reanimación tras una parada cardíaca puede agravar los procesos vasoes-pásticos y microcirculatorios que ocurren en ese momento e incrementar el daño cerebral. Puede producirse hipertensión intracraneal en una fase tardía debido al desarrollo de edema cerebral extenso (probablemente edema tanto citotóxico como vasogénico) asociado a necrosis cerebral. Los intentos para controlar este tipo de hipertensión intracraneal con osmoterapia suelen fracasar. Por lo general no se utiliza la monitorización de la PIC porque los pacientes que desa-rrollan aumentos tardíos de la PIC tienen un daño tisular masivo y sostenido.

Después de una parada cardíaca se han administrado tanto barbitúricos como bloqueantes de los canales de calcio. Los primeros no son efectivos274. En una pequeña cohorte de pacientes de paradas cardíacas (51 pacientes), se observó que el nimodipino mejoraba el FSC pero no el pronóstico neurológico275. En un segundo ensayo que reclutó aproxima-damente a 150 víctimas de paradas cardíacas, no se observó ningún beneficio general en el pronóstico neurológico276. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes en los que la aplicación de las técnicas de soporte vital avanzado se retrasó más de 10 min, se observó una mejoría en la supervivencia. Este único estudio no puede servir para justificar la adminis-tración de nimodipino después de una parada cardíaca, especialmente a la vista de los resultados inequívocamente negativos del estudio multicéntrico con lidoflacina en casos de parada cardíaca277. Una vez más, los objetivos terapéuti-cos importantes son el mantenimiento de la normocapnia y la normotensión, la normalización del pH sistémico, evitar la hipertermia, y prevenir y tratar las crisis epilépticas.

La inducción de una hipotermia leve es eficaz para reducir la morbimortalidad de pacientes que han sufrido una parada cardíaca seguida de alteración del estado mental con una escala del coma de Glasgow de 7 o menos278. La inducción de una hipotermia leve, entre 32 y 34 °C durante un período aproximado de 24 h, mejoró el pronóstico neurológico y la

Figura 17-19. Procesos celulares que conducen a la apoptosis neuronal. El citocromo c (cit c), normalmente restringido al espacio entre las membranas mitocondrial externa e interna, se libera como respuesta al daño mitocondrial. El cit c, combinado con el factor activador de la apoptosis (APAF), activa la caspasa-9 mediante escisión enzimática. La caspasa9 activada conduce a la activación de la caspasa3. Esta enzima escinde varios sustratos, incluidos los necesarios para reparar el ADN. Dentro de la mitocondria, el Bax aumenta y el Bcl previene la liberación de cit c. También puede producirse la liberación de cit c por Bid, una sustancia que es activada por la caspasa-8 a través de la señalización por el factor de necrosis tumoral (TNF). Además, la caspasa-8 puede activar directamente a la caspasa-3. La activación excesiva de poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP), una enzima imprescindible en la reparación del ADN, causa la depleción de los depósitos celulares de nicotinamida adenina dinucleótido oxidada (NAD+). La depleción de NAD+ exacerba aún más el fallo energético porque este es básico en el metabolismo energético.


supervivencia 6 meses después de producirse una parada cardíaca cuando se comparaba con el grupo isotérmico. La hipotermia suave pudo inducirse con facilidad. El recalenta-miento pasivo de los pacientes se realizó lentamente durante un período de 8 h. La incidencia de complicaciones fue simi-lar a la del grupo control isotérmico. Este importante estudio es uno de los primeros que ha demostrado la viabilidad y eficacia de la hipotermia inducida como tratamiento para prevenir lesiones por una isquemia global. En neonatos con encefalopatía hipóxico-isquémica mantenida, la inducción de hipotermia corporal total (33,5 °C) durante 72 h produjo una menor incidencia de mortalidad279. El seguimiento a largo plazo de los pacientes incluidos en el estudio confirmó los efectos potencialmente beneficiosos de una hipotermia leve280. En muchas instituciones, la hipotermia inducida se ha añadido al arsenal terapéutico de complicaciones cerebrales post paro cardíaco o de la encefalopatía global hipóxico-isquémica neonatal.

Consideraciones relevantes en la isquemia focal (incompleta)Antes de abordar cada fármaco de manera individual, hay que señalar que la anestesia en sí es protectora. Por razo-nes no definidas, la reducción del nivel de estrés sistémico asociado a una lesión experimental estandarizada produce una mejoría del pronóstico281,282. En el momento de revisar la bibliografía sobre protección por anestésicos los lectores deben ser conscientes de la posibilidad de que el efecto pro-tector adscrito a una intervención con un anestésico pueda ser, en realidad, el producto de una exageración de la lesión en un estado de control de alto estrés, como puede ser la sedación por N2O.

barbitúricos. La eficacia protectora de los barbitúricos en la isquemia cerebral focal se ha demostrado en numerosas ocasiones en animales283-285, y en una única ocasión en un ser humano286. El efecto se ha atribuido principalmente a la supresión del IMC. Sin embargo, se ha sugerido que los efectos de la redistribución del FSC y la depuración de radicales libres también contribuyen287, y hay evidencias de que la supresión del IMC no constituye el único mecanis-mo288. En buena lógica, se puede esperar que la supresión del IMC beneficie a aquellas regiones cerebrales en las que el suministro de oxígeno es inadecuado para abastecer las demandas habituales, aunque suficiente para permitir el consumo energético con el fin de sustentar algún tipo de actividad electrofisiológica (es decir, aquella en la que el EEG es anormal aunque no plano). Es probable que dichas regio-nes sean de tamaño limitado en el contexto de una isquemia focal, aunque varias de las investigaciones animales sugieren un efecto protector muy sustancial283,284. La revisión de estos experimentos revela que los métodos empleados para monitorizar y mantener la temperatura, aunque aceptados en su momento, estaban por debajo de los estándares que han evolucionado a partir de los conocimientos más recientes de los efectos tanto de la hipotermia provocada289,290 como inadvertida. Una hipotermia cerebral no reconocida puede muy bien haber sido un factor en algunas de las investigacio-nes citadas, y por consiguiente es posible que la eficacia pro-tectora de los barbitúricos haya sido sobrestimada. Aunque publicaciones más recientes, en las que se emplean métodos para el control de la temperatura más adecuados, indican realmente un efecto protector de los barbitúricos288,291,292, la magnitud de ese efecto es modesta comparada con los resul-tados de estudios anteriores. La supresión del EEG inducida

Figura 17-20. Evolución en el tiempo de la muerte neuronal. El daño por excitotoxicidad (mediado por glutamato) produce muerte neuronal dentro de las primeras horas después del inicio de la isquemia. El daño tisular cerebral evoca una respuesta inflamatoria –un proceso importante en la retirada del tejido dañado y la cicatrización–, que conduce a una cantidad sustancial de daño colateral. La muerte neuronal mediada por inflamación puede continuar durante varios días. Puede producirse apoptosis neuronal en neuronas dañadas que han sobrevivido a la lesión inicial. Se ha demostrado que la muerte neuronal apoptósica se produce bastantes días después de la lesión isquémica inicial. En la actualidad, está claro que la muerte neuronal isquémica es un proceso dinámico en el que las neuronas continúan muriendo durante un período prolongado. Ca2+, calcio; EPO, eritropoyetina; ERO, especie reactiva de oxígeno; GABAA, ácido g-aminobutírico A; IL-1, interleucina 1; IL-10, interleucina 10; KATP, potasio regulado por trifosfato de adenosina. (Adaptado de Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA: Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view, Trends Neurosci 22:391-397, 1999.)


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por barbitúricos en un paciente ya anestesiado puede seguir siendo una terapia lógica cuando se aplique antes o de forma precoz en el curso de un período de isquemia focal tempo-ral (p. ej., una oclusión temporal durante la cirugía de un aneurisma). Sin embargo, la indicación para instituir dicha terapia debe realizarse después de considerar el riesgo del episodio oclusivo, la situación cardiovascular del paciente y el deseo del facultativo de aceptar la posibilidad de demorar la urgencia, así como tras haber hecho una determinación objetiva de la magnitud probable del efecto protector.

Numerosas investigaciones que se han llevado a cabo en animales y en seres humanos no han conseguido demostrar ningún efecto protector de los barbitúricos en el contexto de una isquemia cerebral global (p. ej., una parada cardíaca)274.

Puesto que la supresión del IMC ha sido el presunto mecanismo efectivo, los barbitúricos se han administrado tradicionalmente para producir una reducción máxima del IMC (la cual es casi completa cuando se ha logrado obte-ner un patrón EEG de salvas-supresión). Sin embargo, los datos presentados por Warner et al.288 demostraron que el mismo beneficio protector (expresado como la reducción en el volumen del infarto) podía lograrse con una tercera parte de la dosis que produce un patrón de salvas-supresión. Este hallazgo suscita una cuestión clínica importante. Los diversos barbitúricos (p. ej., tiopental, tiamilal, metohexital y pentobarbital) provocan efectos similares sobre el IMC y se ha asumido generalmente que su eficacia protectora es parecida. No obstante, si el mecanismo de protección es un efecto farmacológico distinto de la reducción del IMC, ¿es razonable asumir una equivalencia entre barbitúricos? Datos recientes sugieren que la eficacia neuroprotectora de los barbitúricos no es la misma. En una comparación directa de tres barbitúricos utilizados en la práctica clínica, el metohexital y el tiopental, aunque no el pentobarbital, redujeron el daño en un modelo animal de isquemia focal293. Estos datos sugieren que otros mecanismos distintos a la supresión metabólica, o que actúan además de esta, pueden contribuir al efecto protector de los barbitúricos.

anEstésicos volátilEs. El isoflurano es también un potente supresor del IMC en la corteza cerebral y se ha comunicado evidencia de EEG sugestiva de un efecto protector en los seres humanos254. En comparación con el estado de vigilia o con la anestesia con N2O-fentanilo, el isoflurano es neuro-protector en modelos de isquemia hemisférica294, focal295 y prácticamente completa296,297. También es interesante la observación reciente de que la eficacia neuroprotectora del isoflurano no es sostenida298. Cuando se evalúa el daño 2 días después de la isquemia se observa una reducción importante del mismo mediante la anestesia con isoflura-no. Sin embargo, a los 14 días esta reducción del daño no era manifiesta. Estos datos indican que el daño neuronal persiste durante buena parte del período de recuperación postisquémico y que la neuroprotección que es evidente poco tiempo después de la isquemia puede no durar a largo plazo. Los últimos datos han mostrado que el tratamiento con isoflurano puede mejorar la supervivencia neuronal cuando la isquemia es limitada y la restauración del flujo sanguíneo tras esta es completa299. El efecto neuroprotector del isoflurano no difiere sustancialmente del de otros anes-tésicos volátiles. El sevoflurano reduce el daño isquémico en modelos animales de isquemia focal300 y hemisférica301; su eficacia no es distinta de la del halotano. El desflurano también reduce el daño neuronal en la misma extensión que lo hace el isoflurano302. Por tanto, los datos disponibles

sugieren que, por sí misma, una anestesia adecuada puede tener un efecto protector281,282 frente al estado de vigilia, aunque no parece que haya diferencia alguna en la eficacia neuroprotectora entre los anestésicos volátiles.

xEnón. El gas inerte xenón ejerce su acción anestésica mediante el bloqueo no competitivo de los NMDAR. Como tal, es lógico sospechar que pueda aportar neuroprotección frente el daño por excitotoxicidad. La eficacia neuroprotecto-ra del xenón se ha demostrado in vitro contra la privación de oxígeno-glucosa303, in vivo en la isquemia focal en ratones304, y en ratas en disfunción cognitiva inducida por derivación cardiopulmonar305. Son interesantes las observaciones de que la administración simultánea de dosis subanestésicas de xenón combinadas con hipotermia o bien con isoflurano306 reduce significativamente el daño neuronal y mejora la función neurológica en un modelo de hipoxia-isquemia neonatal en roedores; este efecto protector era manifiesto hasta 30 días después de la lesión. Es más, la administración de xenón ha mostrado tener un efecto preacondicionador sobre el cerebro307; la exposición previa reduce la vulnera-bilidad del cerebro al daño isquémico. Los fármacos anes-tésicos que tienen actividad en los NMDAR (ketamina) y en los receptores tipo A del ácido g-aminobutírico (GABAA) (p. ej., anestésicos volátiles, barbitúricos, benzodiacepinas y propofol) han mostrado que producen daño neuronal en crías neonatas de roedor durante el período crítico de la sinaptogenia308. Aunque el xenón posee una actividad antagonista sobre los NMDAR, hasta la fecha la evidencia sugiere que no conduce a la apoptosis en el cerebro en desa-rrollo309. Sin embargo, hay que señalar que todavía no se ha demostrado una neuroprotección a largo plazo con el uso de xenón en individuos adultos en situaciones experimentales. Todavía están pendientes los resultados de los estudios en seres humanos tras la administración específica de xenón con el propósito de una neuroprotección.

propofol. La supresión del EEG también se puede lograr con dosis fácilmente asequibles de propofol. Información anecdótica sugiere que se está utilizando para suministrar protección tanto durante la cirugía de aneurismas310 como durante la endoarterectomía carotídea. En modelos experi-mentales de isquemia cerebral, la extensión del daño neu-rológico en animales anestesiados con propofol fue similar a la de animales anestesiados con halotano311. Teniendo en cuenta la demostración anterior de que el halotano puede reducir el daño, estos datos proporcionan una evidencia indirecta de la eficacia neuroprotectora del propofol. Una investigación más reciente recogía que el infarto cerebral en animales anestesiados con propofol se reducía de forma significativamente mayor que en animales despiertos312. Una comparación directa entre propofol y pentobarbital también ha demostrado que el daño cerebral tras una isquemia focal es similar en animales anestesiados con los dos agentes313. Al igual que ocurría con los anestésicos volátiles, las inves-tigaciones iniciales revelaron que la protección con propofol no era mantenida314. Se puede conseguir una protección duradera con propofol si la gravedad de la lesión isquémica es leve302. En conjunto, estos datos coinciden con la premisa de que el propofol puede reducir el daño cerebral isquémico.

Etomidato. El etomidato fue propuesto como un fárma-co potencialmente protector en el contexto de la cirugía aneurismática315. También produce una supresión del IMC en una extensión equivalente a la de los barbitúricos y, del


mismo modo que los barbitúricos, es un agonista del recep-tor GABAA (inhibitorio). Por el contrario, en un modelo experimental de isquemia focal, la extensión de la lesión no se redujo con etomidato en relación con un grupo control anestesiado con halotano a 1,2 CAM. De hecho, la lesión asociada al empleo de etomidato fue significativamente mayor que en el grupo control. En pacientes sometidos a una oclusión temporal de un vaso intracraneal, la administración de etomidato provoca una hipoxia tisular y acidosis mayores que si se usan dosis anestésicas equivalentes de desflurano. El agravamiento del daño producido por el etomidato (un imidazol) puede estar relacionado con una unión directa al NO como consecuencia de la hemólisis inducida por etomi-dato316, combinada con la inhibición directa por parte del etomidato de la enzima NO sintetasa. Por tanto, no existe soporte científico para el uso actual del etomidato para una protección cerebral.

bloquEantEs dE los canalEs dE calcio. En la actualidad, la administración de nimodipino oral (la preparación intra-venosa no está aprobada para su uso clínico en Norteamé-rica) durante 21 días, comenzando lo antes posible des-pués de una hemorragia subaracnoidea (HSA) constituye una práctica clínica establecida317. Otros bloqueantes de los canales de calcio reducen el vasoespasmo tras HSA, pero no han mejorado el pronóstico del paciente, lo que indica que el beneficio de nimodipino se debe a un efecto celular más que vascular. Sin embargo, la administración rutinaria de nimodipino u otro bloqueante de los canales de calcio después de un ictus en las unidades quirúrgicas o en otros contextos aún no se ha convertido en una práctica estándar. A pesar de los resultados favorables en ensayos reducidos, no todas las investigaciones han confirmado los beneficios de nimodipino en los que sufren ictus318.

otros anEstésicos. Muchos fármacos han mostrado eficacia neuroprotectora en estudios en animales. Sin embargo, hasta la fecha los ensayos aleatorizados a gran escala en pacientes con ictus llevados a cabo con diversos anestésicos no han demostrado neuroprotección para ningún fármaco. Con la excepción del activador del plasminógeno tisular (t-PA) para la trombólisis, y del bloqueante de los canales de calcio nimodipino y nicardipino en el manejo de la HSA, no exis-ten sustancias farmacológicas neuroprotectoras disponibles para el tratamiento de pacientes con isquemia cerebral. Se pueden obtener los detalles sobre fármacos que han sido sometidos a ensayos clínicos y sobre los que actualmente están siendo investigados en seres humanos en el Stroke Trials Registry de la University of Washington en St. Louis (www.strokecenter.org/trials/TrialDetail.aspx?tid=338).

Isquemia cerebral: influencia de las variables fisiológicasprEsión dE pErfusión cErEbral. Las medidas diseñadas para aumentar el FSC (un determinante fundamental del aporte energético) también son importantes. En la penum-bra isquémica (descrita en el apartado «Umbrales críticos del flujo sanguíneo cerebral»), pequeñas mejoras del FSC tienen el potencial de prolongar la supervivencia neuronal de forma sustancial. El mantenimiento de una PPC en el límite alto puede aumentar la presión de perfusión colateral y mantener el FSC319, y se ha demostrado que produce una mejoría de varios parámetros neurofisiológicos, incluida la función neurológica320,321. Por el contrario, la hipotensión puede reducir el FSC y exacerbar el daño. En los ensayos

clínicos con nimodipino en pacientes con ictus agudo, una reducción de la presión sanguínea del 10 al 20% aumentó cuatro veces la probabilidad de una evolución desfavorable (ya sea muerte o dependencia)322, lo que pone el énfasis en el impacto desfavorable que supone la reducción de la presión sanguínea en un cerebro lesionado. Por tanto, en pacientes con isquemia cerebral, la hipotensión debe tratarse rápida-mente y debe restaurarse la normotensión. Aunque resulta bastante claro que el objetivo de la PAM debe basarse en el conocimiento de la presión sanguínea previa del paciente, los datos obtenidos en seres humanos son insuficientes para proveer de guías específicas. En la mayoría de los pacientes, el mantenimiento de una PAM entre 70-80 mmHg debería ser adecuado. Los datos disponibles apoyan una reducción de la presión sanguínea por debajo de 180/105 en pacientes con ictus que han sido tratados con t-PA con la esperanza de reducir la incidencia de hemorragia en el interior del parénquima cerebral isquémico323,324. Además, es razonable aumentar la presión sanguínea hasta una presión sistólica de 180 a 220 mmHg en pacientes con vasoespasmo inducido por una HSA, y una PPC mayor de 60 mmHg en pacientes con daño cerebral traumático323. Sin embargo, hay que seña-lar que el aumento de la PPC dentro del rango normal-alto conlleva riesgos no explorados adecuadamente de aumento del edema y de infarto hemorrágico si se utiliza como soporte más allá de los períodos breves de isquemia, sobre todo si han transcurrido varias horas desde el inicio de la misma.

prEsión dE dióxido dE carbono. La hipercapnia tiene el potencial de causar un fenómeno de robo intracelular y puede empeorar el pH intracelular. A pesar de algún apoyo favorable al llamado fenómeno de Robin Hood o de robo inverso325, no se ha probado que la hipocapnia sea efectiva de manera general ni en el contexto clínico ni en el de labo-ratorio326-328. A la espera de información futura y en ausencia de una forma de comprobar la respuesta de perfusión a la manipulación de la Paco2, la normocapnia sigue siendo la práctica estándar.

tEmpEratura. La hipotermia es la principal técnica protec-tora cerebral para procedimientos de parada circulatoria (v. también capítulo 54). Sin duda favorece la tolerancia cerebral para episodios de isquemia. Se ha supuesto que en la hipotermia profunda, este efecto está en gran parte en fun-ción de una reducción del IMC. Aunque los barbitúricos solo reducen el componente del IMC asociado al trabajo electrofisiológico (alrededor del 60% del CMRO2 en estado de vigilia), la hipotermia causa una reducción tanto del con-sumo electrofisiológico de energía como del uso de energía relacionada con el mantenimiento de la integridad celular; la hipotermia leve puede suprimir de forma preferente la última329,330. Un número considerable de estudios de labora-torio han demostrado que, durante un episodio de isquemia, estados de hipotermia leves (2 a 4 °C) pueden conferir una protección sustancial según mediciones histológicas289,290. Además, existen evidencias en estudios animales que indican que la hipotermia iniciada en el período postisquémico inmediato confiere beneficios protectores331,332.

A la luz de este marcado efecto protector de la hipotermia suave en el laboratorio, se ha postulado su utilización en el quirófano. Los que proponen su uso argumentan que la hipotermia se logra fácilmente y no se acompaña de una depresión miocárdica significativa ni de arritmias. Además, el paciente puede ser recalentado fácilmente en quirófano después de que haya remitido el riesgo de isquemia. Los

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resultados de un estudio piloto demostraron claramente una tendencia hacia la mejoría del pronóstico neurológico en pacientes hipotérmicos sometidos a pinzamiento de aneurismas intracraneales333. Desgraciadamente, el ensayo clínico definitivo posterior no demostró mejoría alguna en el pronóstico atribuible a la hipotermia334. Sin embargo, debe señalarse que la mayoría de los pacientes de ese estu-dio tenían HSA de grados I, II y III. Además, el número de pacientes a los que se les aplicaron clips temporales por un tiempo superior a 20 min fue bastante reducido (de cinco a seis pacientes). En consecuencia, se ha argumentado que la hipotermia leve puede ser beneficiosa en pacientes con aneurismas de grados altos o en aquellos que requieren un pinzamiento temporal prolongado. Dado que la reducción de la temperatura lleva tiempo, la decisión de inducir hipo-termia debe tomarse con antelación. Por tanto, puede con-siderarse el uso terapéutico de la hipotermia en este tipo de pacientes de alto riesgo.

La aplicación de una hipotermia suave después de un traumatismo craneal redujo la PIC335 y mejoró el pronóstico neurológico336 en ensayos pilotos. Hay que destacar que no se observaron complicaciones atribuibles a la hipotermia en pacientes con traumatismos craneales. Un ensayo clínico multicéntrico posterior no pudo confirmar los hallazgos de dichos estudios337. La inducción de una hipotermia leve no mejoró el pronóstico neurológico a largo plazo. No obstante, hay que resaltar el hallazgo post hoc de que la evolución de pacientes menores de 45 años, que al principio estaban hipotérmicos, era peor si estos pacientes eran recalentados; estos datos sugieren que estos pacientes deben ser recalen-tados durante un período prolongado.

Se han desarrollado varios ensayos clínicos sobre hipo-termia inducida en un conjunto limitado de pacientes con ictus. Hasta la fecha, estos ensayos han demostrado la viabi-lidad de inducir hipotermia en el rango de 33 a 35 °C, incluso en pacientes no sometidos a intubación endotraqueal ni a ventilación mecánica338. La hipotermia se asoció a mejorías de la PIC y PPC. Sin embargo, son frecuentes las complica-ciones, sobre todo trombocitopenia, bradicardia, ectopia ventricular, hipotensión e infección. Además, pueden pre-sentarse aumentos intratables de la PIC durante el recalen-tamiento, incluso aunque la elevación de la temperatura sea gradual y se realice a lo largo de varias horas. Debido a estos efectos adversos es necesario realizar ensayos aleatorizados para poder evaluar de manera apropiada la eficacia de la hipotermia leve en pacientes con ictus. Dichos ensayos están actualmente en marcha.

Los datos acerca de la aplicación de una hipotermia leve en personas que han sobrevivido a una parada cardíaca son más positivos. Dos ensayos recientes han demostrado que la inducción de hipotermia (32 a 34 °C) tras la reanimación de una parada cardíaca con éxito supuso un pronóstico neu-rológico significativamente mejor a los 6 meses después de la parada278,339. Estos estudios demuestran la eficacia clínica de la hipotermia con el fin de reducir la lesión isquémica cerebral y respaldan el uso de la hipotermia intraoperatoria en pacientes considerados de alto riesgo.

Por el contrario, los incrementos de la temperatura cere-bral durante y después de la isquemia agravan la lesión340. Un incremento de tan solo 1 °C puede aumentar de forma espec-tacular el daño. Una isquemia que normalmente provoca una necrosis neuronal dispersa causa un infarto cerebral cuando la temperatura corporal es elevada. Por consiguiente, parece razonable evitar la hipertermia en pacientes que han sufrido una lesión isquémica o en aquellos con riesgo de sufrir una

isquemia cerebral. En el quirófano, la hipertermia rara vez es un problema (la prueba está en nuestros esfuerzos para preve-nir la hipotermia). Una situación en la que se suele permitir subir la temperatura corporal es durante el recalentamiento después de una derivación cardiopulmonar hipotérmica. En esa situación, la hipertermia (temperatura central por encima de 38 °C) no es infrecuente. La sugerencia de que los incrementos de temperatura por encima de 37 a 38 °C son perjudiciales tiene algún fundamento dada la información reciente acerca de los efectos deletéreos de la hipertermia.

glucosa. No administrar soluciones glucosadas en situacio-nes en las que puede ocurrir una isquemia cerebral es actual-mente una práctica establecida. Esta práctica está basada en numerosas demostraciones en modelos animales de isquemia cerebral y medular en las cuales la elevación de la glucosa plasmática antes de los episodios, tanto de isquemia com-pleta como incompleta, produce un agravamiento del daño neurológico. Sin embargo, hay que señalar que en la mayoría de las investigaciones se han utilizado animales adultos y que hay menos certeza sobre el efecto adverso de la hiper-glucemia en individuos inmaduros, como los neonatos341. Es más, debe señalarse que solo algunas342,343 investigaciones en seres humanos, y no todas344, han confirmado un efecto independiente de los niveles de glucosa sérica en el pronós-tico neurológico. No obstante, en los estudios pronósticos a largo plazo, se ha observado que la hiperglucemia diabética y no diabética es un factor predictivo independiente de mala evolución343. En el ensayo clínico sobre ictus con t-PA recom-binante llevado a cabo por los Institutos Nacionales de Salud, la hiperglucemia se asoció a probabilidades significativa-mente menores para una evolución clínica deseable, y a una incidencia mayor de hemorragia intracraneal345. Estos datos estimularon la realización de un ensayo clínico aleatorizado sobre la eficacia de la administración de insulina para con-trolar los niveles de glucosa sanguínea de pacientes con ictus agudos. Aunque el ensayo no tenía suficiente potencia, los resultados mostraron que la administración de insulina para el control de los niveles de glucosa sanguínea en pacientes con ictus no mejoró el pronóstico a los 3 meses tras el ictus346. Una cuestión recurrente cuando se abordan estos estudios es si la elevación de los niveles de glucosa puede ser un resultado del estrés asociado a una lesión grave, ya sea isquémica o traumática, más que su causa. En suma, las preguntas inevita-bles sobre cómo y con qué rapidez el tratamiento precoz con insulina de los niveles plasmáticos elevados de glucosa reduce el riesgo al mismo de niveles normales de glucemia no han sido abordadas de forma exhaustiva. Nuestra opinión es que, en esta tesitura, la administración aguda de insulina (con el riesgo consiguiente de hipoglucemia) en pacientes que presentan elevaciones modestas de la glucemia (∼ 150 mg/dl) no está justificada todavía.

Por el contrario, la hipoglucemia también se asocia a daño cerebral. Con la reducción gradual de los valores de glucosa sanguínea hasta 40 mg/dl aproximadamente, se produce una sustitución de las frecuencias a y b del EEG por frecuencias d y u347. Por debajo de un nivel de glucemia de 20 mg/dl, se observa una supresión del EEG (plano). La persistencia de este nivel de hipoglucemia provoca actividad epiléptica y daño neuronal, particularmente en el hipocampo.

convulsionEs. La normalización del pH sistémico y la pre-vención y el tratamiento de las convulsiones, las cuales aumentan espectacularmente el IMC, así como el control de la PIC y la PPC son elementos importantes en la protección


cerebral y la reanimación, aunque resulten tediosos y poco atractivos entre las panaceas farmacológicas.

volumEn intravascular y manipulación dEl hEmatocrito. Aunque no se ha probado la eficacia de la hemodilución en estudios de ictus en seres humanos, tanto los datos clínicos como los datos de laboratorio apoyan esta práctica y cons-tituye una parte establecida del manejo de la isquemia aso-ciada al vasoespasmo. Sin embargo, actualmente los datos no justifican el uso rutinario de la hemodilución (nivel óptimo teórico de hematocrito de entre el 30 y el 35%) en pacientes en los que la isquemia focal pudiera haberse presentado en el quirófano348. Por otra parte, los efectos potencialmente perjudiciales de la hemoconcentración deben ayudar a supri-mir la noción obsoleta de que los pacientes neuroquirúrgicos deben estar levemente deshidratados. Debido a los efectos sobre la viscosidad, un hematocrito aumentado reduce el FSC10. Como anticipación a un procedimiento en el que pudiera producirse una isquemia incompleta, como por ejemplo una endoarterectomía carotídea, un hematocrito por encima del 55% debe reducirse mediante flebotomía preoperatoria.

Sumario de anestésicos y neuroprotecciónComparando el estado de vigilia con el de sedación ligera, la vulnerabilidad del cerebro al daño isquémico está reducida bajo condiciones anestésicas. Los anestésicos volátiles, los barbitúricos, el propofol, el xenón y la ketamina reducen el daño en modelos experimentales y pueden reducir el daño en comparación con una anestesia que incluye la adminis-tración de N2O y un opiáceo. Sin embargo, la comparación directa no ha demostrado la superioridad de algún anestésico (o la combinación de anestésicos) sobre otro. Por tanto, a partir de los datos disponibles, no se puede apoyar el uso de un anestésico específico o de un régimen anestésico con fines de protección cerebral en el contexto clínico.

Existe escasez de información acerca de la neuropro-tección anestésica en seres humanos, y la falta de ensayos clínicos es comprensible considerando la baja frecuencia de ictus y daño isquémico en el contexto perioperatorio. Sin embargo, existen unas pocas investigaciones clínicas de las cuales puede inferirse acerca de la neuroprotección anestésica. En el Intraoperative Hypothermia for Aneurysm Surgery Trial (IHAST), un subgrupo de pacientes recibió dosis complementarias de tiopental, etomidato o propofol con el objetivo de neuroprotección. El pronóstico neurológico en estos pacientes no fue diferente del de aquellos que no recibieron estos anestésicos349. En el ensayo de anestesia general frente a anestesia local350, los pacientes sometidos a endoarterectomía carotídea fueron asignados aleatoriamente a recibir anestesia general o local (v. también capítulo 70); en el último grupo, los pacientes fueron sedados levemente pero se les podía despertar durante la cirugía. El resultado en los dos grupos no fue diferente, indicando que la anes-tesia general no proporcionaba ningún beneficio en cuanto a la protección350. Finalmente, en un ensayo retrospectivo reciente de trombólisis para ictus, los pacientes que fueron anestesiados tuvieron un peor pronóstico que los que solo fueron sedados levemente. Aunque el peor pronóstico con anestesia general se atribuyó a una PPC más baja en ese grupo351, los resultados no aportan pruebas de neuropro-tección anestésica. En conjunto, estos datos indican que los fármacos complementarios que provocan brote-supresión en el EEG no proporcionan protección en los pacientes

anestesiados y que el estado de anestesia general no mejora el pronóstico neurológico.

La eficacia neuroprotectora de los fármacos anestésicos en estudios experimentales solo se consigue con una atención estricta al mantenimiento de la homeostasis fisiológica; de hecho, el potencial de exacerbar una lesión cerebral pre-via, tanto isquémica como traumática, con un mal manejo fisiológico es significativamente mayor que la modesta protección que se logra mediante agentes farmacológicos –estas observaciones son importantes–. Según esto, con res-pecto a la protección cerebral, los esfuerzos deben dirigirse al mantenimiento de los parámetros fisiológicos (p. ej., presión de perfusión, oxigenación, normocapnia, manejo de la temperatura, control de la hiperglucemia y profilaxis antiepiléptica) dentro de un rango apropiado, y no tanto sobre agentes farmacológicos que reduzcan el daño cerebral.

Retraso de procedimientos electivos tras un ictusEl riesgo de extensión de un infarto cerebral en el contexto de una anestesia y cirugía posterior no ha sido estudiado de forma sistemática. En pacientes que han sufrido un ictus, el FSC presenta transformaciones marcadas. Existen áreas tanto de flujo alto como bajo y la estabilización del FSC y del IMC regional es aparente después de unas 2 semanas352. La pérdida de las respuestas vasomotoras normales (p. ej., respuesta al CO2 y autorregulación) en el período poslesión precoz es muy habitual353-355, y los cambios persisten más allá de 2 semanas en un pequeño porcentaje de víctimas de ictus354,355. Las alteraciones de la BHE, reflejadas como la acumulación de contraste en la TC o en la gammagrafía cerebral con isótopos, siguen presentes 4 semanas después de la lesión356, y no se produce la resolución histológica completa de grandes infartos hasta pasados varios meses. La endoarterectomía carotídea precoz tras ictus en pacientes con grandes ictus e importante afectación neurológica se acompañaba de un mayor riesgo de hemorragia intracere-bral357. Basándose en la experiencia de la endoarterectomía precoz, se recomienda diferir la endoarterectomía carotídea hasta 4 a 6 semanas después del ictus357. Una demora de 6 semanas puede asegurar una recuperación probable de la autorregulación, respuesta al CO2 e integridad de la BHE.

Sin embargo, el retraso en la endoarterectomía carotídea tras el ictus posee riesgos. En los pacientes que han sufrido un ictus, la incidencia de un segundo es de aproximadamen-te 12%358. El riesgo de oclusión carotídea completa es con-siderable con la cirugía tardía. Además, la endoarterectomía precoz puede restablecer la perfusión cerebral en la zona de penumbra isquémica, posiblemente mejorando la recupera-ción funcional a largo plazo359. Sin embargo, hay que tener en cuenta el tamaño y la localización del infarto. Un infarto pequeño en la corteza silente puede ofrecer márgenes más amplios que una lesión extensa que haya provocado una paresia que se encuentre en vías de resolución. Un pequeño estudio prospectivo sugería que, en pacientes con ictus y escasa discapacidad, la endoarterectomía carotídea precoz podía realizarse de forma segura dentro de las 2 semanas siguientes al ictus360. Los candidatos a endoarterectomía carotídea precoz tras ictus podrían ser los pacientes con infartos cerebrales relativamente pequeños, resolución (completa o casi completa) de los síntomas neurológicos y estenosis de la arteria carótida ipsolateral361. La endoarterec-tomía tardía generalmente es preferible en pacientes que han tenido ictus grandes con afectación neurológica significativa,


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disminución del nivel de consciencia y que muestran des-plazamiento de la línea media en la TC.

Aparte de la endoarterectomía carotídea, se carece de datos en relación con los resultados para informar de deci-siones quirúrgicas en el paciente con ictus. Extrapolando la información de los estudios de endoarterectomía carotídea y a la espera de más información, parece razonable diferir la cirugía electiva al menos 4 semanas después del acciden-te cerebrovascular y preferiblemente 6 semanas desde el momento en que se alcance un estado neurológico estable tras la lesión.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL CRÓNICAUna preocupación recurrente es la que tiene que ver con la reducción aceptable de los niveles de presión arterial en pacientes hipertensos crónicos. No se han establecido pautas firmes de actuación. Sin embargo, desde la perspectiva del bienestar cerebral, la limitación en la reducción electiva de la PAM entre el 30 y el 35% de los niveles medios basales parece apropiada tanto para pacientes hipertensos como normotensos. Las mismas pautas pueden aplicarse en ambas poblaciones porque en la hipertensión crónica tanto el lími-te superior de autorregulación como el inferior están des-plazados hacia la derecha con poca distorsión aparente362.

El análisis razonado para un límite del 30 al 35% es el siguiente. Las reducciones de la PAM en un 50% en pacien-tes no anestesiados, tanto normotensos como hiperten-sos, producirán probablemente síntomas reversibles de hipoperfusión cerebral362-364. Aunque pudieran tolerarse reducciones aún mayores, asumiendo que la exposición fuera breve, aunque el hematocrito fuera razonable y el árbol vascular cerebral fuera adecuado, aconsejamos que no se haga. Una reducción de la PAM de esta magnitud aumentará significativamente la probabilidad de que la PPC se encuentre cerca o por debajo del LIA, y por consiguiente se reducirá la reserva vascular cerebral. Se ha demostrado que una reducción de la PAM del 25% llevará tanto a los pacientes normo como hipertensos al LIA362. Cuando la reducción de la PAM exceda el 25% de los valores basales, los valores del FSC estarán por debajo de lo normal, incluso en pacientes libres de enfermedad vascular cerebral oclusiva, aunque por encima del umbral para la disfunción o el daño neurológico (v. fig. 17-6). Sin embargo, la reserva fisiológica se estará colmando, dejando poco margen libre de error para otras causas que pudieran producir un impedimento para el suministro de oxígeno (hematocrito bajo o enfermedad vascular cerebral no reconocida).

En animales, el tratamiento de la hipertensión crónica puede restaurar el LIA a valores normales365,366. Strandgaard observó un fenómeno similar en seres humanos, aunque la recuperación fue incompleta y en algunos pacientes no se produjo, incluso después de 12 meses de tratamiento362. Una posibilidad que no se ha explorado es que el grado de recu-peración del LIA con un tratamiento hipotensor dependa del agente. Algunos pueden restaurar el LIA de forma más efectiva que otros. En particular, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina han mostrado que reducen el LIA de forma aguda tanto en pacientes normotensos como hipertensos367,368.

Hipertensión intracranealEl control de la hipertensión intracraneal se aborda con detalle en el capítulo 70.

TUMORES CEREBRALESSe dispone de pocos datos sobre la función fisiológica de los tumores intracraneales. Arbit et al.369 midieron el FSC en tumores cerebrales con tecnología láser Doppler. En general, hallaron que los tumores tenían un FSC más bajo que el cerebro normal. En ocasiones, la autorregulación era aparente. La reactividad vascular a los cambios en la Pao2

370 y Paco2

371 estaba por lo general preservada en pacientes con gliomas. Sin embargo, en algunas circunstancias, la hiperventilación, en el lado ipsolateral al tumor, se asociaba a veces a un incremento paradójico de la velocidad del flujo en la ACM372. La medida del FSC regional en el área del tumor puede también ser útil para predecir el grado de los gliomas intracraneales; tanto el FSC regional como el VSC son mayores en gliomas de alto grado373. A menudo se encuentra un edema considerable asociado a tumores intracraneales, y la extensión radiológica del edema, que probablemente representa la extensión de las pérdidas por los vasos anómalos, se correlaciona con la gravedad de la elevación de la PIC que se produce asociada a la hiper-tensión inducida por la intubación374. La formación de un edema en la región peritumoral puede denominarse vasogénica, con la fuga de proteínas plasmáticas desde el espacio vascular, hidrocefálica secundaria a la obstrucción del flujo de LCR, o estática, como resultado de una obs-trucción venosa debida al tumor375. Aunque no se han aclarado los mecanismos precisos por los que se produce la formación de un edema, probablemente desempeñan un papel la pérdida de integridad de las uniones estrechas de los componentes de la BHE, una permeabilidad aumentada inducida por el factor de crecimiento derivado del endote-lio vascular que se expresa por tumores, y una expresión aumentada de leucotrieno C4 en el fluido peritumoral376. La terapia osmótica con manitol tendrá efecto en la reducción del edema; sin embargo, con una BHE permeable, el manitol puede difundir al interior del espacio peritumoral y causar la formación de un edema por efecto rebote375. Para reducir de forma aguda la PIC en el quirófano, este hecho no es una preocupación significativa. La dexametasona sigue siendo la piedra angular en el tratamiento del edema peritumoral con escaso efecto sobre la reabsorción del edema; puede observarse una reducción en la permeabilidad de la BHE en cuestión de 1 h después de la administración377 y una reducción modesta en el tamaño del tumor. Véase el capí-tulo 70 para una explicación completa.

COMA Y EPILEPSIAEl coma, independientemente de su causa, reduce el metabo-lismo cerebral. En el caso de lesiones que se localizan en el sistema reticular activador, la reducción del IMC representa probablemente un ajuste fisiológico normal de la actividad funcional reducida. Durante la actividad epiléptica genera-lizada, el IMC y FSC pueden aumentar de forma drástica202. La actividad motora y cerebral intensiva que se asocia a las crisis generalizadas conduce al desarrollo de acidosis sis-témica y cerebral, a menudo acompañada de una reducción en la oxigenación arterial, un incremento en la Paco2 y aci-dosis láctica periférica. Si la actividad epiléptica generalizada persiste, se produce hipotensión arterial. Con la relajación muscular y medidas que aseguren una oxigenación y venti-lación adecuadas, pueden evitarse la acidosis sistémica y la hipotensión, y se puede disminuir la gravedad de la acidosis cerebral. Durante períodos relativamente breves de crisis


continuas, el cerebro parece ser capaz de cubrir las altas demandas metabólicas219. Sin embargo, incluso con una ventilación efectiva y con el mantenimiento de la presión de perfusión, cuando las crisis se mantienen durante un período prolongado pueden provocar daño neuronal irreversible378. Está indicado un tratamiento dirigido a interrumpir las crisis y restaurar un equilibrio entre las demandas metabólicas cerebrales y el flujo sanguíneo. Son apropiados los barbitúri-cos, las benzodiacepinas y otros anticonvulsivos potentes. La ventilación adecuada, la oxigenación y el mantenimiento de la presión arterial constituyen medidas adyuvantes básicas. Los relajantes musculares deben ser contemplados como un tratamiento puramente sintomático porque no alteran la actividad cerebral eléctrica anormal.

La naturaleza potencialmente lesiva de las crisis jus-tifica que se atienda a su prevención. Las prácticas varían. Sin embargo, pacientes con traumatismos craneales graves o HSA, o cualquier paciente en el que se planifique una incisión cortical sustancial, se encuentran en situación de riesgo, y debería considerarse el tratamiento anticonvulsivo preventivo.

Bibliografía completa disponible online en expertconsult.com.

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Fisiología cerebral y efectos de los anestésicos

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