Fibrosis quistica
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Fibrosis Quistica.
¿Qué es?
Es un trastorno del transporte de iones en las
células epiteliales
Obstrucción, infección y daño estructural de la vía aérea, y en menor medida
al páncreas, hígado e intestino, provocando la acumulación de moco
espeso y pegajoso en estas zonas.
Autosómica Recesiva
Tipo de Herencia
Localización de la mutación y tipo de mutación y su fisiopatología: Función anormal de una proteína de los
canales de cloro epiteliales, CFTR, localizado en el cromosoma 7q31.2.
Localización de la mutación y tipo de
mutación
Epidemiología: Con una incidencia de 1 por cada 2.500
nacidos vivos, es la enfermedad genética mortal más frecuente en las poblaciones caucásicas.
Epidemiologia
Fisiopatología
Espectro de mutaciones y correlación
genotipo-fenotipo
En los pacientes con una
fibrosis quística no clásica, la enfermedad es bastante leve y no altera
de forma grave el crecimiento y desarrollo.
En otros, la afectación pancreática es grave y altera la absorción intestinal por la
aquilia pancreática y esta mala absorción reduce el crecimiento y desarrollo
posnatales.
En otros casos, las alteraciones de la secreción
de moco determinan una acción mucociliar defectuosa, con obstrucción de bronquios y bronquiolos e infecciones
pulmonares mortales
Las alteraciones pancreáticas se describen en el 85-90% de los pacientes con fibrosis quística. Los conductos están taponados
por completo y esto produce atrofia del componente exocrino glandular y fibrosis progresiva
Morfología
Puede producirse una atrofia de la parte exocrina del páncreas, de forma que sólo persisten los islotes en un estroma fibroadiposo.
La pérdida de la secreción exocrina pancreática altera la absorción de las grasas y la consiguiente avitaminosis.
Íleo meconial.
Sigue el mismo patrón básico. Los canalículos
biliares aparecen taponados por material mucinoso, que se asocia a proliferación de conductillos e infl amación portal. La esteatosis hepática no es infrecuente en las biopsias hepáticas. Con el tiempo se desarrolla una cirrosis biliar focal
La afectación hepática
Suelen mostrar cambios histológicos similares
a los descritos en el páncreas, con dilatación progresiva de los conductos, metaplasia escamosa del epitelio de revestimiento y atrofia glandular seguida de fibrosis.
Glándulas salivales
Las complicaciones más graves de la enfermedad. Se deben a las secreciones mucosas viscosas de las glándulas submucosas del árbol respiratorio, que determinan obstrucción secundaria con infección de las vías aéreas. Los bronquiolos suelen aparecer distendidos por moco denso, asociado a una notable hiperplasia e hipertrofia de las células secretoras de moco. Las infecciones superpuestas pueden ocasionar una bronquitis crónica grave con bronquiectasias.
Cambios pulmonares
Los tres gérmenes que con más frecuencia producen infecciones pulmonares son: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y
Pseudomonas aeruginosa. Como se ha comentado antes, una variante
mucoide de P. aeruginosa (productora de alginato) es especialmente frecuente
y produce inflamación crónica.
La ausencia de CFTR repercute sobre distintos mecanismos de defensa en las vías respiratorias. La actividad
antimicrobiana de algunas proteínas (lisozima, lactoferrina) se ve reducida cuando la concentración de NaCl es
alta ya que inhibe su unión a las bacterias favoreciendo las
infecciones.
La aparición de macrófagos y neutrófilos
para combatir las bacterias serían el inicio del proceso inflamatorio observado en las vías respiratorias FQ.
También se postula que la motilidad ciliar disminuye a alta
concentración de Na+ impidiendo la eliminación
del moco.
En otra hipótesis se propone que CFTR actúa como
receptor de P. aeruginosa y su posterior fagocitosis, este
mecanismo de defensa también estaría afectado en
la FQ.
Se describe azoospermia e infertilidad en 95% de los
varones que alcanzan la edad adulta; es frecuente encontrar
una ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes en estos casos.
Manifestaciones Clínicas
Insuficiencia exocrina pancreática en la mayor parte de los enfermos con fibrosis quística (85-90%)
La insuficiencia pancreática se asocia a mala absorción de proteínas y grasas y aumento de la pérdida fecal de grasas.
Manifestaciones de las vías respiratorias altas
Sinusitis: Obstrucción nasal, ronquidos
o rinorrea purulenta. Cefaleas.
Pólipos nasales: La presencia de pólipos nasales en los pacientes con FQ varía entre un 10% y 36% según las diferentes series.
Obstrucción nasal y ronquidos.
• Las complicaciones cardiorrespiratorias, como infecciones pulmonares persistentes, enfermedad pulmonar obstructiva y corpulmonale, son la causa más frecuente de la muerte (~80%).
• Las bronquiectasias • Pueden aparecer pólipos nasosinuales
La hepatopatía grave aparece en fases tardías
y es la causa más frecuente de muerte en la fibrosis quística.
La cirrosis biliar difusa (<10%) Azoospermia obstructiva
Diagnóstico I.- Diagnóstico prenatal II.- Screening neonatal III.- Test del sudor (estándar de oro) Positivo: >60 meq/lt Limítrofe: 40 a 59 meq/lt Negativo: <40 meq/lt
Abordaje Multidisciplinario
Mantener Crecimiento y Nutrición
Mantener la función pulmonar
TratamientoMedidas Generales
Objetvios del Tratamiento Antimicrobiano en pulmón
Curr Opin Pulm Med 2003
Reducción en la carga bacteriana
Disminuir marcadores de inflamación
Mejoría en las PFR Mejoría en la condición clínica
Disminución en la migración de PMN
Reducción en la carga bacteriana
Biosíntesis de factores de virulencia y alginato
Disminuir marcadores de inflamación
Disminución en la producción de elastasa
Manejo Inicial de la Infección Asintomática por P. aeruginosa
Colonización temprana por Ps aeruginosa
Ciprofloxacina + TOBI 2 semanas
Cultivo + Ps a
Ciprofloxaciona + TOBI 3 meses
Colonización sintomática por Ps a Tratamiento IV 14 a 21 días
Am J Respir Crit Care Med 2003
Terapias para Disminuír la Inflamación Pulmonar en FQ
Inhibir señales pro-inflamatorias Cytoquinas: TNF, IL-1 Quimioatrayentes: IL-8, LTB4, C5a
Inhibir la respuesta de PMN Activacion Adhesión: CD11b/CD18, ICAM-1
Neutralizando productos de PMN Elastasa y otras proteasas AntiOxidantes; B caroteno, glutatión DNA y actina (DNasa y Gelsolin)
Konstan MW, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2002.
Propiedades Anti-inflamatorias de los Corticosteroides
Efecto en genes blanco Efectos fisiológicos FQ
↓ IL-1, TNF-a, GM-CSF↓ IL-3, IL-4, IL-5, IL-8
↓ Citoquinas-mediadas por inflamación
↓ Fosfolipasa A2
↓ Ciclooxigenasa tipo 2↑ Lipocortina-1
↓ Prostaglandinas↓ Leukotrienos
↓ Moléculas de adhesión Reducen la infiltración de PMN
↑ EndonucleasasInducción de apoptosis en linfocitos y eosinófilos
Adapted from: Janeway CA, et al. Immunobiology. c2001.
Para Obstrucción de vías respiratorias:Se usa β2agonistas en forma permanente, si sedemuestra su utilidad.Salbutamol: 2 puff c/4hSalmeterol: sólo o asociado a corticoide inhalado c/12 hCorticoides inhalados: se usan sólo siexiste asma asociada a fibrosisquísticaMucolíticos orales:
Carbocisteína: 15-30 mg/Kg/d c/8hAmbroxol: 7.5 mg c/12h ≤ 2 años, 7.5 mgc/8h entre 2 y 6 años, 15 mg c/8h entre 6 y12 años y 30 mg c/8h ≥ 12 años.
La caída sostenida e irrecuperable delvolumen espiratorio forzado del 1° segundo(VEF1) bajo 30%, hacen plantear lanecesidad de transplante.
Consejo Genético
Cohn JA, Strong TV, Picciotto MR, Nair AC, Collin FS, Fitz JG.
Localization of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in human bile duct epithelial cells. Gastroenterology 1993; 105: 1857-1859.
Gregg RG, Wilfond BS, Farrell PM et al. Application of DNA analysis in a population-screening program for neonatal screening diagnosis of cystic fibrosis (CF): comparison of screening protocols. Am J Hum Genet 1993; 52: 616-626.
FIBROSIS QUÍSTICA, Guías clínicas para el diagnóstico y tratamiento. Editor Dr. José Luis Lezana Fernández, Neumólogo Pediatra en el servicio de Neumología del Hospital Infantil de México “Federico Gómez”
Patología Estructural y Funcional, Robbins y Kotran, Editorial El Sevier.
Bibliografía