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17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y Alergia
Fenotipos de asma de difícil control
Fenotipos de asma de difícil control
Hospital Nacional Alejandro Posadas
VII Jornadas de actualización en Alergia y Asma Infantil
Capítulo Cono Sur de la Sociedad Latinoamericana de Alergia Asma e Inmunología (SLAAI)
Encuentro de Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología en Pediatría (SLAAIP)
17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y Alergia
Asma: ¿una o varias?
¿Expresión variable de una sola enfermedad?
¿Enfermedades distintas con
sintomatología similar?
Subtipos clínicos de asma
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Definición de Fenotipo
Rasgos o características visibles de un organismo
Los rasgos fenotípicos no son necesariamente genéticos
17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y Alergia
Fenotipo asmático
El asma es una enfermedad fenotípicamente heterogénea
Resulta de interacciones complejas entre factores ambientales y genéticos
En el asma pediátrico la coexistencia de diversos fenotipos a lo largo del tiempo y su superposición hacen su definición compleja y poco concreta
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17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y Alergia
Fenotipos de Asma Clasificación
Edad de comienzo
Tipo de inflamación
Patrones de severidad
17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y Alergia
Fenotipos de asma en la infancia Edad de comienzo
A partir de estudios epidemiológicos en niños se han sugerido varios fenotipos:
1. Sibilantes transitorios (sibilancias hasta los 3 años)2. Sibilancia no atópica del niño3. Sibilancias persistentes/asma mediada por IgE
(Martinez FD. Pediatrics 2002, 109(suppl 2):362–367. Taussig LM et al.: Tucson Children’s Respiratory Study: 1980 to present. J Allergy Clin Immunol 2003)
4. Asma de la infancia de comienzo tardío (De Marco R et al. J Allergy Clin Immunol 2002, 110:228–235)
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Asma y sibilancias en los primeros 6 años de edad
TRANSIENT: wheeze <3 y.o. no wheeze at 6 y.o.PERSISTENT:wheeze <3 y.o. wheeze at 6 y.o.LATE: no wheeze <3 y.o. wheeze at 6 y.o.Never wheezed by age 6 years
Nuncasibilaron
51%
TransitoriosTransitorios20%20%
PersistentesPersistentes14%14%
TardTardííosos15%15%
(Total n=826)
Martinez et al. N Engl J Med 332:133-8, 1995.
Tucson Children’s Respiratory Study
17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y Alergia
Asma persistente de la infancia a la vida adulta
Muchos niños asmáticos tienen una evaluación favorable con el crecimiento
Algunos presentan remisión en la pubertad pero desarrollan síntomas nuevamente en la vida adulta, presentando inflamación persistente
Otros con enfermedad más severa continuarán sin interrupción con su asma en la vida adulta(Horak E y cols. BMJ 2003, 326:422–423.)
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Estudio Epidemiológico de Melbourne sobre Asma Infantil
La función pulmonar fue similar a los 7 años y a los 42. Los pacientes con asma a la edad de 7 años presentaban reducción de la función pulmonar a los 42.
70
80
90
100
110
7 14 21 28 35
Control Mild wheezy bronchitis
Wheezy bronchitis Asthma
"Severe" asthma
Oswald et al. Pediatr Pulmonol. 1997;23:14-20.
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Factores de riesgo para persistencia de asma en la edad adulta
Temprana edad de comienzo
Sexo femenino
Atopía
Eccema
Deterioro de la función pulmonar
Hiperreactividad bronquial
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Asma de comienzo en la edad adulta
• Asma por aspirina• Infecciones respiratorias
persistentes• Factores ocupacionales• Asma premenstrual
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Fenotipos de Asma Clasificación
Edad de comienzo
Tipo de inflamación
Patrones de severidad
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Tipos de inflamación en asma severo
Wenzell y cols evaluaron biopsias bronquiales y BAL de normales, asma moderada y asma severa.
Encontraron eosinófilos en asma moderada pero NO en biopsias de asmáticos severos
Predominio de neutrófilos en asma severa
Asociado con aumento de LTB4 y TBXA2
Neutrófilos : ¿rol patogénico o epifenómeno?
17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y Alergia
Secundarios a esteroides que inhiben su apoptosis , y estimulan su producción de superóxido y leucotrienos .
¿Secundarios a infección : Mycoplasmas?
¿Tipo diferente de enfermedad ?
¿Los esteroides eliminaron los eosinófilos y el remanente no patogénico son los neutrófilos?
Neutrófilos en asma severa
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¿Eosinófilos o neutrófilos ?
EosEosNeuIL5IL5 IL8IL8
ASMAASMA
MASTOCITOMASTOCITO CD4 CD4 -- TH2TH2 Cel.EPITELIALCel.EPITELIAL MACROFAGOSMACROFAGOS
FCERIFCERI FCERIIFCERII
RESPUESTA ADQUIRIDARESPUESTA ADQUIRIDA RESPUESTA INNATARESPUESTA INNATA
TLR4/CD14TLR4/CD14
NFNF--KBKBNFAT,AP1NFAT,AP1,GATA3,GATA3
AlergenoVSR , endotoxina,
NO2/ozono, partículas
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Categorización de los fenotipos de Asma Severa
• Comienzo temprano/Asma alérgico• Con eosinofilia• Sin eosinofilia
• Comienzo tardío/ Asma “menos” alérgico• Con eosinofilia• Sin eosinofilia
Diferenciación por componentes alérgicos, inflamación eosinofílica y efectos sobre los síntomas, fisiología y remodelamiento
Miranda y cols - JACI, 2004
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InflamaciInflamacióón en asma severan en asma severa
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FunciFuncióón pulmonar en asma severan pulmonar en asma severa
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Fenotipos de asma severo e inflamación eosinofílica
Parece una enfemedaddiferente
++++ (no tienen patrón TH2 asociado) El incremento de eosinófilospuede ser un defecto propio
Mala respuesta a corticoides
+++ (patrón Th2 – CD3, mastocitos,. Buena respuesta a corticoides
Inflamación
++++++++++++Función pulmonar
++++++++++++Síntomas de asma
++++++++++++Respuesta alérgica
Comienzo tardío s/ eosinofilia
Comienzo tardío c/ eosinofilia
Comienzo temprano s/ eosinofilia
Comienzo temprano c/ eosinofilia
17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y AlergiaGreen, R H et al. Thorax 2002;57:875-879
Cambios en la concentraciónde metacolina que produce la caída del VEF1 de 20% o >
(PC20), (B) VEF 1, y (C) escore de síntomas luego de 2 meses de tratamiento con
budesonide 400 µg dos veces por día en pacientes
neutrofílicos (barras claras) y otros pacientes (barras
oscuras).
Abundantes neutrófilos (pocos eosinófilos) puede limitar el grado de
respuesta a los corticoides
¿¿NeutrNeutróófilosfilos disminuyen la disminuyen la respuesta?respuesta?
síntomas
VEF1
PC20
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Fenotipos de Asma Clasificación
Edad de comienzo
Tipo de inflamación
Patrones de severidad
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Distribución en los diferentes nivelesde severidad del asma
3344
2211
SeveraSevera PersistentePersistente
ModeradaModerada PersistentePersistente
LeveLeve PersistentePersistente
LeveLeve IntermitenteIntermitente
• Síntomas
• Niveles de actividad
• Exacerbaciones
• VEF1/PEFR
• variabilidad del PEFR
Clasificada por
La severidad se determina antes de iniciar el tratamiento
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Niveles de severidad del asma
> 30%< 60%FrecuenteContinuosSevera Persistente
> 30%60% - 80%> 5 por mesDiariosModerada Persistente
20% - 30%> 80%3 - 4 por mes3 - 6 x semana
Leve Persistente
< 20%> 80%< 2 por mes< 2 x semana
Leve Intermitente
Variabilidad del PEFFEV1 ó PEF
Noches con síntomas
Días con síntomas
Grado de severidad
Adaptado de NIH, 1997 y GINA, 2002
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Características del asma severo
Puede ocurrir en la infancia o en la edad adultaPuede asociarse con factores provocadores alérgicos y no alérgicosPuede cursar con inflamación eosinofílica o no eosinofílica
Clínicamente se observan diferentes patrones:- Asma de difícil control- Asma inestable- Asma de riesgo vital- Asma con obstrucción fija de la vía aérea- Asma corticoide-resistente- Asma corticoide-dependiente
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Clases de asma de difícil control (ADC)
Se pueden diferenciar dos tipos de ADC: el verdaderoel falso
En falso se produce por causas ajenas a la enfermedad:
pobre o ausente adhesión al tratamientodeficiente técnica de inhalaciónconducta inadecuada de evitación de alergenosdiagnóstico erróneo de asma («seudoasmas»)
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Clínica del ADC verdadero
• Obstrucción severa y sintomática pese a máxima farmacoterapia
• VEF1< 60 % , variabilidad PEFR >30%
• Al menos 1 hospitalización o 2 visitas de emergencia por año
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Criterios diagnósticos del ADC
Criterios mayoresEmpleo de glucocorticoides orales continuos o durante más de 6 meses en el último añoEmpleo de glucocorticoides inhalados en dosis elevadas: Budesonida >1.200 µg/día – Fluticasona >800 µg/día
Criterios menoresNecesidad de añadir otro fármaco antiasmáticoNecesidad de AA-β2 de acción corta a diarioFEV1 <60% del teórico, o variabilidad del PEF >30%Una o más visitas a urgencias en el año previoTres o más pulsos de glucocorticoides orales en el año previoEpisodio de asma de riesgo vital previoRápido deterioro de la función pulmonar
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Anatomía patológica del ADC
En biopsias bronquiales se pueden observar diferentes lesiones:
extensión de la inflamación asmática TH2 típicainflamación neutrofílicacambios estructurales obstructivos irreversibles inflamación distal bronquiolar y alveolar
Aunque lo padecen menos del 10% de los asmáticos, produce el 50% del costo económico total en asma
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Asma inestable (brittle asthma)
Internaciones repetidas
Ataques frecuentes
Asma sin control
Rápido comienzo de los ataques
Síntomas y PEF “caóticos”
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Asma inestable - clasificación
Tipo 1Pacientes que demuestran una variación amplia y consistente de las mediciones de flujo pico (variación diurna mayor al 40% en por lo menos el 50% de los días), a pesar de tratamiento máximo con 1500 µg/día de beclometasona inhalada o equivalente.Estas pacientes son femeninas (4:1) y entre 15 y 55 años
Tipo 2 Son pacientes que parecen estar bien controlados entre los ataques que suelen ser de comienzo brusco (minutos) y se asocian con alteraciones de la conciencia en por lo menos una ocasión. Es igualmente prevalente en hombres y mujeresAlta incidencia de alergia alimentaria, la que es un factor de riesgo para el asma de riesgo vital
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Lecturas de Flujo Pico en un paciente con asma inestable Lecturas de Flujo Pico en un paciente con asma inestable tipo 1tipo 1
Terbutalinasubcutánea en 4 dosis diarias
Adición de terbutalinasubcutánea continua
Antes de terbutalina
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Asma de riesgo vital
1.1 al 7.0% de los pacientes asmáticos mueren de un ataque de asma Es difícil predecir que asmático presentará una ataque de asma de riesgo vitalNos debemos guiar por los factores de riesgo
Castro M: Chest 2002, 121:1394–1395.
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Asma de riesgo vital
El asma de riesgo vital (ARV) es la crisis de asma aguda muy grave que causa la muerte del paciente, o cursa con una hipercapnia superior a 50 mmHg y/o una acidosis inferior a pH 7,30También conocida como asma potencialmente letal, engloba los términos utilizados en la bibliografía anglosajona, fatal asthma y near-fatal asthma.Se observa una mayor mortalidad entre los varones, de raza negra y con pocos recursos económicosMayor frecuencia en las áreas urbanas que en las rurales, especialmente en los suburbios de las grandes ciudades
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Histopatología del asma de riesgo vital
Engrosamiento de la membrana basal, marcado infiltrado inflamatorio con
desorden del epitelio y un gran tapón mucoso
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Asma de RV Factores de riesgo
Episodios previos de asma de riesgo vitalInternación por asma en el año previoRequerimiento de intubación y ventilación mecánica previaPobre manejo de la enfermedadIncremento del uso de β2agonistas
Bajo nivel socioeconómico
Enfermedad psiquiátricaAtopíaPolimorfismos de receptores β2Mala percepción de la obstrucción bronquialIncremento del uso de ansiolíticosAsma lábilAlergia a alimentosAlergia a Alternaria
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Asma de riesgo vitalDesencadenantes
Alergenos
Infecciones respiratorias
Disturbios emocionales
Ejercicio
Polución ambiental
Alimentos y agentes preservativos/colorantes
Medicamentos
Cambios climáticos
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Medidas de prevención del ARV
Identificación de los pacientes con riesgo de padecerlaExtremar las medidas educativas:
Promover la adhesión al tratamientoConducta apropiada de evitación de exposición a alergenos y de fármacos (AINE)Establecer planes de autotratamientoEmpleo del medidor de PEF domiciliarioInstaurar un tratamiento antinflamatorio preventivo: glucocorticoides inhalados
Solicitar ayuda psicológica y/o psiquiátrica
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Asma con obstrucción fija de la vía aérea
Obstrucción progresiva e irreversibleSolo ocurre en algunos pacientes con enfermedad severaNo se puede predecirSe debe a cambios estructurales de la vía aérea como fibrosis y engrosamiento del músculo liso como consecuencia de la inflamación crónicaNo existe tratamiento disponibleSe presume que el uso de corticoides inhalados puede impedir o retrasar su aparición
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Asma con obstrucción fija de la vía aérea
Aunque el asma es considerada una enfermedad con obstrucción reversible, algunos niños y adultos desarrollan obstrucción fija o irreversible relacionada a la inflamación de la vía aérea y el remodelamientoKonig P. Pediatr Pulmonol 2002, 33:307–310. Vonk JM et al. Thorax 2003, 58:322–327. Vignola AM, al.: Chest 2003, 123(suppl 3):417S–422S.
Los estudios poblacionales demuestran una mayor declinación del VEF1 en asmáticos que en controlesLange Pet al. N Engl J Med 1998, 339:1194–1200.
Se ha visto mayor declinación en el asma de comienzo adulto que en el de comienzo en la infanciaten Brinke A et al.:. J Allergy Clin Immunol 2001, 107:449–454. Phelan PD et al.. J Allergy Clin Immunol 2002, 109:189–194.
17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y Alergia
Asma con obstrucción fija de la vía aérea –Factores de riesgo
Sexo masculino
Ausencia de atopía
Asma de comienzo en el adulto
Eosinofilia persistente
Bajo nivel de hiperreactividad y reversibilidad
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Asma con obstrucción fija de la vía aérea -histopatología
Gran número de eosinófilos en sangre periférica y en las paredes de la vía aérea
Bajo número de neutrófilos
Alta relación CD4/CD8
Engrosamiento de la membrana basal epitelial
Acumulación de fibroblastos e hipertrofia del músculo liso en las vías aéreas proximales
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Diferencias entre asma con obstrucción fija y EPOC
Inmunotincióncon anti PCE
Hematoxilina-eosina
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Diferencias entre asma con obstrucción fija y EPOC
Eosinófilosen espuro
NO exhalado
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Asma esteroide-resistente
Pacientes muestran inflamación tisular persistente a pesar del tratamiento con altas dosis de esteroides inhalados y oralesEs infrecuente y ocurre en 1 cada 5000 asmáticosEl diagnóstico se establece mediante una prueba con esteroides orales en dosis de 30-40 mg diarios por dos semanas en dosis única, precedida por un período de monitoreo de dos semanas con placeboLa resistencia se diagnostica si el incremento del VEF1 es < 15% del valor basal
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Asma esteroide-resistente
Es adquirida en más del 95% de los casos y presenta diferentes subtipos de acuerdo a los desencadenantes o a la carga genética del huéspedSe observa aumento de eosinófilos, mastocitos y mediadoresSon evidencias de respuesta anormal a esteroides : 1- <afinidad de unión al receptor de esteroides 2- Este defecto puede inducirse por IL2 e IL43-Hay aumento de células +p/IL2/IL4 en la vía aérea que no disminuyen por esteroides
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Asma esteroide-dependiente
Es el asma que solo puede ser controlado con glucocorticoides oralesEs un asma severo que tiene una respuesta positiva a la prueba de esteroidesLa disminución de la dosis de mantenimiento resulta en un empeoramiento del asmaSe ha sugerido en estos pacientes una resistencia relativa a los efectos anti-inflamatorios de los corticoides Los estudios con biopsias, BAL y esputo inducido han mostrado inflamación persistente con aumento de neutrófilos a pesar de las altas dosis de GCS orales
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Protocolo diagnóstico del asma de difícil control
Con
sulta
Con
sulta
Neu
mol
ogN
eum
olog
íí a H
ospi
tala
riaa
Hos
pita
laria
Con
sulta
Con
sulta
Neu
mol
ogN
eum
olog
íí a a
Am
bula
toria
Am
bula
toria
NIVEL II:NIVEL II: confirmar ADC, descartar otras. Expls. NO AGRESIVAS
NIVEL III:NIVEL III: descartar “pseudoasmas”. Exploraciones AGRESIVAS
NIVEL I:NIVEL I: confirmar ADC, optimizar tratamiento, descartar falso ADC
• Anamnesis exhaustiva y específica en asma. Exploración física. Rinoscopia.• Espirometría con prueba broncodilatadora. Control variabiliad del PEF en domicilio• Otras exploraciones : Rx tórax y prick-test alergenos prevalentes• Educación (adhesión, técnica inhalación) y tratamiento farmacológico adecuado
• Función pulmonar: volúmenes, transferencia. Broncoprovocación con metacolina• Estudio de la inflamación de la vía aérea: ON aire exhalado, recuento de células inflamatorias en esputo• Análisis en sangre: eosinófilos, IgE total, precipitinas Aspergillus, p-ANCAs, cortisol (si corticodependencia), hormonas tiroideas (si síntomas de hipertiroidismo)• TAC torácica. Test del sudor (sospecha fibrosis quística)
• Laringoscopia y valoración por ORL (disfunción cuerdas vocales)• Broncoscopia (malformaciones, tumores, cuerpo extraño inhalado, traqueomalacia)• pH-metría esofágica 24 h (reflujo gastroesofágico)• Valoración con psiquiatría (si ansiedad)
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Tratamiento del asma de difícil control
NivelNivel IIIIII
AAAAββ22--CCinhinh
AAAAββ22LDLDinhinh
ARLTARLTvovo
EsteroidesEsteroidesinhinh
EsteroidesEsteroidesvovo
a demanda
a demanda
a demanda 1.000-1.600 µg/día
>1.600 µg/día
añadir si control insuficienteajustando a
mínima dosis
S=50-100 µg/díaF=9-36 µg/día
S=50-100 µg/díaF=9-36 µg/díaNivelNivel IIII
NivelNivel II
>1.600 µg/día
S=50-100 µg/díaF=9-36 µg/día
M=-10 mg/díaZ=20 mg/12 h
M=-10 mg/díaZ=20 mg/12 h
M=-10 mg/díaZ=20 mg/12 h
TeofilinaTeofilinavovo
100-300mg/12h
100-300mg/12h
AAβ2-CD = agonista adrenérgico-β corta duración (salbutamol ó terbutalina)AAβ2-LD = agonista adrenérgico-β larga duración (S = salmeterol; F = formoterol)Esteroides inhalados: budesonida, beclometasona, fluticasona (a mitad de las dosis); Esteroides orales: prednisona, metilprednisolona, deflazacortARLT = antagonista de los receptores de los leucotrienos (M = montelukast; Z = zafirlukast)
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Asistencia coordinada entre niveles asistenciales según gravedad
00
2525
5050
100100
7575
atención especializada %atención especializada %
Intermitente0
25
50
100
75
aten
ción
prim
aria
%at
enci
ón p
rimar
ia %
Leve Moderada Grave
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Componentes de los diferentes fenotipos de asma de difícil control
1. Naturaleza de la inflamación de la vía aérea
2. Grado de hiperreactividadbronquial
3. Obstrucción de la vía aérea aparentemente irreversible
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Aplicación clínica de los fenotipos de asma de difícil control en la infancia
Para clasificar a los fenotipos de asma de difícil control en la infancia debemos tener en cuenta que la gran mayoría de los niños con asma responden a bajas dosis de esteroides inhalados
La discusión sobre fenotipos se justifica en el asma de difícil control(Andrew Bush. Pediatric pulmonology, Suppl 26:30-33,2004)
17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y Alergia
Propuesta de fenotipos de asma de difícil control
sospechar asma esteroide resistente parcial
Inflamación eosinofílica persistente, con obstrucción de la vía aérea y/o síntomas
Diagnóstico presuntivoEscenario Clínico
Sospechar carencia de clearance de inflamación o riesgo de remodelamiento sin síntomas
Inflamación eosinofílica persistente, sin obstrucción de la vía aérea y síntomas
sospechar asma esteroide resistente sin hiperreactividad bronquial
Obstrucción contínua de la vía aérea, sin inflamación pero con reversibilidad a los B2 agonistas
sospechar bronquiolitis obliterante o remodelación secundaria a inflamación crónica
Obstrucción continua de la vía aérea, sin inflamación, ni reversibilidad a los B2 agonistas
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Propuesta de fenotipos de asma de difícil control
Diagnóstico presuntivoEscenario Clínico
Pobre adherencia al tratamientoPrednisona indetectable en sangre, con niveles normales de cortisol
Sospechar otros mecanismos inflamatorios (inflamación neutrofílica, mecanismos neurogénicos)
Inflamación no eosinofílica persistente
Asma sensible a esteroides pero que requiere altas dosis
Inflamación completamente resuelta con esteroides (función pulmonar normal, sin síntomas)
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1. Naturaleza de la inflamación de la vía aérea
Tradicionalmente el asma ha sido considerada una enfermedad de la vía aérea mediada por linfocitos TH2Este concepto ha sido modificadoSe han encontrado en niños con asma severo formas no eosinofílicas hasta en un 50% de los casos (Douwes J y cols. Thorax 2003;57:643-8)
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2. Grado de hiperreactividad bronquial
La hiperreactividad se consideraba el “sello” del asmaEl paradigma era que la inflamación causaba hiperreactividad y ésta, los síntomas de asmaSe ha encontrado pobre correlación entre hiperreactividad y severidad en diversos individuos(Crimi E. y cols. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:4-9)
Existe pobre correlación entre inflamación eosinofílica e hiperreactividad bronquial(Wilson NM y cols. Pediatr Allergy Immunol 2001;12:125-132)
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3. Limitación persistente al flujo aéreo
Consideración práctica: no existe posibilidad de escalar el tratamiento si no hay capacidad de dilatar la vía aéreaLa limitación persistente al flujo aéreo puede ser prenatal o post-natalLa remodelación como causa de limitación persistente, anteriormente asociada a los ciclos inflamatorios ha sido puesta en duda (Payne DN y cols. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:78-72)
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Conclusiones
Ha existido una explosión en la investigación sobre los mecanismos básicos del asma que demuestran claramente que existen diferentes fenotipos los que a su vez requieren diferentes tratamientos
Sin embargo su utilidad clínica todavía debe ser verificada por nuevos ensayos que validen estos nuevos conceptos
17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y Alergia
Muchas GraciasMuchas Gracias
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