Carrera Universitaria de Posgrado de Especialización en Dermatología

Director: Prof. Ramón Alfredo Fernández Bussy

Hospital Provincial del Centenario

Trabajo Final

FENÓMENO DE RAYNAUD

Alumna: Georgina Patricia Grossi

Tutora: Silvia Cristina Barraza

2

Índice Pág

1. Resumen 3

2. Definición 4

3. Epidemiología 6

4. Fisiopatogenia 6

5. Manifestaciones Clínicas 8

6. Diferencias entre Fenómeno de Raynaud primario y secundario 9

7. Abordaje diagnóstico 11

8. Tratamiento 20

9. Conclusión 34

10. Bibliografía 35

3

FENÓMENO DE RAYNAUD

1. Resumen

El Fenómeno de Raynaud (FR) constituye un motivo de consulta frecuente

en dermatología. Se debe a la vasoconstricción de las arterias digitales,

arteriolas precapilares y los shunts arteriovenosos cutáneos como

consecuencia de la exposición a bajas temperaturas o a situaciones

estresantes. Se caracteriza por palidez seguido de cianosis y/o eritema. Puede

ser primario (idiopático) o bien estar asociado a otras enfermedades

(secundario) principalmente las del tejido conectivo. La clínica, capilaroscopía

junto al laboratorio (rutina, inmunológico), entre otros, ayudan a prever y/o

diagnosticar enfermedades asociadas. Múltiples opciones terapéuticas se han

propuesto para el manejo de esta entidad a fin de aliviar los síntomas y de

prevenir complicaciones discapacitantes. En esta revisión se analizarán los

avances en la identificación de los factores asociados, etiopatogenia y

propuestas terapéuticas.

Objetivos

General

• Determinar la importancia del Fenómeno de Raynaud como

predictor de enfermedades sistémicas

Específicos

• Describir las formas clínicas de presentación del FR

• Valorar la utilidad de los análisis de laboratorio generales y

específicos en el abordaje del paciente con FR

• Destacar la importancia de la Capilaroscopia en el estudio de

estos pacientes

• Revisar las diversas opciones terapéuticas farmacológicas y no

farmacológicas

Metodología de estudio: Para esta revisión se realizó una búsqueda de

información en las principales bases de datos de revistas científicas: Medline y

The Cochrane Library. Se procedió al análisis de ensayos clínicos, metaanálisis

y trabajos originales del tema, como así también a la lectura de estudios

4

realizados por expertos. Se utilizaron como palabras claves: “Fenómeno de

Raynaud”, “diagnóstico”, “tratamiento”. También se obtuvo información en libros

de dermatología y reumatología específicos del tema.

Propósito: A partir de la revisión realizada, presentar una estrategia de

trabajo de rutina para el abordaje diagnóstico y terapéutico de los pacientes

que presentan FR.

2. Definición

En 1862 Maurice Raynaud publicó, en su tesis doctoral de medicina, la

primera descripción del fenómeno que lleva su nombre1. Describió a un grupo

de pacientes que tenían ataques isquémicos transitorios, localizados en zonas

acrales, causados habitualmente por el frío o el estrés. Desde entonces se

emplea el término “Fenómeno de Raynaud” para definir estos episodios

vasoespásticos, que se manifiestan con cianosis o palidez en los dedos de las

manos y los pies, generalmente con posterior hiperemia por reperfusión. El FR

con frecuencia se acompaña de parestesias y disestesias y, dependiendo de la

gravedad del cuadro, puede producir ulceraciones e incluso necrosis2. Aunque

Maurice Raynaud consideró el FR como resultado de una hiperactividad del

sistema nervioso simpático (SNS), desde la observación de Lewis 3 de la

persistencia de FR tras interrupción del SNS, se cree que los factores más

influyentes son los locales, dependientes o no del endotelio vascular.

Cuando el FR ocurre sin enfermedad subyacente, se lo considera primario o

idiopático (Enfermedad de Raynaud); mientras que el FR secundario (Síndrome

de Raynaud) es aquel relacionado con factores mecánicos (martillo neumático),

inmunológicos (Esclerodermia, Lupus Eritematoso Sistémico, Síndrome de

Sjögren, Artritis Reumatoidea, Polimiositis, y Enfermedad Mixta del Tejido

Conectivo) o químicos (drogas antineoplásicas), etc. En la tabla 1 se detallarán

las causas de FR secundario4, 5, 6.

5

Tabla 1: Causas de Fenómeno de Raynaud secundario 2, 4, 5, 6

Enfermedades autoinmunes Esclerodermia

Enfermedad mixta del tejido conectivo Lupus eritematoso sistémico Síndrome de Sjögren Dermatomiositis y polimiositis Artritis reumatoidea Cirrosis biliar primaria

Fármacos y tóxicos Derivados ergotamínicos, metisergida Bleomicina, cisplatino, vinblastina Ciclosporina, interferón αααα y ββββ Bloqueadores β, β, β, β, clonidina Anfetamina, cocaína Exposición a cloruro de polivinilo Nicotina

Endocrinopatías Feocromocitoma Hipotiroidsmo Síndrome carcinoide Diabetes mellitus

Enfermedad arterial Arteriosclerosis Síndrome salida del tórax superior Vasoespástica (Migraña, angina de prinzmetal) Vasculitis sistémica Tromboangeitis obliterante (enf de Buerger) Tromboembolismo arterial

Laborales Martillo neumático Máquinas pulidoras o moledoras Trabajadores con frío (frigoríficos,

despachadores de alimentos fríos)

Enfermedades hematológicas y neoplásicas

Policit emia vera, Tromboc itosis Leucemias, linfomas Metaplasia mieloide Mieloma multiple, macroblobulinemia Crioglobulinemia, criofibrinogenemia,

crioaglutininas Neoplasias malignas (pulmón, ovario, etc) Coagulopatía de consumo

Infecciones Parvovirus B19 Helicobacter pylori

Misceláneas Sindr ome del túnel carpiano Síndrome de dolor regional complejo

6

3. Epidemiología

El FR tiene una distribución mundial con prevalencia variable según

regiones, que es significativamente más altas en climas fríos. Estudios

poblacionales realizados en áreas templadas estiman una prevalencia del 4.1%

al 5.8%; mientras que en áreas con bajas temperaturas la prevalencia puede

alcanzar hasta el 20% de la población7, 8.

La prevalencia según el sexo varía del 1-25% en varones al 1.8-30% en

mujeres, esta diferencia se debe a los diferentes diseños de los estudios 5, 7, 8, 9,

10, 11, 12.

El FR primario o idiopático tiene una prevalencia del 3-5% de la población

general; mientras que el FR secundario su prevalencia es rara (0.2%

aproximadamente)4.

Se ha descrito una tendencia a la agregación familiar del FR, así como

mayor susceptibilidad en hermanos gemelos homocigotas, lo que pone de

manifiesto que también participa un sustrato genético. Por ejemplo si alguien

padece de FR primario puede tener familiares con FR primario o secundario.

Similarmente, una persona con FR secundario puede tener familiares con

enfermedad del tejido conectivo con o sin FR o bien familiar con FR primario 12, 13, 14.

4. Fisiopatogenia

Actualmente el término FR es utilizado para describir los eventos episódicos

representados por una vasoconstricción de las arterias digitales, arteriolas

precapilares y los shunts arteriovenosos cutáneos como consecuencia de la

exposición a bajas temperaturas o a situaciones estresantes2.

Un complejo equilibrio entre los sistemas vasoconstrictores y

vasodilatadores son los encargados de regular el flujo sanguíneo en la

circulación arterial. Un desequilibrio entre los factores vasculares, neurógenos y

humorales serían los responsables de la vasoconstricción presente en el FR.

La implicación de cada uno de estos factores difiere si el fenómeno es primario

o secundario y, en este caso, según la etiología subyacente15, 16, 17.

7

Factores vasculares

En el FR primario, la alteración vascular es fundamentalmente funcional

debido a una alteración endotelial. Existe una hiperactividad de los sistemas

vasoespáticos potentes, como el alfa-2-adrenérgico y la endotelina 1, la tirosina

cinasa, la angiotensina II y la serotonina. A su vez coexiste una afectación en

los sistemas vasodilatadores, como el óxido nítrico y la prostaciclina.

En el FR secundario (especialmente asociado a esclerodermia), la

vasculopatía estructural (cambios proliferativos de la íntima y fibrosis de la

media y adventicia) predomina sobre la disfunción endotelial, aunque ambos

factores juegan un rol importante en la fisiopatogenia15, 16, 17.

Factores neurógenos

El sistema nervioso autónomo juega un rol importante en la

termorregulación. Una disfunción de los sistemas simpático y parasimpático y

de las fibras sensitivas aferentes de la unión neurovascular, promueve una

menor liberación de neuropéptidos vasodilatadores (péptido relacionado con el

gen de la calcitonina, la sustancia P, la neurocinasa A, el péptido intestinal

vasoactivo y el neuropéptido Y) resultando en la vasoconstricción. También se

ha comprobado una mayor respuesta vascular de los receptores alfa-2c-

adrenérgicos frente a los estímulos (frío, injuria o inflamación), incrementando

la vasoespasticidad15, 16, 17.

Factores humorales

Se hace referencia a los factores intravasculares que pueden comprometer

el flujo de la microcirculación arterial, como activación plaquetaria (demostrada

por los incrementos de los niveles de tromboxano y trombomodulina

circulantes)18, disminución de la fibrinólisis (demostrada por aumento de los

niveles del antígeno activador del plasminógeno tisular) 19 , activación

leucocitaria, reducida deformidad de los glóbulos rojos, incremento de la

viscosidad sanguínea20 y el estrés oxidativo. Sin embargo, la implicación de

estos factores humorales tiene menor trascendencia15, 16, 17.

8

El tabaquismo se lo ha relacionado con mayor severidad de la isquemia

digital tal vez vinculado a un incremento en la viscosidad, disminución de la

fibrinólisis y al alto contenido de radicales libres en el humo del cigarrillo21, 22.

Los estrógenos incrementarían la expresión del receptor α2c a nivel del

músculo liso vascular incrementando la vasoconstricción durante el frío. Se ha

observado una mayor prevalencia de FR en mujeres posmenopáusicas que

recibían estrógenos como terapia de reemplazo hormonal en comparación con

aquellas que recibían terapia combinada estrógenos/progesterona17, 23.

5. Manifestaciones Clínicas

El FR se caracteriza clínicamente por un cambio cromático cutáneo que es

secuencial y suele desarrollarse en 3 fases, aunque una de éstas puede faltar o

ser poco aparente. Habitualmente, las crisis comienzan con una fase de palidez

cérea bien delimitada en los dedos, provocada por la vasoconstricción arterial.

Al poco tiempo, la lentitud circulatoria produce una progresiva desoxigenación

local de la hemoglobina y se desarrolla la fase cianótica. La tercera fase, de

hiperemia por reperfusión vascular, se acompaña de una rubicundez digital y

da por finalizada la isquemia. La mayoría de los episodios de FR leve tienen

una duración de 15 a 20 min, aunque pueden ser más duraderos si subyace

una vasculopatía. Es típico que los episodios comiencen en uno o en varios

dedos de una mano y que luego se extiendan de forma simétrica al resto de los

dedos de ambas manos. Con frecuencia participan los dedos índice, medio y

anular, y es poco habitual que afecte al pulgar. Clínicamente, el sujeto presenta

una combinación variable de entumecimiento, parestesias, quemazón y dolor

distal, que depende de la intensidad del vasoespasmo y de la coexistencia de

una lesión vascular estructural. Si la isquemia digital es lo suficientemente

intensa y prolongada, puede originar infartos o ulceraciones superficiales en los

pulpejos de los dedos o agravarse con la necrosis de tejidos más profundos, lo

que facilita la infección local. En ocasiones, la progresión a gangrena puede

hacer necesaria la amputación de alguna falange2, 6, 24.

Con el objetivo de valorar la frecuencia y severidad del FR, a través de un

método fácil de aplicar y que permita hacer comparaciones entre pacientes o

9

entre las distintas respuestas terapéuticas, se creó el “Raynaud’s Condition

Score” (RCS). El mismo es una especie de registro diario de la actividad del

Raynaud, donde se debe anotar la cantidad de ataques con su respectiva

duración y, en una escala ordinal del 0-10, la morbilidad que tuvo aparejado el

FR ese día (dolor, entumecimiento de las manos). A continuación se presentará

la ficha de valoración del FR25.

Ficha de valoración del Fenómeno de Raynaud 25

6. Diferencias entre Fenómeno de Raynaud primario y secundario

Ciertas características clínicas, como de laboratorio y capilaroscópicas

permiten presumir la presencia de un FR primario o secundario. La importancia

de diferenciar uno de otro radica en su gravedad, pronóstico y tratamiento (Ver

tabla 2).

LeRoy y Medsger26 propusieron los siguientes criterios de FR primario:

a) Ataques vasoespásticos simétricos de palidez o cianosis acral

desencadenados por el frío o estrés emocional

10

b) Pulsos periféricos simétricos y fuertes

c) Ausencia de necrosis, ulceración, o gangrena

d) Capilaroscopía normal

e) Factor antinuclear negativo (< 1:100)

f) Velocidad de eritrosedimentación normal

g) Ausencia de historia o hallazgos físicos sugestivos de causa secundaria

La edad media de comienzo del FR primario es de 14 años, y solo el 27%

de los casos comienzan luego de los 40 años de edad27. Los síntomas suelen

ser leves. En un estudio de 313 pacientes con FR primario, sólo 38 (12%)

reportaron tener ataques severos28. Un cuarto de los pacientes con FR primario

tuvieron historia familiar de primer orden de FR29.

El FR secundario se caracteriza por edad de comienzo mayor a los 30 años;

episodios intensos, dolorosos, asimétricos o asociados a lesiones isquémicas

de la piel; hallazgos clínicos sugestivos de enfermedad del tejido conectivo;

anticuerpos específicos y evidencia de lesión microvascular en la

capilaroscopía. Las enfermedades reumáticas asociadas a FR son: la

Esclerodermia Sistémica (ES) (90%), Lupus Eritematoso Sistémico (LES) (10-

45%), Síndrome de Sjögren (30%), miositis inflamatorias (20%) y Artritis

Reumatoide (AR) (10-20%)18.

En un metanálisis de 10 estudios publicados, con un total de 639 pacientes

con FR primario los cuales fueron controlados por 2,531 pacientes/año, se

observó que el 12.6% (81 pacientes) desarrollaron un desorden secundario, de

los cuales 80 pacientes presentaron enfermedad del tejido conectivo. El tiempo

promedio de presentación de la patología fue de 2.8 años desde la entrada al

estudio y 10.4 años desde el comienzo del FR. A la entrada, el mejor predictor

de transición fue una capilaroscopía anormal con valor predictivo positivo (VPP)

47%, mientras que el FAN tuvo un VPP de sólo el 30%30. En otro estudio, se

reporta que aproximadamente el 15 al 20% de los individuos que tienen algún

daño microcirculatorio (valorado por videocapilaroscopia) y/o autoanticuerpos,

desarrollarán enfermedad del tejido conectivo dentro de los 2 años de

seguimiento31.

11

Tabla 2: Diferencias entre FR primario y secund ario 24

FR primario FR secund ario Prevalencia Edad de inicio Isquemia Gravedad Etiología Exploración Analítica a Capilaroscopía Evolución Tratamiento

Común (3-5%) ≤ 30 años Simétrica, parestesias Rara No es evidente No es concluyente Normal Normal Estabilización o mejoría Ocasionalmente

Rara (0.2% aprox) > 30 años Asimétrica, dolor intenso Úlceras o cicatrices en pulpejo Sí es evidente Orientativa Anormal Anormal Empeoramiento frecuente Frecuentemente

a Incluye velocidad de eritrosedimentación globular, hemograma, función renal y hepática,

proteinograma, factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y sedimento urinario.

7. Abordaje diagnóstico

Para el abordaje diagnóstico del FR se debe incluir:

a) Anamnesis (Antecedentes personales patológicos, farmacológicos,

laborares y antecedentes familiares)

b) Examen físico

c) Métodos complementarios: Estudios de laboratorio, Capilaroscopía, Eco

Doppler Arterial, Angiografía

d) Biopsia cutánea

a) Anamnesis

El diagnóstico del FR es siempre clínico y en el interrogatorio debe

obtenerse respuesta afirmativa ante las siguientes preguntas: 1) ¿sus dedos

12

son especialmente sensibles al frío?, 2) ¿cambian de color cuando los expone

al frío?, 3) ¿se vuelven blancos, azules o ambos? El FR queda descartado si

las respuestas 2 y 3 son negativas2. Es importante conocer la frecuencia y

severidad de los síntomas. Conocer si presenta actualmente alguna

enfermedad que sea causa de FR secundario (Ver Tabla 1) y excluirse factores

potencialmente causantes o agravantes como: drogas y toxinas (agentes

quimioterápicos, interferón, estrógenos, nicotina, narcóticos, cocaína, agentes

simpaticomiméticos, ergotamina, ciclosporina, policloruro de vinilo), agentes

ambientales o injurias (congelación, martillo neumático, máquinas pulidoras o

moledoras), Neuropatía (síndrome del túnel carpiano)2. Son de importancia

también indagar sobre antecedentes familiares de FR o de enfermedades del

tejido conectivo.

b) Examen Físico

El examen físico constituye una de las herramientas más importantes en el

diagnóstico de FR ya que la presencia de trastornos tróficos en la punta de los

dedos, como úlcera o necrosis, nos orientan hacia una causa secundaria.

También es fundamental evaluar el resto del tegumento buscando tumefacción

de los dedos de las manos, esclerosis de la piel, calcinosis, telangiectasias,

pápulas de gottron, eritema en heliotropo, rash malar, rash discoide, úlceras

orales, signos de fotosensibilidad, alopecia, púrpura, livedo reticular,

artralgias/artritis, debilidad muscular, xerostomia, xeroftalmia, pulsos

periféricos, temperatura axilar, tensión arterial bilateral.

No deben pasarse por alto otros acrosindromes vasomotores que participan

en los diagnósticos diferenciales como: acrocianosis, livedo reticularis, eritema

pernio y eritromelalgia. La acrocianosis se caracteriza por una coloración

cianótica persistente, a veces moteada, que suele afectar de forma simétrica y

por completo manos y pies, y que se acompaña de frialdad y sudoración.

Nunca se precede de la fase pálida y, aunque el frío agrava las crisis, no

provoca dolores intensos. Es mas frecuente en mujeres y puede aparecer

antes de los 20 años32. La livedo reticularis es un patrón cutáneo reactivo el

enlentecimiento del flujo sanguíneo. Se manifiesta como un retículo

13

eritematocianótico que predomina en las extremidades inferiores más que en

tronco y abdomen. En la forma fisiológica, el cambio de coloración suele ser

tenue y transitorio en relación con ambientes fríos. En la forma secundaria, el

cambio cromático es más intenso y persistente; y se relaciona con

enfermedades inmunitarias sistémicas, entre ellas el síndrome antifosfolípidos y

las vasculitis (PAN) 33 . El eritema pernio (sabañones) consiste en lesiones

inflamatorias localizadas, causadas por el frío, por encima del punto de

congelación. Son tumefacciones únicas o múltiples, eritematosas o purpúricas

que se acompañan de sensación de quemazón, prurito o dolor. En los casos

severos se pueden producir ampollas, pústulas y ulceraciones. Localizan en

falanges proximales de los dedos de las manos y pies, superficie plantar de los

dedos y talones, la nariz y las orejas. Por lo general resuelve en 1-3 semanas34.

Se han descripto lesiones pernióticas en asociación con trastornos

mieloproliferativos, quizá como consecuencia de de las modificaciones del flujo

sanguíneo, la presencia de aglutininas frías y la respuesta inflamatoria al

enfriamiento alterada34. La eritromelalgia es un síndrome raro que predomina

en mujeres adultas y se caracteriza por episodios recurrentes de rubicundez,

hipertermia y dolor urente que afecta principalmente los miembros inferiores.

Es exacerbada por el calor ambiental, el ejercicio físico y la ingesta de alcohol o

fármacos vasodilatadores. Mejora con el frío y la elevación de las extremidades

afectadas. Aunque puede acompañar a otras enfermedades, es más frecuente

la forma idiopática35.

c) Métodos Complementarios

Estudio de laboratorio

En el caso de que el paciente presente signos y síntomas sugestivos de

enfermedad sistémica, se deben solicitar los siguientes estudios de laboratorio

para confirmar el diagnóstico: Hemograma completo con recuento de plaquetas,

hepatograma y función renal, glicemia, orina completa, proteinograma por

electroforesis, Anticuerpos antinucleares (ANA), Factor Reumatoideo (FR),

medición del complemento C3-C4-CH50 y autoanticuerpos específicos

14

orientados según la sospecha clínica de enfermedad: ENA (anti Ro, anti La,

anti Sm, anti RNP), anti centrómero, anti Escl-70, crioglubulinas, crioaglutitinas,

ANCA C y P, anticuerpos antitiroideos, anticardiolipinas, anticoagulante lúpico,

anti glicoproteina 1.

Eco Doppler arterial o Angiografía

Deben solicitarse en el caso de ataques asimétricos, digitales, pulsos

ausentes o asimetría en la tensión arterial comparativa bilateral. En estos casos

hay que descartar vasculitis, tromboangeítis obliterante, enfermedad embolica

o síndrome de compresión neurovascular de la salida superior del tórax2.

Capilaroscopía

Es una técnica de diagnóstico no invasiva que permite la visualización de la

microcirculación cutánea de distintas áreas corporales. La más fidedigna es el

pliegue periungueal debido a que aquí los capilares corren en paralelo a la

superficie de la piel, mientras que en otras áreas lo hacen en forma

perpendicular36. La temperatura de la habitación debe ser constante entre 20-

22ºC y el paciente debe permanecer allí por al menos 15 minutos. Se examinan

los 10 dedos de las manos excepto aquellos que estén traumatizados y las

manos deben estar a la altura del corazón36. Consiste en la observación de los

capilares periungueales con microscopios estereoscópicos, lupas manuales,

oftalmoscopios, dermatoscopios (Dermatoscopía Convencional) o con

videocámaras adaptadas a computadora con software adecuado

(Videocapilaroscopía). Esta última cuenta con las ventajas de ser un método

con mayor amplificación de la imagen (200-400x comparado con 12-14x),

mayor definición, permite medir flujo y realizar el seguimiento de los pacientes

grabando las imágenes 37 , 38 . Los principales parámetros a evaluar en la

observación in vivo de la microcirculación son:

• Estructura de la red microvascular

15

• Morfología del bucle capilar (tortuosidad, agradamiento capilar,

angiogénesis)

• Distribución del lecho vascular (homogeneidad, densidad -cap/mm-,

pérdida capilar- áreas avasculares-)

• Signos de injuria capilar (microhemorragias, trombosis capilar)

Los patrones capilaroscópicos han sido agrupados en las siguientes

categorías:

1) Patrón Normal

2) Patrón Esclerodermiforme (Esclerodermia Sistémica, Dermatomiositis y

Síndromes de Superposición)

3) Patrón Tortuoso (LES, AR, Psoriasis)

1) Patrón Normal:

Capilares de distribución homogénea paralelos entre sí, sin pérdidas

capilares (densidad media normal 30 cap/5 mm o 7-17/mm), con forma de U

invertida39.

2) Patrón Esclerodermiforme40: (Ver Figura 1 y gráfico 1)

I. Temprano: Megacapilares y microhemorragias escasas, sin pérdida

evidente de capilares, distribución capilar relativamente conservada.

II. Activo: Megacapilares y microhemorragias frecuentes, moderada pérdida

de capilares, ausencia o escasos capilares ramificados, con escasa

desorganización de la arquitectura capilar.

III. Tardío: Megacapilares y microhemorragias ausentes, severa pérdida de

capilares, extensas áreas avasculares, capilares ramificados, intensa

desorganización de la arquitectura capilar normal.

3) Patrón Tortuoso: bucles capilares con paredes serpenteadas o en

meandro. En ocasiones forman ovillos o glomérulos. Para confirmar el patrón

deben estar presentes en más del 10% de los capilares observados.

16

Figura 1: Patrón Esclerodermiforme - Videocapilaros copía (220 x) 38.

Cambios microvasculares específicos que caracteriza n al patrón esclerodermiforme.

Arriba a la izquierda: Capilaroscopía normal. Arriba a la derecha: Patrón temprano. Abajo a

la izquierda: Patrón activo. Abajo a la derecha: Patrón tardío. M microhemorragias; G

megacapilares; L pérdida de capilares; N neoangiogénesis

17

Gráfico 1: Relación entre los hallazgos videocapila roscópicos y el patrón esclerodermiforme 40.

Patrón esclerodermiforme temprano: escasa actividad e injuria vascular (megacapilares y

microhemorragias escasas, sin pérdida evidente de capilares, distribución capilar relativamente

conservada). Patrón esclerodermiforme activo: gran actividad y moderada injuria vascular

(megacapilares y microhemorragias frecuentes, moderada pérdida de capilares, ausencia o

escasos capilares ramificados, con escasa desorganización de la arquitectura capilar). Patrón

esclerodermiforme tardío: escasa actividad, mayor injuria vascular (megacapilares y

microhemorragias ausentes, severa pérdida de capilares, extensas áreas avasculares,

capilares ramificados, intensa desorganización de la arquitectura capilar normal).

En la actualidad hay diversas publicaciones sobre la necesidad de valerse

de distintas herramientas, como lo son la capilaroscopía en conjunto con el

laboratorio inmunológico, para el estudio de los pacientes que padecen FR

para poder predecir la posibilidad del desarrollo de enfermedades sistémicas

como lo es la esclerodermia y otras enfermedades del tejido conectivo. En el

año 2008, Ignegnoli y col41 publican un estudio prospectivo cuyo objetivo fue

crear un algoritmo pronóstico, basado sólo en hallazgos capilaroscópicos, para

identificar pacientes con FR con alto riesgo de presentar un desorden del

espectro de la esclerodermia. Se examinaron por videocapilaroscopía las

siguientes variables: ramificación capilar, capilares gigantes y alongados,

desorganización capilar, microhemorragias y el número de capilares en 1 mm.

18

Encontraron que los únicos factores que jugaron un rol pronóstico fueron la

presencia de megacapilares (HR 2.64, p=0.008), las microhemorragias (HR

2.33, p=0.001), y el número de capilares (analizados como variable continua).

La sumatoria de cada variable aumenta aún más el riesgo. Dos años más tarde,

los mismos autores publican otro trabajo donde se mejora la predicción de la

evolución a esclerodermia en pacientes con FR aislado a partir de hallazgos

capilaroscópicos y de los autoanticuerpos 42 . En dicho estudio, según los

resultados hallados, se estratifican a los pacientes en riesgo leve, moderado y

alto de la siguiente manera:

Riesgo Leve (probabilidad <10%): Nº de capilares ≥8.4/mm o <8.4/mm pero

con ANA (-).

Riesgo Moderado (probabilidad ≥10% y ≤50%): Nº de capilares <8.4/mm,

sin megacapilares y ANA (+).

Riesgo Alto (probabilidad >50%): Nº de capilares <8.4/mm con

megacapilares y ANA (+).

En otro estudio43 donde se controlaron mediante capilaroscopía a 250 niños

y adolescentes con FR primario se encontró que no hubo cambios capilares

específicos que predigan en un futuro el desarrollo de LES, AR y enfermedad

del tejido conectivo indiferenciada, ya que la mayoría de las capilaroscopías

fueron normales o de patrón indiferenciado. Mientras tanto, aquellos niños y

adolescentes que desarrollaron desórdenes del espectro de la esclerodermia sí

presentaron un patrón esclerodermiforme en la capilaroscopía 6 meses previos

a la aparición de la enfermedad, demostrando la alta correlación de los mismos.

d) Biopsia Cutánea

La biopsia cutánea es de utilidad para la confirmación de aquellas

patologías responsables del FR secundario. Tal es así, la biopsia comparativa

bilateral de manos (en espejo), es fundamental para la confirmación

diagnóstica de esclerodermia sistémica. También ayuda al diagnóstico de LES,

DM, vasculitis, enfermedad arterial obstructiva, etc.

19

Algoritmo diagnóstico del FR. Adaptado de Wigley F2.

Sindrome de POEMS: Polineuropatía, Organomegalia, Endócrinopatía, proteína M, cambios cutáneos (Skin). (N) normal

Preguntar lo siguiente: 1. ¿Sus dedos son especialmente sensibles al frío? 2. ¿Cambian de color cuando los expone al frío? 3. ¿Se vuelven blancos, azules o ambos?

El diag de FR queda excluido si la respuesta 2 y 3 son negativas

Se confirma el diag de FR con la respuesta positiva de las 3 preguntas

Excluir potenciales causas o factores agravantes: Drogas y Toxinas

Quimiterápicos, interferón, estrógenos, nicotina, narcóticos, simpaticomiméticos, ciclosporina, cocaína, cloruro de polivinilo, ergotamina, clonidina.

Agentes ambientales o injuria Congelación, martillo neumático, máquinas pulidoras o moledoras

Neuropatía Síndrome del túnel carpiano

Si el paciente presenta: * Antecedentes patológicos (-) * Examen físico (N) * Capilaroscopía (N) No son necesarios estudios especializados FR Primario

Paciente con signos o síntomas sugestivos de enfermedad sistémica (mialgias, artralgias, fiebre, debilidad, pérdida de peso, rash, artritis, síndrome seco, enfermedad cardíaca o pulmonar) con o sin anormalidades en la capilaroscopía debe someterse a los siguientes estudios:

Hemograma completo Glicemia, función hepática y renal Orina Completa ANA, FR, Autoanticuerpos específicos

(ENA, antifosfolípidos, anticentrómero, anti scl 70, ANCA)

Complemento C3, C4, CH50

Paciente con historia de ataques asimétricos o digitales, ausencia de pulsos, TA asimétrica o evidencia de isquemia crítica, debe someterse a Eco doppler arterial o arteriografía

Hallazgos anormales indican enfermedad de las grandes arterias: Vasculitis Tromboangeitis Obliterante Enfermedad embólica Sme de salida del tórax

Paciente con resultados (-) solicitar:

Función tiroidea Proteinograma por electroforesis Crioglobulinas

Resultados (-) FR Primario

Resultados (+) Esclerodermia Lupus Eritematoso Sistémico Enf Mixta del Tejido Conectivo Dermatomiositis Polimiositis Síndrome de Sjögren Enf del tej conectivo indiferenciada Sme antifosfolípidos

Resultados (+) Hipotiroidismo, Cáncer Aglutinación al frío Síndrome de POEMS Crioglobulinemia Criofibrinogenemia

20

8. Tratamiento

El tratamiento del FR debe ir dirigido, siempre que sea posible, a evitar la

causa que lo desencadena y a reducir al mínimo el número, la intensidad y la

duración de los episodios de vasoespasmo4, 6. En lo que respecta al

tratamiento se incluyen; cambios en el estilo de vida (evitar el frío, cafeína,

estrés, nicotina); terapia farmacológica (nitratos, bloqueantes cálcicos,

bloqueadores alfa adrenérgicos, prostaciclinas, inhibidores de la angiotensina,

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la

fosfodiesterasa, inhibidores de la endotelina) y tratamientos quirúrgicos para los

casos refractarios como la simpatectomía 44 , 45 , 46 , 47 . A continuación se

procederá a describir cada uno de ellos y se destacará la evidencia científica

disponible para cada tratamiento.

Medidas generales

Muchos pacientes con FR no requieren de tratamiento farmacológico, como

son los de causa primaria. En aquellos casos es esencial la aplicación de

medidas generales como son: evitar ambientes fríos, usar guantes y medias,

ropa de abrigo adecuada, evitar fármacos o sustancias con acción

vasoconstrictora como los betabloqueantes, los ergotamínicos, la cafeína la

cocaína o la nicotina. Si bien no hay estudios clínicos controlados sobre el cese

del hábito tabáquico en el FR, existen sustancias vasoconstrictoras en el humo

del cigarrillo que empeorarían el vasoespasmo22. En un sub-análisis dentro de

un estudio clínico controlado se sugirió que las úlceras digitales en pacientes

con FR son menos propensas a la curación en fumadores48. Tampoco deben

olvidarse aquellos desencadenantes emocionales, donde las técnicas de

relajación podrían ser de ayuda en estos casos y de los desencadenantes

mecánicos en aquellos trabajadores usuarios de martillo neumático, etc.

Tratamiento Farmacológico (Ver Tabla 3)

21

Bloqueadores de los canales de calcio (BCC)

Los BCC son los fármacos de primera elección en el tratamiento del FR.

Consisten en un grupo heterogéneo medicamentos con diferente poder

vasodilatador. Poseen la propiedad de realizar un bloqueo del flujo

transmembrana de los iones de calcio dentro de la célula a través de los

canales voltaje-dependientes, inhibiendo la activación del complejo actina-

miosina y la contracción muscular49.

Existen seis diferentes subtipos de canales de calcio. Los de tipo L se

localizan en el músculo cardíaco, músculo liso vascular (arteriolas y venoso),

músculo liso no vascular (bronquial, gastrointestinal, genitourinario, uterino),

tejidos no contráctiles (páncreas, glándula pituitaria, adrenal, salival, mucosa

gástrica, glóbulos blancos, plaquetas y tejido lagrimal)49.

La estructura del canal de calcio está compuesta por la subunidad α1 (a

través de la cual pasan los iones de calcio) y de varias subunidades accesorias

como la α2, β, γ, δ. La subunidad α1 contiene diferentes regiones funcionales a

los que se unen los BCC49.

Farmacológicamente los BCC se los clasifica en benzotiazepinas

(diltiazem ), fenilalkilaminas (verapamilo ), dihidropiridinas (nifedipina ),

tetraoles (mibefradilo ). La clasificación más útil y actual es la basada en las

propiedades de unión al receptor, selectividad tisular y el perfil farmacocinético

propuesto por Luscher y Cosentino50 (Ver tabla 4). Los pertenecientes al grupo

de la dihidropiridinas son de mayor utilidad en el FR por su gran actividad sobre

el sistema arterial periférico. El principal efecto de los BCC es la vasodilatación.

Sin embargo algunos (amlodipina, diltiazem, nifedipina, isradipina y el

verapamilo) pueden inhibir el crecimiento y proliferación de los fibroblastos y

células del músculo liso vascular51, 52. Otros (amlodipina, felodipina, manidipina,

verapamilo y diltiazem) pueden inhibir la síntesis de la matriz extracelular

(colágeno, fibronectina y proteoglicanos)53. Todas estas propiedades parecen

útiles en el tratamiento de las cicatrices queloides e hipertróficas54, 55.

Otros BCC tienen efectos inmunomoduladores sobre los linfocitos

(nifedipina) 56, 57 y pueden suprimir la generación de superóxido y la acción

fagocítica de los neutrófilos (verapamilo, gallopamilo, diltiazem, nifedipina,

felodipina, nimodipina y nisoldipina58, 59. Además impiden la degranulación de

22

los mastocitos (verapamil)60 y la agregación plaquetaria (nifedipina, diltiazem,

verapamilo, amlodipina, felodipina, isradipina, nitrendipina, nimodipina,

lacidipina, nisoldipina, efonidipina)61,62, 63, aunque no hay consenso sobre esta

última acción. Estas acciones inmunológicas de los BCC junto a la acción

antiplaquetaria, parece tener relevancia en el tratamiento del FR, perniosis y en

las fisuras crónicas anales 64 . Pueden usarse en combinación con agentes

antiplaquetarios, como la aspirina a bajas dosis, la cual inhibe la formación de

ciclooxigenasa en las plaquetas y células endoteliales, y con ello la formación

del tromboxano A2, un potente vasoconstrictor.

Varios estudios avalan el uso de los BCC en el FR. En un metanálisis de 18

estudios clínicos controlados donde se comparó los BCC con placebo en

pacientes con FR primario, se observó que los BCC redujeron la frecuencia de

los ataques semanales entre un 2.8-5% y la severidad en un 33%, ambos con

significancia estadística65. Wigley y col estudiaron a la nifedipina de liberación

sostenida en el FR primario y encontraron una reducción del 66% en la

frecuencia de los ataques (p 0.001) cuando se la comparó con placebo durante

1 mes de invierno luego de 1 año de uso de la misma28.

Con respecto al FR secundario a Esclerodermia Sistémica, en un

metanálisis de ocho estudios randomizados controlados (total 109 pacientes),

se encontró que los BCC; en comparación con placebo, redujeron tanto la

frecuencia (a 4 por semana) y la severidad (a un 35%) de los ataques

isquémicos66.

El tratamiento se inicia con una dosis baja, de 10-20 mg/día, y se

incrementa hasta conseguir la eficacia terapéutica o la aparición de efectos

secundarios. En general, se prefieren las presentaciones de liberación

sostenida entre 30-120 mg/día, por su mejor tolerancia28, 65, 66.

Dentro de los efectos adversos de los BCC se incluyen la hipotensión,

flushing, vértigos y edema periférico debido a la vasodilatación49. Dichos

efectos adversos se ven en el 10% de los pacientes que reciben la formulación

estándar de nifedipina (cápsulas de liberación inmediata), los cuales se

reducen con formulaciones de liberación sostenida o con vida media

prolongada67. En el caso de no ser tolerados los BCC o inefectivos, se puede

cambiar el tratamiento por algunas de las propuestas que se detallarán a

continuación.

23

Tabla 3. Tratamiento Farmacológico del Fenómeno de Raynaud 2, 67, 68

Agente Dosis Efectos adversos

Bloq de los canales de C alcio Nifedipina Nifedipina de liberación sostenida Amlodipina Felodipina Isradipina Nicardipina Verapamilo Diltiazem Diltiazem de liberación sostenida Inhib. del sist renina- angiotensina Enalapril Captopril Losartán Bloqueadores Alfaadrenérgicos Prazosin Moxisilita (Timoxamina) Buflomedil Vía del Oxido Nítrico Nitroglicerina L-arginina Prostanoides Iloprost IV Alprostadil IV Epoprostenol IV Iloprost VO Beraprost VO Misoprostol VO Cicaprost VO Inhibidores de la Endotelina Bosentán Inhibidores de la Fosfodiesterasa Sildenafil Tadalafil Cilostazol Antitrombóticos Aspirina Heparina de bajo peso molecular Inhibidores de la Serotonina Fluoxetina Ketanserina Otros fármacos Pentoxifilina

10-30 mg 3 veces/dia VO 30-120 mg/dia VO 5-20 mg/dia VO 2.5-10 mg/día VO 2.5-5 mg 2 veces/día VO 50 mg/día VO 40-120 mg 3 veces/día VO 30-120 mg 3 veces/día VO 120-300 mg/día VO 2.5-20 mg/día VO 25 mg 3 veces/día VO 12.5-50 mg/día VO 1-5 mg 2 veces/día VO 40 mg 4 veces/día 300 mg 2 veces/día Ungüento al 2% 1 vez/día 8 gr/IA/ 1 vez/día 0.5-2 ng/kg/min iv por 6-24 hs por 2-5 días 0.1-0.4 ug/kg/min iv por 6-24 hs por –2-5 días 0.5-6 ng/kg/min iv por 6-24 hs por 2-5 días 50-100 ug 2 veces/día 40-60 ug/ 3 veces/día 400 ug/día 2.5-5 ug 3 veces/día 62.5-125 mg 2 veces/día 50 mg 3 veces/día 10 mg/día 50-100 mg 2 veces/día 80-125 mg/día 20 -40 mg/día 20-40 mg 2 veces/día 400 mg 3 veces/día

Taquicardia, edema, flushing, cefaleas, vértigos, constipación, hipotensión ortostática, edemas periféricos (dichos EA son menores con formulaciones de liberación sostenida o vida media prolongada). Hipotensión, exantema, IRA, hiperpotasemia, tos, angioedema, teratogenicidad. Vértigos, cefalea, fatiga, diarrea, hipotensión, teratogenicidad. Síncope, hipotensión postural, vértigos, palpitaciones. Dispepsia, flushing, alt gusto. Dispepsia, vértigos, flushing. Cefalea, taquicardia, síncope, angina, rash, impotencia, nauseas, hipertensión de rebote. Flushing, diarrea, cefalea, hipotensión, rash. Hepatotoxicidad, edemas periféricos, teratogenicidad. Dispepsia, vómitos, cefalea, rubefacción, mareos, mialgia, alteraciones visuales, priapismo, hipersensibilidad. Dispepsia, acidez, hematomas Insomnio, nauseas, diarrea, temblor. Dispepsia, nauseas, vómitos.

24

Tabla 4. Clasificación de los Bloqueadores de los C anales de Calcio.

Tomado de Luscher T, Cosentino F50.

Grupo Primera Segunda Generación Tercera (selectividad tisular) Generación IIa IIb Generación

Dihidropiridina(arteria>corazón) Nifedipina (L)

Nifedipina LS/GITS Bernidipina (L) Amlodipina (L/N)

Nicardipina (L) Nicardipina LS Elgodipina (L) Barnidipina (L)

Felodipina LE (L) Cilnidipina (L/N)

Fendillina (L) Efonidipina (L/T)

Isradipina (L) Lacidipina (L)

Manidipina (L) Lercanidipina Nilvadipina (L) Vatanidipina (L/N)

Nimodipina (L) Nisoldipina (L) Nitradipina (L)

Benzotiazepina(arteria=corazón) Diltiazem (L)

Diltiazem LS

Fenilalkilamina(arteria=<corazón) Verapamilo (L)

Verapamilo LS Gallopamilo (L)

Tetraoles(Benzilimidazolyl) (arteria>corazón)

Mibefradilo (L/T++)

Bepridil (L/Na+) Monatepil (L/Bloqueador α1)

LS=Liberación Sostenida, LE=

Liberación Extendida, GITS= Sistema GastroIntestinal Terapéutico

En paréntesis subtipo de cada canal de calcio

-Bepridil también bloquea los canales de Na+ (agente de 3ra generación)

-Monatepil también bloquea los

receptores α1 adrenérgicos (agente de 3ra generación)

Inhibidores del sistema renina-angiotensina

Son una buena alternativa cuando los BCC no son eficaces o provocan

efectos adversos. Tanto los inhibidores de la enzima convertidora de

25

angiotensina (IECA) como el enalapril , y los antagonistas del receptor de

angiotensina II (ARAII) como el losartán , previenen la acción de la

angiotensina II, un potente vasoconstrictor con efectos profibróticos. Sin

embargo, datos de diversos estudios, sólo han sido positivos con el losartán.

Dosis de 50 mg/día reducen la frecuencia y severidad de los ataques69, 70.

Además se observó que dicha mejoría sintomática se asoció a una disminución

de la molécula de adhesión celular vascular soluble 1 y del propéptido N-

terminal del procolágeno tipo 1, especialmente en los pacientes con

Esclerodermia sistémica69.

En un metanálisis de ensayos clínicos controlados que evaluaron los

efectos de los IECA en el FR primario se observó que el enalapril a 20 mg/día

se asoció a un leve incremento en la frecuencia de los ataques por semana

comparado con placebo; y que el captopril a 25 mg cada 8 hs no mostró

diferencias significativas con respecto a la reducción de la frecuencia y

severidad de los ataques44. Tampoco se observaron beneficios con el uso de

quinapril a 80 mg/día, ya sea en disminución de úlceras digitales o en la

frecuencia y severidad del FR, después de 2-3 años de tratamiento en

pacientes con FR secundario a esclerodermia sistémica limitada o FR con

anticuerpos específicos de esclerodermia sistémica71.

Dentro de los efectos adversos de los IECA se describen hipotensión, tos,

hiperpotasemia, insuficiencia renal aguda, teratogenicidad, exantema,

angioedema. Los ARA II, a diferencia de los IECA no causan tos ni

angioedema, pero sí hipotensión, hiperpotasemia, trastornos gastrointestinales,

cefalea, aturdimiento y teratogenicidad67.

Bloqueadores Alfaadrenérgicos

El Prazosín es un antagonista α1 adrenérgico por lo cual inhibe la

vasoconstricción inducida por catecolaminas endógenas y provoca

vasodilatación tanto de los vasos de resistencia arteriolar como en las venas. El

resultado es una disminución de la presión arterial a causa de una reducción de

la resistencia periférica67.

26

Su utilidad en el FR es limitada. En una revisión de los estudios controlados

randomizados que compararon el prazosín con placebo en pacientes con FR

asociado a esclerodermia se encontraron modestos efectos de esta droga72.

Los efectos adversos se relacionan con la hipotensión ortostática

sintomática que ocurre en el transcurso de los 90 minutos luego de la primera

dosis, o cuando la dosificación se incrementa con rapidez. Ocurre en el 50%

de los pacientes aunque luego se genera tolerancia al mismo67.

Como se comentó previamente en la sección de fisiopatogenia, los

receptores adrenérgicos α2c son responsables de la termorregulación. Su

actividad aumentada en los vasos cutáneos de los pacientes con esclerodermia,

sugiere un rol fundamental en el fisiopatogenia del FR de estos pacientes. Por

tal motivo se realizó un estudio donde se investigó la utilidad de un bloqueador

α2c (OPC-28326), a dosis de 10 y 40 mg/día vía oral comparado con placebo,

en pacientes con FR secundario a esclerodermia. Se pudo observar un menor

tiempo de recuperación de la temperatura digital, luego de la exposición al frío,

en pacientes que tomaron 40 mg/día de OPC-28326 73 . Sin embargo este

fármaco no ha sido comercializado.

El Moxisilita (Timoxamina) , es un bloqueador alfa-adrenérgico, con efecto

vasodilatador periférico. Ha demostrado que a dosis de 40 mg 4 veces al día,

redujo significativamente la frecuencia de los ataques. Los efectos adversos

son ardor retroesternal, dispepsia, flushing, cambios en el gusto44.

El Buflomedil es un vasodilatador periférico que antagoniza

inespecíficamente los receptores α1 y α2 adrenérgicos. Además, por su acción

sobre la microcirculación, el buflomedil actúa sobre la entrada de calcio en los

miocitos perivasculares, abriendo los esfínteres precapilares y restaurando una

circulación musculocutánea. A dosis de 300 mg 2 veces por día, ha

demostrado reducción de la frecuencia de los ataques, aunque no hubo

diferencias significativas con respecto a disminución de la severidad de los

mismos. Los efectos adversos son dispepsia, vértigos y flushing44.

27

Vía del Oxido Nítrico (ON)

El ON es un potente vasodilatador, ya sea por donación directa o a través

de su precursor (L-arginina). El trinitato de glicerina , un donante directo de

ON aplicado por vía tópica a través de parches transdérmicos de liberación

sostenida (0.2 mg/h), ha sido efectivo para el tratamiento de ambas formas de

FR reduciendo la severidad y frecuencia de los ataques, pero a expensas de

sus efectos secundarios por su absorción sistémica74. La L-arginina , sustrato

endotelial para el NO por vía oral , no ha sido de utilidad para aumentar el flujo

vascular digital75. Por otro lado, la L-arginina y el nitroprusiato de sodio por

vía intraarterial fueron efectivos al reducir los episodios de la enfermedad76.

La principal limitación del uso de estos compuestos es la aparición de

efectos adversos. Las presentaciones tópicas usadas en altas dosis, producen

los mismos efectos adversos que las presentaciones por vía sistémica, por su

mayor absorción transdérmica. Dentro de los mismos se describen cefalea,

taquicardia, síncope, angina, rash, impotencia, nauseas, hipertensión de

rebote68.

El MQX503 (MediQuest) es un gel de nitroglicerina con rápido comienzo de

acción. Chung y col 77 publican en el año 2009 un estudio randomizado,

multicéntrico, controlado con placebo, donde se evaluó la tolerancia y eficacia

del MQX503 gel 0.9% en pacientes con FR primario y secundario. El gel debía

aplicarse de manera tópica en los dedos de las manos inmediatamente antes o

dentro de los primeros 5 minutos del ataque de vasoespasmo (máximo 4

aplicaciones diarias). Los pacientes fueron evaluados a través del RCS

(Raynaud ´s Condition Score). Se observó un cambio significativo (P = 0.04) en

el RCS en el grupo que utilizó MQX503 con respecto al grupo placebo

(reducción del 14.3% versus 1.3%) pero los cambios en la frecuencia y

duración de los ataques fueron similares entre ambos grupos. Además la

mejoría del RCS fue más marcada en los pacientes con FR primario que en

aquellos con FR secundario. El número de eventos adversos (incluyendo

cefalea y vértigos) fue similar entre ambos grupos de tratamiento. Aún se

encuentra en estado de aprobación por la FDA.

28

Prostanoides

La prostaciclina intravenosa (Epoprostenol iv ) y el Iloprost iv , un análogo

estable de la prostaciclina, han sido utilizados en pacientes con cambios

isquémicos por enfermedades reumáticas autoinmunitarias. Su mecanismo de

acción aún no estás completamente dilucidados; sin embargo sus efectos

vasodilatadores y antiagregantes plaquetarios son importantes. La dosis y la

frecuencia de aplicación de estos fármacos no están completamente

establecidas, pero se ha demostrado su eficacia y seguridad en eventos

agudos y graves. El Iloprost iv es efectivo en el tratamiento de FR secundario a

esclerodermia disminuyendo la frecuencia y severidad de los ataques y

previniendo o curando las úlceras digitales78.

En un estudio randomizado, multicéntrico comparado con grupo de Iloprost

50ug y 100 ug vo 2 veces por día y placebo; se observó una reducción

significativa en la duración diaria del ataque de vasoespasmo en los grupos

que utilizaron Iloprost. La dosis de 50 ug 2 veces/día fue mejor tolerada79.

El Beraprost vo 44 y Cisaprost vo 78 no han demostrado eficacia en el

tratamiento del FR.

Los principales efectos adversos son flushing, diarrea, cefalea, hipotensión,

rash2.

Inhibidores de la Endotelina (ET)

La endotelina 1 es un potente vasoconstrictor con efectos en la

remodelación vascular, y su expresión está incrementada en la esclerodermia;

sus efectos están mediados por los receptores ET-A y ET-B80. El Bosentán , un

antagonista no peptídico de los receptores ET-A y ET-B, también es

beneficioso en la prevención de úlceras digitales por esclerodermia sistémica81,

82. En un estudio bien diseñado, multicéntrico, a doble ciego, controlado con

placebo, se observó que el tratamiento con bosentan a 62.5 mg 2 veces por

semana por 4 semanas y luego 125 mg 2 veces por semana por 20 semanas

más, redujo un 30% el desarrollo de nuevas úlceras digitales en pacientes con

esclerodermia sistémica, pero no hubo diferencias significativas, con respecto

29

al placebo, en el porcentaje de curación de las mismas ni en el alivio del dolor o

incapacidad82.

Los efectos adversos son hipertransaminasemia, edemas periféricos y

teratogenicidad80, 82.

Inhibidores de la Fosfodiesterasa

Las fosfodiesterasas contribuyen a la regulación de la degradación de los

nucleótidos cíclicos intracelulares que median los efectos vasodilatadores de la

prostaciclina y el ON. Los inhibidores de la fosfodiesterasa como el Sildenafil y

el Tadalafil, han sido eficaces en pacientes con FR. El Sildenafil , un inhibidor

de la 5-fosfodiesterasa, tiene un tiempo de vida muy corto, por lo que su uso

principal es para las disfunciones eréctiles, pero no es conveniente para

condiciones crónicas como el FR. El Tadalafil , tiene mayor tiempo de vida

media (17.5 hs) y aportó beneficios en aquellos pacientes no respondedores

con sildenafil83. Además por ser un inhibidor de la 3 y 5 fosfodiesterasa, mejora

la disfunción endotelial en la diabetes y en vasoespasmos inducidos por frío.

En un estudio donde se comparó al Tadalafil (sólo) 20 mg diarios con

placebo no se encontraron diferencias significativas en el RCS, frecuencia de

los episodios y duración de los mismos84.

En cambio; en otro estudio randomizado, cruzado, a doble ciego; se

observó que la adición de Tadalafil 20 mg día por medio como complemento de

otro tratamiento vasodilatador basal, mejora los síntomas del FR, la curación y

previene el desarrollo de nuevas úlceras, además mejora la calidad de vida de

los pacientes con FR secundario a esclerodermia85.

El Cilostazol , un inhibidor de fosfodiesterasa 3, evaluado en un estudio

controlado, mostró que a una dosis de 100 mg 2 veces por día incrementó el

diámetro vascular en pacientes con FR primario y secundario con un impacto

favorable en la respuesta al frío en pacientes con FR primario sin afectar el flujo

microvascular ni los síntomas86.

Los efectos adversos son: dispepsia, vómitos, cefalea, rubefacción, mareos,

mialgia, alteraciones visuales (se ha notificado neuropatía óptica isquémica

anterior no arterítica), aumento de la presión intraocular y congestión.

Reacciones de hipersensibilidad, priapismo y enrojecimiento ocular doloroso68.

30

Antitrombóticos

Se ha recomendado el uso de aspirina, heparina de bajo peso molecular,

cumarínicos y activador tisular del plasminógeno para el tratamiento del FR

grave con úlceras digitales87, 88.

En un estudio piloto se observó mejoría significativa de la severidad del

ataque del FR en pacientes que utilizaron heparina de bajo peso molecular

luego de 4 semanas de tratamiento, con un efecto máximo a las 20 semanas.

También hubo mejoría del flujo sanguíneo digital, y un descenso de los niveles

circulantes de ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina, pero los cambios no fueron

estadísticamente significativos87.

Inhibidores de la Serotonina

La ketanserina , un antagonista del receptor de serotonina, no fue de

beneficio a pacientes con ES, ya que si bien disminuyó la duración de los

ataques de vasoespasmo, no redujo la frecuencia de los mismos,

prevaleciendo los efectos adversos44, 89. La fluoxetina , un inhibidor selectivo

de la recaptación de serotonina, ha mostrado su beneficio a corto plazo en FR,

con una dosis de 20 mg diarios90. En un estudio piloto se observo reducción en

la frecuencia y severidad de los ataques, con escasos efectos adversos90. Los

efectos adversos son insomnio, nauseas, diarrea, temblor2, 68.

Otros fármacos

La Pentoxifilina (derivado de la metilxantina) es un agente hemorreológico,

conocido por sus influencias en el flujo de la microcirculación y en la

oxigenación de tejidos isquémicos. Aunque su mecanismo de acción es

desconocido, se cree que incrementa el flujo de la serie blanca y roja,

disminuye la viscosidad de la sangre, la agregación plaquetaria y los niveles de

fibrinógeno 91 . Estas acciones probablemente se deban al efecto de la

31

producción de citoquinas. Si bien es un fármaco ampliamente utilizado en el FR,

la evidencia clínica no es concluyente2.

Otras modalidades Terapéuticas

Toxina Botulínica tipo A

En un estudio que incluyó 26 pacientes con isquemia digital recalcitrante

asociado a FR, con un total 55 tratamientos realizados (inyección de toxina

botulínica tipo A sobre el tejido perineurovascular de la muñeca, palma distal o

a lo largo de los dedos) se observó; mejoría significativa tanto en el score del

dolor y de la saturación transcutánea de oxígeno digital. Dentro de las

complicaciones se halló dolor relacionado al sitio de inyección y debilidad

muscular transitoria92.

Simpatectomía

En los casos de FR severos o refractarios al tratamiento médico, se

encuentra la opción de la simpatectomía.

La simpatectomía palmar se realiza con el desnudamiento adventicio de

las arterias cubital, radial y la resección del nervio de Henle proximal a la

muñeca. Este procedimiento quirúrgico ha demostrado resultados favorables

en el tratamiento del FR resistente a otros tratamientos93.

La simpatectomía videotoracoscópica introduce a través de mini

incisiones a nivel torácico diferentes trocares donde ingresa una cámara de

video e instrumental quirúrgico con el fin de seccionar los ganglios D2 a D4 de

la cadena simpática torácica. Esta cirugía demostró un alto porcentaje de alivio

inicial, a pesar de una alta recurrencia de los síntomas en el período

postoperatorio alejado. Dicho procedimiento promueve la cicatrización de las

úlceras digitales y reduce la severidad de los síntomas refractarios94.

32

A pesar de su avance al realizarlo por técnica mininvasivas por video, puede

presentar complicaciones como hiperhidrosis conpensatoria, neumotórax,

hemotórax y síndrome de Horner.

Estimulación espinal

Consiste en la colocación de electrodos a nivel del espacio epidural cervical

posterior. La indicación más frecuente de la estimulación espinal en los

Estados Unidos es el dolor crónico neuropático. Sin embargo, en Europa, es

frecuentemente usada para tratar condiciones crónicas, como enfermedad

vascular periférica y enfermedad oclusiva coronaria95. Aunque el mecanismo de

acción exacto en la enfermedad distal isquémica es aún incierto, sin duda

afecta la vasoconstricción periférica y por lo tanto debe ser eficaz en

enfermedad vasoespástica, como la enfermedad de Raynaud95. Se requieren

de mayores estudios para la validación de éste método en el FR.

Terapia láser de escasa energía

En un estudio a doble ciego, controlado con placebo, donde se aplicó

terapia laser de escasa energía 5 veces por semana por 3 semanas, se

observó reducción significativa de la frecuenta e intensidad de los síntomas del

FR96.

33

Algoritmo de tratamiento del Fenómeno de Raynaud. Adaptado de Pope J 4.

Raynaud sintomático

Tratamiento no farmacológico Calentar las extremidades (sombrero, manoplas, botas)

Evitar el estrés Dejar de fumar

Si empeora o interfiere en la calidad de vida

Medicación

Bloqueador de los canales de calcio (dihidropiridínicos) Nifedipina, Nicardipina

o Felodipina u otro BCC? Ej amlodipina

No tolerado Empeora Cambiar a:

Losartan Fluoxetina

Prazosin Sildenafil

Nitratos tópicos Buflomedil

Si No

Si

Si

Isquemia severa/Riesgo de pérdida digital: Iloprost IV Sildenafil Considerar bloqueo simpático

Cicatrizando: Iloprost Sildenafil- Tadalafil

Complicada: TTo infección Analgesia Amputación

Prevención de futuras úlceras en esclerodermia: Bosentán 62.5 mg 2 veces por día por 1 mes y luego 125 mg 2 veces/día

Úlceras múltiples

Incrementar o cambiar dosis

Complicaciones

Continuar tratamiento según necesidad

Úlceras dolorosas

34

9. Conclusión

El FR es un trastorno vascular que se caracteriza por palidez, seguido de

cianosis y/o rubicundez de las manos a consecuencia de ataques de

vasosespasmos provocados por la exposición al frío o estrés.

El FR primario (sin patología asociada) es el más frecuente y se caracteriza

por ataques de vasoespasmo simétrico en ambas manos, sin lesiones

isquémicas, con laboratorio inmunológico y capilaroscopía normal. En cambio,

el FR secundario se caracteriza por estar relacionado con patología asociada

principalmente del tejido conectivo y clínicamente son ataques severos

asociados a trastornos tróficos como úlceras y necrosis de los extremos de los

dedos, laboratorio inmunológico anormal y capilaroscopía alterada. La

importancia del diagnóstico precoz de las patologías sistémicas asociadas

radica en poder realizar un tratamiento oportuno a fin de evitar complicaciones

de alta morbilidad. Para ello es fundamental valerse de datos recabados a

partir de la historia clínica, examen físico, laboratorio, capilaroscopía, eco

doppler arterial, arteriografía y biopsia cutánea. La capilaroscopía junto al

laboratorio inmunológico son imprescindibles para predecir el desarrollo de

enfermedades sistémicas en el futuro cuando éstas no son aún clínicamente

manifiestas.

Avances en los estudios del FR, pudieron demostrar que se encuentran

implicados tanto factores vasculares, neurógenos y humorales en la

fisiopatogenia del ataque de vasoespasmo. De allí derivan la gran diversidad

de opciones terapéuticas para esta entidad. Los bloqueadores de los canales

de calcio siguen siendo los fármacos de primera línea, pero si hay intolerancia

a los mismos, se encuentran el losartán, fluoxetina, prazosín, sildenafil, tadalafil,

nitratos tópicos, buflomedil como opciones terapéuticas. En casos de isquemias

severas con riesgo de pérdida digital, el iloprost endovenoso ha demostrado

ser efectivo en el tratamiento de FR secundario a esclerodermia disminuyendo

la frecuencia y severidad de los ataques y previniendo o curando las úlceras

digitales. En los casos de FR resistentes a tratamientos farmacológicos se

puede optar por bloqueo simpático. Todas estas medidas deben acompañarse

de cambios en el estilo de vida.

35

El dermatólogo será, muchas veces, el primero en ser consultado por esta

entidad y es su responsabilidad diagnosticar las posibles patologías asociadas

para su eventual tratamiento como así también el indicado para el FR, con el

propósito de evitar complicaciones discapacitantes.

10. Bibliografía

1 Raynaud M. De l’asphyxie locale et de la gangrène symétrique des extrémités.

Thése de Medicine. Paris: Rigoux Ed;1862:174.

2 Wigley F. Raynaud ’s phenomenon. N Engl J Med 2002;347(13):1001-1008 3 Lewis T. Experiments relating to the peripheral mechanism involved in

spasmodic arrest of the circulation of the fingers: a variety of Raynaud’s disease.

Heart. 1929;14:7-101. 4 Pope JE. The Diagnosis and Treatment of Raynaud’s Phenomenon. A

Practical Approach. Drugs 2007; 67 (4): 517-525 5 Fraenkel L. Raynaud's phenomenon: epidemiology and risk factors. Curr

Rheumatol Rep. 2002;4:123-8. 6 Block JA, Sequeira W. Raynaud’s phenomenon. Lancet 2001;357:2042–2048. 7 Maricq HR, Carpentier PH, Weinrich MC, Keil JE, Palesch Y, Biro C, et al.

Geographic variation in the prevalence of Raynaud’s phenomenon: a 5 region

comparison. J Rheumatol. 1997;24:879–89. 8 Olsen N, Nielsen SL. Prevalence of primary Raynaud phenomenon in young

females. Scand J Clin Lab Invest. 1978;38:761–4. 9 Riera G, Vilardell M, Vacque J, Fonollosa V, Bermejo B. Prevalence of

Raymaud's phenomenon in a healthy Spanish population. J Rheumatol.

1993;20:66-9. 10 Maricq HR, Carpentier PH, Weinrich MC, Keil JE, et al. Geographic variation

in the prevalence of Raynaud's phenomenon: Charleston, SC, USA vs

Tarentaise, Savoie, France. J Rheumatol. 1993;20:70-6. 11 Silman A, Holligan S, Brennan P. Prevalence of symptoms of Raynaud's

phenomenon in general practice. BMJ. 1990;301:590-2. 12 Suter LG, Murabito JM, Felson DT, Fraenkel L. The incidence and natural

history of Raynaud's phenomenon in the community. Arthritis Rheum.

2005;52:1259-63.

36

13 Cherkas LF, Williams FMK, Carter L, Howell K, et al. Heretability of

Raynaud’s phenomenon and vascular responsiveness to cold. A study of adult

female twins. Arthritis Rheum. 2007;57:524–8. 14 Pistorius MA, Planchon B, Schott JJ, et al. Heredity and genetic aspects of

Raynaud’s disease. J Mal Vasc 2006 Feb; 31 (1):10-5 15 Boin F, Wigley FM. Understanding, assessing and treating Raynaud’s

phenomenon. Curr Opin Rheumatol. 2005;17:752–60. 16 Herrick AL. Pathogenesis of Raynaud’s phenomenon. Rheumatology.

2005;44: 587–96. 17 Flavahan NA. Regulation of vascular reactivity in scleroderma: new insights

into Raynaud’s phenomenon. Rheum Dis Clin North Am 2008;34(1):81-7. 18 Postlethwaite AE, Chiang TM. Platelet contributions to the pathogenesis of

systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2007;19:574–9. 19 Herrick AL, Illingworth K, Blann A, Hay CR, Hollis S, Jayson MI. Von

Willebrand factor, thrombomodulin, thromboxane, _-thromboglobulin

and markers of fibrinolysis in primary Raynaud’s phenomenon and systemic

sclerosis. Ann Rheum Dis 1996;55: 122–7. 20 Fatini C, Mannini L, Sticchi E, Rogai V, Guiducci S, Conforti ML, et al.

Hemorheologic profile in systemic sclerosis: role of NOS3 _786T_C and

894G_T polymorphisms in modulating both the hemorheologic parameters and

the susceptibility to the disease. Arthritis Rheum 2006;54:2263–70. 21 Harrison BJ, Silman AJ, Hider S, Herrick AL. Cigarette smoking: a risk factor

for digital vascular complications in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2002;4:

3312–6. 22 Suter LG, Murabito JM, Felson DT, Fraenkel L. Smoking, alcohol

consumption and Raynaud’s phenomenon in middle age. Am J Med.

2007;120:264–71. 23 Fraenkel L, Zhang Y, Chaisson CE, Evans SR, Wilson PW, Felson DT. The

association of estrogen replacement therapy and the Raynaud phenomenon in

postmenopausal women. Ann Intern Med. 1998;129:208–11. 24 Tolosa Vilella C, Simeón Aznar C y Gabarró Juliá L. El fenómeno deRaynaud.

Med Clin (Barc).2009;132(18):712–718

37

25 Merkel PA, Herlyn K, Martin RW, Anderson JJ, Mayes MD, Bell P, et al, for

the Scleroderma Clinical Trials Consortium. Measuring disease activity and

functional status in patients with scleroderma and Raynaud’s phenomenon.

Arthritis Rheum 2002;46: 2410–20. 26 LeRoy EC, Medsger TA. Raynaud’s phenomenon: a proposal for

classification. Clin Exp Rheumatol 1992;10:485–8. 27 Planchon B, Pistorius MA, Beurrier P, De Faucal P. Primary Raynaud’s

phenomenon: age of onset and pathogenesis in a prospective study of 424

patients. Angiology 1994;45:677-86. 28 Wigley F , Wise R, Haythornthwaite J, Rand C, et al. Comparison of

sustained-release nifedipine and temperature biofeedback for treatment of

primary Raynaud’s phenomenon: results from a randomized clinical trial with 1-

year follow-up. Arch Intern Med 2000;160:1101-8. 29 Freedman RR, Mayes MD. Familial aggregation of primary Raynaud’s

disease. Arthritis Rheum 1996;39:1189-91. 30 Spencer-Green G. Outcomes in primary Raynaud’s phenomenon. A Meta-

analysis of the Frequency, Rates, and Predictors of Transition to Secondary

Diseases. Arch Intern Med 1998; 158:595-600. 31 Zuffery P, Depairon M, Chamot AM, Monti M. Prognosticsignificance of

nailfold capillary microscopy in patients with Raynaud’s phenomenon and

scleroderma-pattern abnormalities: a six-year follow-up study. Clin Rheumatol

1992;11:536-541. 32 Nousari HC, Kimyai-Asadi A, Anhalt GJ. Chronic idiopathic acrocyanosis. J

Am Acad Dermatol. 2002;45(6 Suppl):S207–8. 33 Gibbs MB, English 3rd JC, Zirwas MJ. Livedo reticularis: an update. J Am

Acad Dermatol. 2005;52:1009–19. 34 Pièrard G, Fumal I, Pièrard-Franchimont C. Lesiones por frío. En: Freedberg I,

Eisen A, Wolff K, Austen K. F, Goldsmith L, Katz S. Dermatología en Medicina

General de Fitzpatrick, 6ta ed.- Buenos aires: Panamericana; 2005;2:1361-

1371 35 Kalgaard OM, Seem E, Kvernebo K. Erythromelalgia: a clinical study of 87

cases. J Intern Med. 1997;242:191–7.

38

36 Cortes S, Cutolo M. Capillaroscopic patterns in rheumatic diseases. ACTA

REUM PORT. 2007;32:29-36 37 Anderson M, Allen D , Moore T, Hillier V, et al. Computerized Nailfold Video

Capillaroscopy - A New Tool for Assessment of Raynaud’s Phenomenon. J

Rheumatol 2005;32:841–8) 38 Herrick A, Cutolo M. Clinical Implications From Capillaroscopic Analysis in

Patients With Raynaud’s Phenomenon and Systemic Sclerosis. Arthritis Rheum

2010;62(9):2595–2604 39 Hasegawa M. Dermoscopy findings of nail fold capillaries in connective tissue

diseases. Journal of Dermatology 2011; 38: 66–70 40 Cutolo M, Sulli A, Pizzorni C, Accardo S. Nailfold videocapillaroscopy

assessment of microvascular damage in systemic sclerosis. J Rheumatol

2000;27:155–60. 41 Ingegnoli F, Boracchi P, Gualtierotti R, Lubatti Ch, et al. Prognostic Model

Based on Nailfold Capillaroscopy for Identifying Raynaud’s Phenomenon

Patients at High Risk for the Development of a Scleroderma Spectrum Disorder.

Arthritis Rheum 2008;58(7):2174–2182 42 Ingegnoli F, Boracchi P, Gualtierotti R,Biganzoli E, et al. Improving outcome

prediction of systemic sclerosis from isolated Raynaud’s phenomenon: role of

autoantibodies and nail-fold capillaroscopy. Rheumatology 2010;49:797–805. 43 Pavlov-Dolijanović S, Damjanov N, Ostojić P, Susić G, et al. The prognostic

value of nailfold capillary changes for the development of connective tissue

disease in children and adolescents with primary raynaud phenomenon: a

follow-up study of 250 patients. Pediatr Dermatol. 2006;23(5):437-42.

44 Vinjar B, Stewart M. Oral vasodilators for primary Raynaud’s phenomenon.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD006687.

DOI: 10.1002/14651858.CD006687.pub2. 45 Pope JE. Raynaud’s phenomenon (primary). Clin Evidence 2003; 9:1339-48. 46 Zandman-Goddard G, Tweezer-Zaks N, Shoenfeld Y. New therapeutic

strategies for systemic sclerosis—a critical analysis of the literature. Clin Dev

Immunol 2005;12(3):165-73.

39

47 Wasserman, A, Brahn E. Systemic Sclerosis: Bilateral Improvement of

Raynaud’s Phenomenon with Unilateral Digital Sympathectomy. Semin Arthritis

Rheum 2010;40:137-146 48 Pope JE, Black C, Matucci-Cerinic M, et al. Functional correlates of reduction

of digital ulcers by bosentan therapy in patients with systemic sclerosis (SSc).

Arthritis Rheum 2006; 54 Suppl. 9: S740 49 Abernethy D, Schwartz J. Calcium-Antagonists Drugs. N Engl J Med 1999;

341(19):1447-1457. 50 Luscher T, Cosentino F, The classification of calcium antagonists and their

selection in the treatment of hypertension A Reappraisal. Drugs

1998;55(4):509-517. 51 Stepien O, Zhang Y, Zhu D, Marche P. Dual mechanism of action of

amlodipine in human vascular smooth muscle cells. J Hypertens 2002;20(1):95-

102 52 Wada Y, Kato S, Okamoto K et al. Diltiazem, a calcium antagonist, inhibits

matrix metalloproteinase-1 (tissue collagenase) production and collagenolytic

activity in human vascular smooth muscle cells, Int J Mol Med 2001;8(5):561-6 53 Roth M, Eickelberg O, Kohler E et al. Ca2+ channel blockers modulate

metabolism of collagens within the extracellular matrix. Proc Natl Acad Sci USA

1996;93(11):5478-82. 54 Doong H, Dissanayake S, Gowrishankar TR et al. The 1996 Lindberg Award.

Calcium antagonists alter cell shape and induce procollagenase synthesis in

keloid and normal human dermal fibroblasts. J Burn Care Rehabil 1996;17(6 Pt

1):497-514. 55 D'Andrea F, Brongo S, Ferraro G et al. Prevention and treatment of keloids

with intralesional verapamil. Dermatology 2002;204(1):60-2. 56 Magro CM, Crowson AN. Drug-induced immune dysregulation as a cause of

atypical cutaneous lymphoid infiltrates: a hypothesis. Hum Pathol 1996;

27(2):125-32. 57 Derenne F, Vanhaeverbeek M, Brohee D. Nifedipine-induced hyporeactivity

in delayed hypersensitivity skin tests. Int J Immunopharmacol 1987;9(6):741-4.

40

58 Haga Y, Dumitrescu A, Zhang Y et al. p.o. Effects of calcium blockers on the

cytosolic calcium, H2O2 production and elastase release in human neutrophils.

Pharmacol Toxicol. 1996;79(6):312-7. 59 Feng YH, Hart G. Suppression of oxidant production by diltiazem, nifedipine

and verapamil in human neutrophils. Clin Sci (Lond) 1996;91(4):459-66. 60 Weinzweig N, Lukash F, Weinzweig J, Topical and systemic calcium channel

blockers in the prevention and treatment of microvascular spasm in a rat

epigastric island skin flap model. Ann Plast Surg 1999;42:320-326. 61 Knight CJ, Panesar M, Wilson DJ et al. Different effects of calcium

antagonists, nitrates, and beta-blockers on platelet function. Possible

importance for the treatment of unstable angina. Circulation 1997;95(1):125-32. 62 Nomura S, Kanazawa S, Fukuhara S. Effects of efonidipine on platelet and

monocyte activation markers in hypertensive patients with and without type 2

diabetes mellitus. J Hum Hypertens. 2002;16(8):539-47. 63 Sanguigni V, Gallu M, Sciarra L et al. Effect of amlodipine on exercise-

induced platelet activation in patients affected by chronic stable angina. Clin

Cardiol 1999;22(9):575-80. 64 Palamaras I, Kyriakis K. Calcium antagonists in dermatology: A review of the

evidence and research-based Studies. Dermatology Online Journal 2005; 11

(2): 8. 65 Thompson AE, Pope JE. Calcium channel blockers for primary Raynaud’s

phe- nomenon: a meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2005;44:145–50. 66 Thompson AE, Shea B, Welch V et al. Calcium-channel blockers for

Raynaud's phenomenon in systemic sclerosis. Artritis Rheum 2001;44(8):1841-

7. 67 Oates J. Antihipertensores y la farmacoterapia de la hipertensión. En:

Hardman J, Limbird L, Molinoiff P, Ruddon R, Goodman Gilman A. Goodman &

Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica. México: McGraw-Hill; 1996.

p 835-865. 68 Saavedra Salinas MA, Carrillo Vázquez SM. Fenómeno de Raynaud.

Reumatol Clin. 2006;2(3):10-15. 69 Wood HM, Ernst ME. Renin-angiotensin system mediators and Raynaud's

phenomenon. Ann Pharmacother. 2006 Nov;40(11):1998-2002.

41

70 Dziadzio M, Denton CP, Smith R, et al. Losartan therapy for Raynaud’s

phenomenon and scleroderma: clinical and biochemical findings in a fifteen-

week, randomized, parallel-group, controlled trial. Arthritis Rheum

1999;42:2646–55. 71 Gliddon AE, Doré CJ, Black CM, et al. Prevention of vascular damage in

sclero- derma and autoimmune Raynaud’s phenomenon: a multicenter,

randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the angiotensin-converting

enzyme inhibitor quinapril. Arthritis Rheum 2007;56:3837–46. 72 Harding SE, Tingey PC, Pope J, Fenlon D, Furst D, Shea B, Silman A,

Thompson A, Wells GA. Prazosin for Raynaud's phenomenon in progressive

systemic sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 1998, Issue 2.

Art. No.: CD000956. DOI: 10.1002/14651858.CD000956. 73 Wise R, Wigley F, White B, White B, et al. Efficacy and tolerability of a

selective α2C-adrenergic receptor blocker in recovery from cold induced

vasospasm in scleroderma patients. Arthritis Rheum. 2004;50:3994-4001. 74 Teh LS, Maninng J, Moore T. Sustained-release transdermal glyceryl trinitrate

patches as a treatment for primary and secondary Raynaud's phenomenon. Br

J Rheumatol. 1995;34:636-41. 75 Khan F, Belch JJF. Skin blood flow in patients with systemic sclerosis and

Raynaud's phenomenon: effects of oral L-arginine supplementation. J

Rheumatol. 1999;26:2389-94. 76 Cotton SA, Eric AL, Jayson MIV, Freemant AJ. Endotelial expression of nitric

oxide synthases and nitrotyrosine in systemic sclerosis skin. J Phatol.

1999;189:273-8. 77 Chung L, Shapiro L, Fiorentino D, Baron M, et al. MQX-503, a novel

formulation of nitroglycerin, improves the severity of Raynaud’s phenomenon.

Arthritis Rheum. 2009;60:870–877. 78 Pope J, Fenlon D, Thompson A, Shea B, et al. Iloprost and cisaprost for

Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis. Cochrane Database

Syst Rev. 2000;(2):CD000953. 79 Black C, Halkier-Sorensen L, Belch J, Ullman S. Oral Iloprost in Raynaud ´s

Phenomenon secondary to systemic sclerosis: a multicentre, placebo-

42

controlled, dose-comparison study . British Journal of Rheumatology

1998;37:952-960. 80 Dhillon S. Bosentan: a review of its use in the management of digital ulcers

associated with systemic sclerosis. Drugs. 2009;69(14):2005-24. 81 Korn JH, Mayes M, Matucci-Cerinic M, Rainisio M, Pope J, Hachulla E, et al.

Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an

oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum. 2004;50:3985-93. 82 Matucci-Cerinic M, Denton Ch, Furst D, Mayes M. Bosentan treatment of

digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2

randomised, double-blind, placebo-controlled trial Ann Rheum Dis 2011;70:32–

38. 83 Baumhaekel M, Scheffler P, Boehm M. Use of tadalafil in a

patient with a secondary Raynaud’s phenomenon not responding

to sildenafil. Microvasc Res 2005;69:178–9. 84 Schiopu E, Hsu V, Impens A, Rothman J, et al. Randomized Placebo-

Controlled Crossover Trial of Tadalafil in Raynaud’s Phenomenon Secondary to

Systemic Sclerosis. J Rheumatol 2009;36:2264–8. 85 Shenoy P, Kumar S, Jha L, Choudhary S. Efficacy of tadalafil in secondary

Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilator therapy: a double-blind

randomized cross-over trial. Rheumatology 2010;49:2420–2428. 86 Rajagopalan S, Pfenninger D, Somers E. Effects of cilostazol in patients with

Raynaud's syndrome. Am J Cardiol. 2003;92:1310-5.

87 Denton CP, Howell K, Sttraton RJ, Black CM. Long-term low molecular

weight heparin therapy for severe Raynaud's phenomenon: a pilot study. Clin

Exp Rheumatol. 2000;18:499-502 88 Lakshminarayanan S, Maestrillo SJ, Vazquez-Abad D, Waterman JR.

Treatment of severe Raynaud's phenomenon with ischemic ulcerations with

tissue plasminogen activator. Clin Expl Rheumatol. 1999;17:260. 89 Pope J, Fenlon D, Thompson A, et al. Ketanserin for Raynaud's phenomenon

in progressive systemic sclerosis (Cochrane review). En: The Cochrane Library.

Oxford: Update Software; 2002.

43

90 Coleiro B, Marshall SE, Denton CP. Treatment of Raynaud's phenomenon

with the selective serotonin reuptake inhibidor fluoxetine. Rheumatology

(Oxford). 2001;40:1038-43. 91 Jull AB, Arroll B, Parag V, Waters J. Pentoxifylline for treating venous leg

ulcers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.:

CD001733. DOI: 10.1002/14651858.CD001733.pub2. 92 Fregene A, Ditmars D, Siddiqui A. Botulinum Toxin Type A:ATreatment

Option for Digital Ischemia in Patients With Raynaud’s Phenomenon. J Hand

Surg 2009;34A:446–452. 93 Balogh B, Mayer W, Vesely M, Partsch H, Piza-Katzer H. Periarterial

sympathectomy of the radial and ulnar arteries in Raynaud's phenomenon--a

preliminary study. Handchir Mikrochir Plast Chir. 2002;34(6):374-80. 94 Matsumoto Y, Ueyama T, Endo M, Sasaki H, et al. Endoscopic thoracic

sympathicotomy for Raynaud's phenomenon. J Vasc Surg. 2002;36(1):57-61. 95 Sibell DM, Colantonio AJ, Stacey BR. Successful use of spinal cord

stimulation in the treatment of severe Raynaud's disease of the hands.

Anesthesiology. 2005;102;225-7. 96 Hirschal M, Katzenschlager R, Francesconi C, Kundi M. Low level lasser

therapy in primary Raynaud's phenomenon: results of a placebo-controlled,

double-blind intervention study. J Rheumatol. 2004;31:2408-12.